Sindromul Velocardiofacial (SVCF)

Sindromul Velocardiofacial (SVCF)

Definitie clinica

Sindromul velo-cardio-facial (SVCF) a fost descris in 1978 de Robert Shprintzen si definit prin asocierea unei dismorfii faciale caracteristice (nas proeminent, retrognatism, s.a.) cu despicatura palatina sau insuficienta velo-faringiana (care determina vorbire hipernazala), defecte cardiace conotruncale si tulburari de invatare. Unele din elementele sale componente au fost decrise in asociere cu alte anomalii si definite fenotipic ca entitati distincte, cel mai cunoscut exemplu fiind sindromul DiGeorge (SDG): hipoplazia timusului si paratiroidelor, defecte cardiace si dismorfie faciala.

Introducerea tehnicilor de citogenetica moleculara a permis, in 1992, identificarea unei deletii submicroscopice a regiunii 22q11.2 din bratul lung al cromozomului 22, la majoritatea pacientilor cu SDG si SVCF; astfel, cele doua sindroame, definite fenotipic initial ca entitati distincte, sunt considerate in prezent ca parti diferite ale unui spectru fenotipic continuu, larg si variabil, produs in majoritatea cazurilor prin micro-deletia 22q11.

S-a propus un nume mnemonic (acronim) CATCH-22 pe baza caracteristicilor clinice sii genetice (Cardiac anomalies, Abnormal facies, Thymic hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia, -cromozomal afected) care nu a fost insa acceptat.

Frecventa bolii

Prevalenta este estimata la 1 : 4.000 persoane; SVCF se intineste la circa 8% din copiii cu despicatura palatina, 5% din nou nascuti cu anomalii cardiace si la un procent important din copii cu vorbire hipernazala si/sau dificultati scolare.

Aspecte genetice

Majoritatea pacientilor cu SVCF prezinta o deletie sub-microcopica 22q11.2. Circa 80-85% din cazuri sunt sporadice; restul pacientilor mostenesc deletia de la unul din parinti (transmitere autozomal dominanta) mai frecvent de la mama.

Marimea deletiei la persoanele afectate este variabila (1,5 - 3 Mb) dar nu exista nici o corelatie intre segmentul deletat si fenotip; deci SVCF nu poate fi considerat un sindrom de deletie a unor gene contigue. Probabil numai una sau cateva gene care se afla in regiunea deletata 22q11.2 au un rol major in patogenia manifestarilor clinice caracteristice; in prezent este intens studiat rolul genei TBX1 implicata in migrarea/ diferentierea celulelor crestei neurale din a treia si a patra punga faringiana. Totusi, o parte din caracterele clinice asociate SVCF nu pot fi explicate numai printr-un defect al celulelor crestei neurale. Marea sa variabilitate fenotipica in conditiile unor deletii identice ca marime (cazurile familiale, gemenii monozigoti) presupune si interventia altor mecanisme.

Semne clinice

Perioada neonatala

Nou nascutii cu SVCF au, in general, o greutate normala la nastere. Multi prezinta "failure to thrive" (fie ca au sau nu anomalii cardiace, despicatura palatina sau infectii respiratorii frecvente). Hipotonia a fost observata la 70-80% din sugari iar jumatate din ei au apnee obstructiva in somn. Foarte frecvente sunt dificultatile de alimentare, regurgitari nazale (sau varsaturi) si refluxul gastroesofagian; mai rar constipatie cronica si iritabilitate.

Anomaliile craniofaciale

Microcefalia se intalneste la 40% din pacienti. Dismorfia cranio-faciala este tipica; dar se contureaza odata cu cresterea varstei si nici unul din semne nu este obligatoriu pentru VCF. Pacientii au fata lunga (datorita portiunii verticala a maxilei), deseori cu aspect miopatic (flasc), prezinta ariile malare sterse, nasul lung si proeminent, retrognatism; uneori fata este structural asimetrica sau devine asimetrica la plans. Fantele palpebrale sunt scurte si inguste iar suborbitar se poate observa uneori o zona de congestie. Nasul are radacina lata si patrata; este lung, proeminent si cilindric; aripile nazale sunt hipoplazice si dau varfului nasului un aspect bulbos mai ales la adolescenti si adulti . Filtrum este lung, gura este mica si adesea deschisa, buzele sunt subtiri iar buza superioara are forma de Uinversat; mandibula, normala ca marime si morfologie, prezinta retrognatism sau secventa Robin (la 17% pacientii cu SVCF); urechile sunt mici, proeminente, in forma de cupa (diametrul antero-posterior marit), deseori asimetrice.

Anomaliile palatului si cailor aeriene

Anomaliile palatului sunt frecvente (60-85%) dar gama de modificari variaza de la secventa Robin cu despicatura palatina (DP), evidenta sau oculta, si pana la integritate structurala a palatului dar cu alterare functionala, deci insuficienta velofaringiana; aceste modificari determina separarea incompleta a cavitatilor orala si nazala, producind: tulburari de supt si/sau regurgitarea fluidelor pe nas, la sugari; dificultati de a mesteca alimentele solide, tulburari de inghitire la copii mari; vorbirea hipernazala, semn important de diagnostic.

Anomaliile structurale sau functionale ale cailor aeriene se pot prezenta sub diferite forme si pot duce apnee obstructiva la sugari si tulburarile de comunicare (ce implica vorbirea, limbajul si auzul) la 90% din copii, adolescenti si adulti cu SVCF.

Malformatiile cardiace

Malformatiile cardiace (MC) sunt frecvente in SVCF (75-80%) dar nu obligatorii. Se apreciaza ca 5% din toate MC si circa 20% din MC conotruncale sunt produse de del 22q11. Cele mai frecvente tipuri morfologice de MC in SVCF sunt tetralogia Fallot cu sau fara atrezie pulmonara (17%), arc aortic intrerupt (mai frecvent tipul B) (14%), defect septal conoventricular (14%), stenoza/atrezie de pulmonara (14%) si trunchi arterial (mai frecvent tipul A4)(14%).

Anomaliile endocriniene si imunologice

Hipocalcemia neonatala (20%) produsa de un hipo-paratiroidism congenital, poate fi cel mai precoce si unicul semn la sugar. Se manifesta prin convulsii, tremor, rigiditate, este deobicei tranzitorie, raspunde bine la tratament si recaderile sunt rare. La unii pacienti hipocalcemia se manifesta mai tarziu, in primii ani de viata.

Deficitele imune. Aplazia timusului (si secundar marea susceptibilitate la infectii grave, letale) este un semn cardinal pentru SDG dar mai frecvent se intalnesc hipoplazia timusului si forme moderate de imunodeficienta, mai ales la sugari si copii mici.

Dezvoltarea mintala si problemele psihiatrice

Dezvoltarea psihomotorie in primii ani de viata si in special dezvoltarea limbajului este intarziata. Un retard mental (RM) usor sau moderat este prezent la 40-50% din pacientii SVCF. Formele severe de RM sunt rare si se insotesc frecvent de anomalii SNC. Multi pacienti au o inteligenta normala sau la limita sub forma de tulburari / dificultati scolare, produse prin insuficienta dezvoltare a unor aptitudini: coordonarea motorie, atentia, rationamentul abstract, conceptele numerice, orientare temporo-spatiala- vizuala.

Copiii cu SVCF pot avea tulburari de comportament variabile de la timid si inchis in sine pina la neinhibat si hiperactiv. La 10-22% din adolescentii si adultii cu SVCF se intilnesc tulburari psihiatrice.

Sfat genetic

Alte anomalii. Anomaliile renale (agenezie, hipoplazie) sunt frecvent raportate la pacien­tii cu SVCF. Alte anomalii citate: surditate, hipoplazie aortica, scolioza, strabism, etc.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

Diagnosticul clinic de SVCF nu este usor deoarece sindromul prezinta un spectru larg si variabil de manifestari fenotipice, de la formele grave, deseori letale (datorita malformatiilor cardiace si/sau deficientelor imune) ale SDG, la fenotipuri intermediare (ca in SVCF clasic) sau numai tulburari usoare de dezvoltare si anomalii faciale subtile sau vorbire hipernazala cu hipoparatiroidism tranzitor. Un alt element ce trebuie subliniat este faptul ca unele semne clasice ale VCFS sunt dependente de varsta. De aceea sindromul VCFSar putea fi luat in discutie la noi-nascuti/ sugari cu anomalii cardiace cono-truncale si/sau secventa Robin dar si la copii mai mari cu intarzieri in dezvoltare si anomalii faciale sau ORL, dar fara semnele cardinale ale VCFS.

O serie de probe biologice ar putea fi utile pentru orientarea diagnosticului: calcemia, numarul de celule T, evaluarea eco-radiologica a marimii timusului, ecografie renala.

In toate cazurile posibile de SVCF, diagnosticul de certitudine se face prin tehnicile de citogenetica moleculara (FISH). Daca se evidentiaza deletia 22q11 atunci vor fi investigati ambii parinti, deoarece in 10-15% cazuri deletia va fi prezenta la unul din parinti. Exista insa si rezultate fals negative la pacienti cu aspect tipic de SVCF, care s-ar putea explica fie prin deletii foarte mici sau chiar mutatii punctiforme in regiunea 22q11, fara deletie, fie prin deletii in alti cromozomi (10q).

Recent s-au introdus teste de genotipare bazate pe metoda PCR, folosind markeri ADNmicrosateliti din regiunea deletata; ei permit identificarea rapida (24 ore) a microdeletiei 22q11 in aproape 95% din cazuri.

Pacientii cu SVCF prin deletia 22q11 au un risc de 50% pentru fiecare sarcina de a transmite deletia la descendenti (ca si in bolile autozomal dominante). In aceste cazuri este foarte important sa se recurga la diagnosticul prenatal. Cazurile familiale de SVCF sunt rare (15%) dar atunci cind se identifica un nou pacient cu SVCF parintii trebuie obligatoriu evaluati clinic si genetic. In acest context este important de subliniat din nou expresivitatea variabila a fenotipului si posibilitatea aparitiei unor cazuri de novo.

Diagnostic prenatal

Diagnosticul prenatal consta in analizarea prezentei deletiei in cromozomii fetusului. Testul se efectueaza utilizand celule din vilozitatile coriale (obtinute prin punctie trofoblastica intre 10-12 saptamani de sarcina) sau amniocite (amniocenteza se efectueaza la 16 saptamani de sarcina). Atat amniocenteza cat si punctia trofoblastica implica un risc mic de avort.

Diagnosticul prenatal se indica in cazul cand unul dintre parinti prezinta deletia, cand au un copil cu deletie, chiar daca este de novo (risc de mozaic germinal), sau cand au fost detectate ecografic malformatii cardiace fetale grave. Nu exista nici un element care sa prezica severitatea deficitului mental sau alte complicatii care nu pot fi evaluate ecografic.

Evolutie si pronostic

Evolutia pacientilor cu SVCF este influentata de spectrul si severitatea anomaliilor prezente (in special cardiace si imunologice care implica un risc vital). Dezvoltarea psihomotorie este normala sau usor intarziata (dificultati de invatare) la 60% din pacienti si numai 15% au un retard mental sever. Achizitionarea limbajului este intarziata, iar vorbirea este frecvent hipernazala. La copii tulburarile psiho-comportamentale sunt rare dar 65% din adulti au un episodic psihotic.

Nu exista nici un element predictiv valabil al expresiei si evolutiei clinice Totusi sfatul initial care se poate da parintilor pacientilor nou diagnosticati ar putea include elemente optimiste, mai ales daca se depaseste perioada neonatala, intrucit unele semne/simptome tind sa se amelioreze cu virsta. In plus exista modalitati eficace de interventie medicala, psihologica sau educationala care pot corecta unele anomalii.

Posibilitati de ingrijire si tratament

Pacientii cu SVCF trebuie atent urmariti si monitorizati de o echipa multidisciplinara antrenata. Toti pacientii trebuie evaluati cardiologic (clinic, ecocardiografie, angiografie); malformatiile depistate sunt tratate conform procedurilor standard (inclusiv chirurgicale).

Dozarea calciului si un bilant imunitar se fac din primele saptamani de viata pentru a depista si trata hipoparatiroidia (care produce convulsii) sau deficitele imune.

Nou-nascutii cu probleme de alimentare usoare - prin insuficienta velopalatina - pot beneficia de tetine cu deschidere larga (ca si prematurii) care sa usureze suptul, vor fi tapotati des (la 3-4 minute) pentru a regurgita iar durata suptului poate ajunge la 20-30 de minute. In cazurile severe se pot utiliza gavajul sau gastrostomia. Despicaturile depistate pot fi corectate chirurgical; otitele trebuie tratate atent pentru a evita afectarea functiei auditive.

Tulburarile de invatare pot fi ameliorate utilizand exemple concrete si divizand problemele complexe in parti componente. Tulburarile de limbaj necesita tratament logopedic precoce.

Tratamentul deficitului de atentie/ hiperactivitatii terebuie atent supravegheat deoarece utilizarea de stimulante (precum metilfenidatul ) creste nivelul dopaminei in creier si ar putea accentua problemele psihiatrice. Evaluarile psihologice anuale si terapia de sustinere sunt extrem de utile.

Viata cotidiana

In copilarie si adolescenta, persoanele cu SVCF pot prezenta dificultati de comunicare si timiditate excesiva; de aceea este importanta favorizarea integrarii sociale, mai ales participarea la activitati colective in care sunt implicati copii de aceeasi varsta. Dificultatile de invatare si dezvoltarea lenta a limbajului pot conduce la necesitatea unei scolarizari speciale. Deficitul intelectual, daca este prezent, nu impiedica o integrare sociala buna. Problemele psihiatrice pot avea consecinte asupra vietii familiale, sociale si profesionale si de aceea trebuie evaluate si tratate cat mai curand posibil pentru a limita efectele negative