MEDIATORI SI MODULATORI

In desfasurarea raspunsului imun un rol important il au unele substante cu structura chimica diferita care actioneaza asupra celulelor implicate in raspunsul imun.

Majoritatea celulelor secreta aceste substante, dar un rol important au mastocitele si bazofilele.

Eliberarea in exces a acestor substante are loc in cursul raspunsului imun patogen mai ales in reactiile de hipersensibilitate tip I (IgE dependente).

Exista doua tipuri de mediatori: preformati si nou formati.

Mediatorii preformati sunt substante formate si stocate la nivelul granulelor mastocitare inainte de contactul IgE - antigen.

Mediatorii nou formati sunt substante care nu se gasesc in mastocite formate sau stocate, iar contactul cu antigenul le induce sinteza.

In cele ce urmeaza vom reda succint cateva date despre cei mai importanti mediatori ai raspunsului imun.

1. Mediatori preformati

Histamina:

se gaseste preformata in granulele mastocitelor si bazofilelor;

prin cuplarea complexului Ag-IgE cu receptorul Fc pentru IgE de pe suprafata mastocitelor sau a bazofilelor se produce stimularea acestor celule si eliberarea maxima de histamina;

in mediul extracelular histamina se comporta ca un hormon local avand numeroase actiuni, in functie de receptorii specifici cu care se cupleaza: H1, H2, H3;

cuplarea histaminei cu receptorii H1 are ca efect contractia muschilor netezi de la nivelul bronhiilor si tractului gastrointestinal;

interactiunea histaminei cu receptorii H2 duce la cresterea vasopermeabilitatii si dilatatie, asupra glandelor exocrine avand un efect stimulator;

cuplarea histaminei cu receptorul H3 are o actiune mai putin certa, dar se pare ca acest receptor este asociat tesutului nervos.

Proteoglicanii:

sunt macromolecule ce contin un miez proteic de care sunt legate covalent prin lanturi glicozaminoglicanice;

dintre proteoglicani, mastocitele si bazofilele contin heparina si condroitinsulfatul;

Extracelular heparina are numeroase actiuni:

creste activitatea antitrombinei III;

impiedica sinteza unor factori de crestere sau citochine implicate in raspunsul alergic (TNF, IL-4).

2. Mediatori neoformati

Mediatorii nou formati se clasifica dupa Raitt, 2000, in doua clase:

clasa derivatilor acidului arahidonic din care fac parte PG;

clasa PAF (factor activator al plachetelor).

Derivatii acidului arahidonic

Ei cuprind in principal 4 tipuri de compusi:

prostaglandinele;

tromboxani;

leucotrienele;

familia lipoxinelor.

Prostaglandinele 

sunt eliberate mai ales de mastocite (PG P2), la fel si leucotrienele (LT C4);

acestea sunt mediatori nouformati si sunt implicate si in raspunsul inflamator, uneori avand un rol mai important in raspunsul inflamator decat in cel imun;

principalul precursor al acestor molecule il reprezinta acidul arahidonic, acid ce nu poate fi sintetizat de mamifere;

mamiferele obtin acidul arahidonic din acidul linoleic, acid gras esential introdus in organism prin dieta.

Acidul arahidonic liber este metabolizat pe doua cai: prin intermediul enzimei ciclooxigenaza cu formare de PG si pe calea enzimei lipooxigenaza cu formare de LT. PG si TxA2 sunt substante constrictoare puternice ale muschiului neted, avand impreuna cu LTC4 si D4 si histamina un rol major in producerea bronhospasmului ca o consecinta a raspunsului imun la alergene.

Leucotrienele: 

Leucotrienele au ca actiune primordiala efectul bronhoconstrictor puternic, mai puternic de 4 ori decat cel al histaminei si de 2 ori decat cel al Tx.

De asemenea ele determina o crestere a permeabilitatii vasculare precum si chemotactism pentru eozinofile si posibil pentru neutrofile.

3. Citokinele. Interleukinele.

Citokinele.

Definitia acceptata in prezent pentru citokine este: "un grup de proteine, cel mai frecvent glicoproteine, care sunt sintetizate de mai multe tipuri de celule ca raspuns la activare, sau la agresiune, ce mediaza raspunsul imun specific, raspunsul inflamator nespecific, ca si alte procese biologice, aceste molecule avand capacitatea de a influenta functia sau expresia genetica a celulelor tinta''.

Citokinele secretate de limfocite au primit denumirea de limfokine, cele secretate de monocite - monokine.

Modul de actiune al citokinelor are urmatoarele caracteristici:

ele actioneaza paracrin, la mica distanta de celula sursa; in unele cazuri ele pot avea o actiune autocrina actionand asupra celulei care le-a produs.

au o actiune in cascada, adica o citokina odata produsa poate induce producerea de alte citokine de catre aceeasi celula.

prin modul lor de actiune citokinele formeaza o adevarata retea; astfel, citokinele odata secretate actioneaza  fie prin producerea de alte citokine, amplificand astfel productia de citokine, fie producand citokine cu actiune retrograda asupra celulelor situate anterior de celula sursa, realizand astfel aspectul de retea.

Factorii hematopoetici sunt citochine care actioneaza asupra celulelor progenitoare din maduva osoasa mediind producerea celulelor sanguine. Au fost denumiti factori de stimulare a coloniilor.

Factorii citotoxici cuprind TNF, TGF (transforming growth factor) secretati de macrofage, cu efecte citotoxice in concentratii mari. Tot aici intra MIF (migratin inhibitory factor = factor de inhibitie a migrarii leucocitelor) si limfotoxina produsa de celulele T.

Interleukinele

Interleukina 1:

este produsa in special de macrofage, dar si de LB, LT, celule NK, celule epiteliale, fibroblaste;

Inducerea secretiei de IL-1 este realizata de lipopolizaharide, IFN-gama.

Principalele efecte biologice ale IL 1:

Proinflamatoare

1. Local asupra neutrofilelor, monocitelor, macrofagelor:

stimuleaza fagocitoza;

stimuleaza producerea de citochine de catre monocite / macrofage activate (reactie in cascada);

induce exprimarea moleculelor de adeziune ICAM pe celulele endoteliale;

stimuleaza sinteza factorilor procoagulanti si ai cascadei coagularii.

2. La distanta (sistemic):

induce sinteza proteinelor de faza acuta;

actiune pe SNC producand: febra, somnolenta;

efecte endocrine:

stimuleaza secretia de ACTH si CS,

inhiba activitatea tiroidei si gonadelor.

stimularea celulelor stem medulare cu inducerea diferentierii spre precursorii limfocitari si eliberarea neutrofilelor din maduva osoasa;

antibacterian: cresc Zn si scad Fe seric.

Imunomodulatoare:

proliferare si activare monocite / macrofage;

stimuleaza secretia citochinelor;

stimuleaza proliferarea celulelor B activate si producerea de Ig;

stimuleaza producerea de citochine de catre celulele T activate;

cresc aderenta de endoteliu a neutrofilelor;

cresc capacitatea antitumorala a celulelor NK si CD8+.

Interleukina 2 (IL-2) (fig. 23):

produsa de LTh, celulele NK,

Efectele ei sunt:

stimulare autocrina sau paracrina a proliferarii celulelor LT (CD8 activate);

stimuleaza exprimarea receptorului IL-2R la nivelul LT activate;

creste productia de IFN de LT activate;

activarea celulelor NK si cresterea puterii lor tumoricide.

Implicatii terapeutice

pentru functia antitumorala in diferite imunodeficiente;

boala Hodgkin;

LES;

lepra, SIDA, transplant de maduva.

Proprietati similare are IL-15.

Interleukina 3 (IL-3):

este cunoscuta si sub denumirea de multi-CSF (factor de stimulare a producerii coloniilor hematopoetice din celula stem pluripotenta);

este sintetizata de LT activate (LTCD4+), mastocite

sinteza ei este indusa numai de stimuli imunologici puternici ca: infectii, infestatii parazitare si in reactia grefa contra gazda.

Interleukina 4 (IL-4) 

este produsa exclusiv de catre LT (CD4+, Th2) si bazofile / mastocite;

actioneaza asupra LB, LT, monocitelor si macrofagelor;

stimuleaza proliferarea LB activate, diferentierea lor, producerea de IgE si exprimarea moleculeleor implicate in prezentarea antigenului (MHC clasa II);

hipersecretia ei poate produce reactii inflamatorii atipice.

Interleukina 5 (IL-5):

este produsa de LT activate CD4+ si CD8+

are un rol esential in diferentierea, recrutarea (factor chemotactic) si activarea eozinofilelor si deci un efect particular in declansarea reactiilor inflamatorii alergice, mai ales in astmul bronsic.

Interleukina 6 (IL-6):

este produsa de LT si LB, monocite, macrofage activate, celule endoteliale, epiteliale, fibroblaste, osteoblaste.

Principalele ei activitati sunt:

cea proinflamatoare, de inducere a eliberarii proteinelor de faza acuta;

de diferentiere a LB activate;

de stimulare a secretiei de IgG;

de stimulare a proliferarii, diferentierii LT activate.

Interleukina 7 (IL-7):

induce proliferarea celulelor pre-B, LT si monocitelor;

este produsa de LT dar si de celule dendritice, stromale medulare, epiteliale intestinale, keratinocite;

actioneaza pe precursorii liniei celulare B, dar si T.

Interleukina 8 (IL- 8):

este produsa de monocite, macrofage, neutrofile, celule endoteliale, epiteliale si fibroblaste ca raspuns la o varietate de stimuli;

are efecte proinflamatoare si angiogenetice (neoformare de vase sanguine).

Interleukina 9 (IL-9):

este secretata de LT activate (CD4+) si de LT cu memorie;

actioneaza pe LB, LT, pe precursorii hematopoetici si ai mastocitelor.

Interleukina 10 (IL-10):

este produsa de mai multe tipuri de celule: LT CD4+, CD8+, LB, monocite, eozinofile, mastocite, celule epiteliale bronsice, unele tipuri de celule canceroase.

Efectele sale sunt:

anti-inflamatoare;

imunosupresoare;

imunostimulatoare.

Interleukina 11 (IL-11):

Efectele sale sunt:

stimulatoare asupra LB.

Interleukina 12 (IL-12):

este produsa de APC profesioniste.

Efectele sale sunt:

proinflamatoare;

imunoreglatoare.

Interleukina 13 (IL-13):

Este produsa de LT CD4+ si LT CD8+ activate

Efectele sale sunt asupra:

LB, moncitelor/macrofagelor.

Interleukina 14 (IL-14):

este produsa de LT

Efectele sale sunt:

stimuleaza LB activate.

Interleukina 15 (IL-15):

este produsa de monocite/macrofage, celule stromale medulare, celule epiteliale;

este o IL necesara in limfopoieza si/sau modularea raspunsului imun;

are activitate de proliferare a mastocitelor.

Interleukina 16 (IL-16):

este produsa de LT (CD8+ si CD4+), mastocite, eozinofile, celule epiteliale ale cailor respiratorii

Efectele sale sunt:

proinflamatoare;

imunomodulatoare.

Interleukina 17 (IL-17)

Are efecte de stimulare a secretiei de citokine proinflamatoare, chemokine si PG de catre fibroblasti, celule epiteliale si endoteliale.

Interleukina 18 (IL-18):

a fost detectata in pancreas, ficat, plaman, os, piele;

induce sinteza de IFN-gama in mod direct;

stimuleaza LTh1;

are efecte de activare a celulelor NK.