Impactul fenomenului rezistentei antituberculoase

IMPACTUL FENOMENULUI REZISTENTEI ANTITUBERCULOASE

Summary

The impact of the anti TB drugs resistance phenomenon

The extension of the drug resistance and the great number of M.tuberculosis strains resistant to anti TB drugs has currently become a major problem in the control of this infection in the majority of countries with high incidence of tuberculosis. This led to the increase of the number of treatment failure cases and the number of chronic patients. It is a dangerous phenomenon because it can lead to incurable forms of tuberculosis, because anti TB drugs are rarely made. This phenomenon can have serious repercussions so that the global incidence of tuberculosis in the 21st century can be worse than that from the 50s of the last century. If the number of TB cases in the world continues to grow and the level of tuberculosis resistance to drugs increases, due to above mentioned factors, TB may become an incurable disease in the 21st century. In this way, WHO has claimed this phenomenon of a great global importance, and the researches made in this direction - of a major priority. WHO recommend that in the countries with a high tuberculosis morbidity to study the frequency of the primary and secondary resistances of M.tuberculosis and the dates to be given to this instance for the assessment of this problem in a world context

Fenomenul rezistentei M.tuberculosis catre preparatele antituberculoase devine la momentul actual o problema cruciala in cadrul programelor de control al acestei maladii infectioase pentru majoritatea tarilor cu o morbiditate inalta a bolii. In acest context, Organizatia Mondiala a Sanatatii a declarat fenomenul in cauza de o importanta primordiala globala, iar cercetarile efectuate in directia data - de o prioritate majora. OMS recomanda, ca in tarile cu o morbiditate inalta a tuberculozei sa se studieze frecventa rezistentelor primare si secundare a M.tuberculosis catre preparatele antituberculoase de baza, si datele obtinute sa fie declarate catre aceasta instanta, pentru aprecierea problemei in cauza pe plan mondial.

Cauzele care au contribuit la cresterea brusca a indicilor epideometrici a acestei infectii in majoritatea tarilor, sunt multiple: diminuarea rezistentei generale a sanatatii, radiatia, poluarea mediului inconjurator, migratia, infectia HIV/SIDA s. a.

O alta cauza mai rar discutata si mai putin cunoscuta, dar nu mai putin importanta este patomorfoza tuberculozei in general si patomorfoza agentului patogen in special. Depistarea tardiva, tratamentul neadecvat, cu 1-2 preparate si de lunga durata, a dus la schimbari a proprietatilor morfologice, tinctoriale si culturale, precum si a patogenitatii si virulentei MBT.

O problema majora in controlul acestei infectii la etapa actuala devine extinderea nivelului chimiorezistentei primare si acumularea unui numar tot mai mare de tulpini de MBT polirezistente la preparatele antituberculoase. Urmare a acestui fenomen este cresterea numarului de esecuri terapeutice si numarului de bolnavi cronici. Este o cauza destul de periculoasa deoarece in viitor pot aparea tot mai des forme de tuberculoza incurabila, ori preparate antituberculoase nu se elaboreaza prea des. Acest fenomen poate avea urmari destul de grave, asa incat in sec. XXI situatia tuberculozei in lume poate deveni cu mult mai severa decat in anii 50 ai sec. XX. Daca incidenta tuberculozei pe plan mondial v-a fi in continuare crestere, iar nivelul rezistentei MBT fata de preparatele antituberculoase se v-a majora, consecinta a pricinilor sus mentionate, se prea poate ca in secolul XXI tuberculoza sa devina o maladie incurabila.

Tipuri de rezistenta medicamentoasa la preparatele antituberculoase.

Cauzele dezvoltarii rezistentei antituberculoase.

Tuberculoza rezistenta la tratamentul medicamentos exista atunci cand tratamentul cu un medicament opreste dezvoltarea a unor bacili (sensibili la acel medicament) insa permite multiplicarea organismelor existente ce sunt rezistente la tratamentul medicamentos.

Rezistenta primara se constata la bolnavii cu tuberculoza (cazul nou) care in trecut cu siguranta nu au primit tratament antituberculos.

Rezistenta secundara sau dobandita - apare in procesul tratamentului antituberculos, de obicei in rezultatul devierilor de la schemele de tratament si erori in administrarea preparatelor; intreruperi in tratament s.a. Rezistenta secundara se apreciaza dupa o luna de tratament antituberculos la bolnavii cazuri noi; sau la bolnavii tratati anterior - recidive, reactivari.

Monorezistenta este definita ca rezistenta la un singur preparat antituberculos.

Polirezistenta este definita ca rezistenta la 2 sau mai multe preparate antituberculoase (excluzand com­binatia Hidrazida+Rifadina (HIN+RMP)).

Multirezistenta - MDR TB este un tip specific de polirezistenta la HIN+RMP cu sau fara rezistenta la alte preparate antituberculoase.

Rezistenta extensiva - XDR-TB este definita ca rezistenta la cel putin rifampicina si izoniazida din preparatele antituberculoase de linia 1 (si care are definitia de MDR-TB) si aditional rezistenta la oricare preparat din fluorochinolone, si la cel putin unul din trei preparate injectabile din linia a 2 utilizate in tratamentul TB (capreomycina, kanamicina, sau amikacina).

Cauzele (factorii) aparitiei rezistentei antituberculoase (OMS)

Factori biologici

Factori clinici, de tratament

Factori farmaceutici si farmacologici

Factori administrativi

Factori sociologici

Factori biologici

Populatie bacteriana initial rezistenta

Factori cauzati de macroorganism (HIV)

Concentratii insuficiente

Inactivarea preparatului din cauza statusului pacientului

Factori clinici, de tratament

Tratament incorect (autotratament, paramedical, dubios)

Prescrierea unor scheme de tratament neadecvate, incorecte utilizarea numai a 2 sau 3 preparate in faza initiala de tratament

Adaugarea a numai 1 preparat in caz de ineficacitate a tratamentului primar, sau dupa reactivari

Durata insuficienta de tratament

Factori farmaceutici si farmacologici

Concentratii insuficiente sau bioechivalenta neadecvata

Conditii de pastrare improprii, nesatisfacatoare

Utilizarea unor preparate cu activitate necunoscuta, cu termen expirat, sau calitate proasta

Raspandirea larga a preparatelor antituberculoase in sectorul medicinii private, utilizare necontrolata

Factori administrativi

Incompetenta in planificarea si distribuirea medicamentelor

Asigurarea nesatisfacatoare (cu intarzieri) cu medicamente antituberculoase pe plan national

Procurari nestandarde, din cauza unor legi, sau incompetenta unor persoane responsabile de domeniul dat in tara

Retineri, intarzieri in distribuire, legate de birocratismul administrat

Raspandirea larga a preparatelor antituberculoase in sectorul medicinii private, utilizare necontrolata

Factori sociologici

Incomplianta pacientului la tratament

Intreruperi dese in tratament (alte cauze)

Tratament de o durata nestandarda nu in termeni adecvati conform schemelor (din cauza bolnavului)

Factori care potenteaza dezvoltarea rezistentei antituberculoase

Tratament antituberculos precedent

a) Cel mai mare risc este cand tratamentul sufera esec sau recidiveaza cand pacientul inca primeste medicamente

b) Un risc considerabil este daca tratamentul specific a fost neadecvat (regimuri si/sau termeni neadecvati)

c) Tratamentul specific precedent a fost efectuat intr-o regiune cu incidenta inalta a TB

2. Locul de trai (nationalitate) - regiune cu incidenta TB inalta

3. Contact recent cu o sursa de MDR TB

4. Infectii cu NTBM (mycobacteria other than M..tuberculosis)

Rezistenta medicamentoasa la un preparat sau mai multe preparate apare in dependenta de termenii de tratament:

Dupa 1 luna 2,0% - 5,0% tulpini rezistente

Dupa 3 luni    35,0% - 45,0% tulpini rezistente >1/3

Dupa 6 luni 75,0% - 85,0% tulpini rezistente >2/3

Prevalenta rezistentei antituberculoase in lume

Nivelul rezistentei antituberculoase pe plan mondial difera in diferite regiuni ale globului.

Rezistenta medicamentoasa antituberculoasa in lume - al treilea Raport Global prezinta date din examinarea a 67.657 pacienti cu tuberculoza in 109 tari si regiuni, dintre care in 102 au fost estimate cazuri de tuberculoza rezistenta. Tuberculoza multirezistenta (MDR TB) prezinta un pericol real in controlul efectiv al acestei maladii, fiind principala cauza de deces la persoanele cu HIV. Este estimat, ca la etapa actuala circa 350,000 pacienti au infectie asociata TB/HIV. OMS atentioneaza, ca daca nu vor fi intreprinse masuri globale de control al tuberculozei, in urmatorii 20 ani aproximativ 1 miliard de persoane se vor infecta, 200 milioane se vor imbolnavi si 70 milioane vor deceda de tuberculoza .

Dupa datele OMS, rezistenta antituberculoasa printre cazurile noi de tuberculoza, studiata in 109 regiuni de pe glob (care reprezinta 90 de tari ale lumii), a fost determinata in 102 din regiunile luate in studiu si se prezinta astfel:

Prevalenta rezistentei antituberculoase la cazurile noi TB in lume,anul 2000

Incidenta tuberculozei rezistente la tratamentul medicamentos in unele regiuni din Europa si Asia Centrala este de zece ori mai inalta decat media pe glob. Raportul OMS confirma ca TB multirezistenta este comuna pentru pacientii cu tuberculoza din Comunitatea Statelor Independente (CSI). Conform raportului OMS despre bolile infectioase cu impact mortal, pacientii cu tuberculoza in tarile din Europa de Est si Asia Centrala au probabilitate de 10 ori mai inalta de a avea tuberculoza multirezistenta (MDR-TB) decat cei din restul lumii. China, Ecuador, Israelul si Africa de Sud sunt de asemenea identificate ca regiuni cheie. Datele literaturii de profil din ultimii ani, confirma concentrarea geografica a tuberculozei rezistente la tratamentul medicamentos in Comunitatea Statelor Independente (CSI). Sapte dintre cele mai fierbinti regiuni, cu rezistenta primara la tratamentul medicamentos (TB caz nou) sunt: Estonia, Kazakhstan, Letonia, Lituania, regiuni din Federatia Rusa, si Uzbekistan (Republica Moldova nu a fost inclusa in acest raport). In aceste regiuni prevalenta TB MDR variaza intre 12,2% pana la de 14% :

Prevalenta rezistentei antituberculoase, Cazuri noi TB in Europa, anii 2000 - 2001

(pentru comparatie)

Expertii in bolile infectioase a OMS au estimat ca la etapa actuala in lume se inregistreaza pana la 300.000 cazuri noi de TB MDR pe an. Exista de asemenea probe noi ce demonstreaza ca radacinile rezistentei la medicamente devin mai puternice, si nu raspunde tratamentelor curente. 79% din cazurile TB MDR sunt de acum tulpini cu rezistenta extensiva XDR TB la cel putin 3 sau 4 medicamente de linia a 2, administrate pentru tratamentul tuberculozei rezistente.

Prevalenta cea mai inalta a MDR-TB coincide cu rata de crestere a infectiei HIV in Europa de Est si Asia Centrala. Recent PNUD a raportat ca mai mult de 1.5 milioane de oameni sunt infectati cu virus, comparand cu doar 30.000 in 1995. Persoanele ale caror sisteme imune sunt afectate de HIV sunt mult mai susceptibili in ceia ce priveste infectarea cu orice forma a TB. In cazul sistemelor imune compromise, MDR-TB are posibilitatea perfecta de a se raspandi rapid si de a duce la deces.

Noi cercetari in China, unde HIV este de asemenea in crestere, au depistat regiuni cu MDR-TB. In doua provincii luate in studiu, fiecare al zecelea pacient cu TB caz nou a fost depistat cu tuberculoza multirezistenta. Autorii raportului presupun ca nivelul de rezistenta inalt poate exista oriunde, asa precum doar 6 dintre cele 23 provincii ale tarii au fost prezentate in studiu.

Conform raportului "cea mai efectiva strategie pentru prevenirea rezistente la medicamente a fost implementarea strategiei DOTS". DOTS este strategia ce a fost recunoscuta international si are ca scop asigurarea pacientilor cu medicamente. A fost demonstrata eficacitatea acesteia in prevenirea rezistentei la tratamentul medicamentos.

Cercetarile efectuate in ultimii 15 ani in privinta rezistentei tulpinilor M.tuberculosis izolate de la bolnavii de tuberculoza din republica noastra, au demonstrat, ca nivelul rezistentei primare este destul de inalt (30%). Tot odata datele despre rezistenta agentului de tuberculoza obtinute in anii precedenti (15 - 20 ani in urma) nu sunt comparabile, deoarece au fost utilizate diferite metode de cercetare. Studierea rezistentei antituberculoase pe plan national este strict necesara la etapa actuala pentru cunoasterea dimensiunilor acestei probleme, pentru largirea gamei de antibiotice la care se v-a face testarea si corijarea schemelor de tratament.

Tuberculoza cu germeni rezistenti, in special MDR-TB si XDR TB reprezinta o amenintare serioasa la adresa comunitatii si impune sustinerea unui program efectiv de control al tuberculozei. Este demonstrat, ca MDR-TB si XDR TB este rezultatul unor practici incorecte medicale, deci interpretate ca eroare medicala.

Bibliografie

Global TB Control Surveillance, Planning, Financing, WHO,Geneva, 2005.

Anti-tuberculosis drug resistance in the World. Third global report.The WHO/IUATLD global project on anti-tuberculosis drug resistance surveillance 1999-2002, World Health Organization, Geneva, 2004

WHO/IUATLD Global Working Group on Anti tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Guidelines for Surveillance of drug resistance in tuberculosis.

WHO/IUATLD Global Working Group on Antituberculosis Drug Resistance Surveillance. Guidelines for Surveillance of drug resistance in tuberculosis. World Health Organization, Geneva, Switzerland, 1997. WHO/TB/96.216.

Crudu V. Burinschi V. Tuberculosis Resistance in Moldovan Prison. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, V.169,nr.7, April 2004, p. 378

Crudu V. Arnatodir T, Laticevschi D. Resistance to antituberculosis drug and practices in drug susceptibility testing in Moldova, 1995-1999 In: Int. .J. Tuberc. .Lung. Dis. 7(4): 336-342,2003, IUATLD

Crudu V. Timbalari Gh, Burinschi V, Ghinda S., Golisceva Dangers of multidrug resistant tuberculosis American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, V.169,nr.7, May, 2003, p. 377

Crudu V. Timbalari Gh, Burinschi V, Ghinda S. Golisceva O. TB resistance in the Republic of Moldova in 2001 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, V.169,nr.7, May, 2003, p. 378

Crudu V. V.Laticevschi. Tuberculosis resistance in Moldovan prison before and after DOTS implementations In: International Journal Tuberculosis and Lung Diseases. v.8, nr. 11,2004, p.83

Crudu V. Timbalari Gh, Burinschi V, Ghinda S. Golisceva O. Tuberculosis resistance in the Republic of Moldova before and after DOTS implementations In: International Journal Tuberculosis and Lung Diseases. v.8, nr. 11,2004, p.203

Crudu V. Estimation of the MDR-TB disease burden in Republic of Moldova In: International Journal of Tuberculosis and Lung Diseases. v.9, nr. 11,2005, p.257

Crudu V. Soltan V., Burinschi V., Goliscev O., Blagodetelev G., Ghinda S The anti-tuberculosis drug resistance trends over the last 10 years in the Republic of Moldova. In: // International Journal of Tuberculosis and Lung Diseases. Paris, v.9, no 10, 2006, p.124