Farmacologie speciala

Farmacologie speciala

Inlocuitori coloidali de plasma.

Hemostatice. 

Medicatia antitrombotica.

Inlocuitori coloidali de plasma

Sunt substante macromoleculare sub forma de solutii, care introduse in circulatie determina expansiunea volumului lichidian intravascular;

Se mai numesc si "plasma expander" deoarece refac volemia;

Pot fii: dextrani, polimeri polipeptidici pe baza de gelatina, amidon, albumina umana, preparate de plasma (plasma conservata).

Inlocuitori coloidali de plasma

Se indica in: hipovolemii, prevenirea trombozelor postoperatorii, tratamentul arteriopatiilor obliterante.

Efecte adverse: reactii alergice de tip anafilactic (soc anafilactic) sau reactii anafilactoide.

Administrare: in perfuzii (aproximativ 500 ml/24 h).

Contraindicatii: alergii (se urmareste pacientul in primele 30 minute ale perfuziei), insuficienta cardiaca decompensata, anuria, ileus.

Inlocuitori coloidali de plasma

Dextranii

Sunt polizaharide alcatuite dintr-un numar mare de molecule de glucoza.

Se folosesc Dextranul 40 si Dextranul 70, cu masa moleculara relativa in jur de 40000, respectiv 70000, in solutii cu vascozitate si presiune osmotica asemanatoare plasmei.

Administrate in colapsul hipovolemic maresc volumul circulant (efect de volum) si, cresc presiunea arteriala catre normal, maresc debitul cardiac, intoarcerea venoasa.

Reduc vascozitatea sangelui si determina desfacerea pachetelor de hematii agregate (efect anti-sludge).

Astfel, pot contribui si la ameliorarea microcirculatiei si favorizarea oxigenarii tisulare.

Datorita efectului favorabil asupra reologiei sangelui sunt utili si pentru profilaxia tromboemboliilor postoperatorii, ca si in conditii de circulatie extracorporeala.

Inhiba functiile plachetare si pot prelungi timpul de sangerare.

Metabolizarea lor se realizeaza in sistemul reticuloendotelial.

Indicatii: socul hipovolemic ca medicatie de urgenta si temporara, pentru pierderi de sange de ordinul a 1000-1500 ml (pentru pierderi mai mari este necesara suplimentarea cu sange);  in stari de circulatie arteriala si venoasa ingreunata din tromboze, tromboflebite; in chirurgia vasculara si plastica pentru profilaxia trombozelor si pentru ameliorarea circulatiei locale.

Efecte adverse: supraincarcarea circulatiei, edem pulmonar, reactii alergice (eruptii cutanate, prurit, frison)

Inlocuitori coloidali de plasma

Albumina umana

se foloseste in solutie izotona actionand ca substituent de plasma in conditii de hipovolemie sau in solutie hipertona actionand prin aport de proteine si reface volemia.

Hidroxietilamidonul (HAES) - solutie coloidala ce actioneaza ca substituent de plasma ce creste volumul plasmatic, amelioreaza circulatia sanguina si transportul oxigenului. Se foloseste pentru tratamentul si profilaxia hipovolemiei si socului (hemoragic, termic, septic); pentru hemodilutie terapeutica in tulburarile microcirculatiei periferice, cerebrale, retiniene.

Amidon si clorura de Na (Venofundin) - substituent volumic coloidal al plasmei; se monitorizeaza  balanta hidroelectrolitica deoarece preparatul contine si electroliti.

Polimeri peptidici pe baza de gelatina - cresc volemia, amelioreaza microcirculatia, efectul dureaza 24 ore, nu sunt imunogenici, nu produc anticorpi.Preparate: Marisang, Haemaccel.

Transfuziile de sange conservat reprezinta volum, proteine, aport de elemente figurate.

In tratamentul starilor de hipovolemie se mai folosesc si solutii cristaloide, care difuzeaza usor prin peretele vascular, marind volumul masei circulante numai pentru o perioada scurta (20-30 minute). Corespund mai mult pentru combaterea deshidratarii. De ex. serul fiziologic ( solutie NaCl 0.9%, solutie izotona), solutie Ringer (izotonica ), solutie de glucoza 5.4% (izotona).

Hemostaticele

Hemostaticele - medicamente capabile sa opreasca sangerarea.

Se pot valorifica pentru efectul lor local, cat si sistemic in hemoragii mici, diateze hemoragipare, hemoragii parenchimatoase.

Efectul lor se produce prin:

Actiune la nivelul vaselor sanguine;

Actiune procoagulanta;

Mecanism antifibrinolitic.

Hemostaticele

Hemostaticele cu actiune vasculara:

Pot actiona sistemic sau local;

Pentru aplicare locala:

ex. Adrenalina 1:10000 in epistaxis, extractii dentare.

Pentru uz sistemic:

in caz de fragilitate capilara se utilizeaza carbazocrom (Adrenostazin) care  creste rezistenta capilarelor si scade timpul de sangerare. Se poate folosi in microangiopatii, la diabetici, atrosclerotici, inaintea interventiilor chirurgicale.

Etamsilat - combate fragilitatea vasculara, creste rezistenta, nu influenteaza coagularea.

Bioflavonoizii sau vitamina P (hesperidina in preparatul Detralex)- scad fragilitatea si cresc rezistenta capilarelor.

Rutozid - vasoprotector, creste tonusul capilarelor.

Troxerutin - capilaroprotector si cu actiune venotonica.

Venastat - vasoprotector.

Hemostaticele

II. Hemostatice procoagulante:

Vitaminele K: vitamina K1 se gaseste in plante, vitamina K2 este sintetizata de unele bacterii (inclusiv flora intestinala), vitamina K3 este un compus de sinteza.

Ele actioneaza la nivelul ficatului activand unele glicoproteine care functioneaza ca factori ai coagularii: protrombina, factorii VII, IX si X.

Preparatele de vitamine K se folosesc pentru tratamentul si profilaxia hemoragiilor provocate prin deficit de vitamina K, normalizand cantitatea de protrombina, factorii VII, IX si X in sange.

Venostatul - contine o hemocoagulaza; actioneaza ca hemostatic, folosit injectabil pentru tratamentul hemoptiziilor si pentru profilaxia sangerarilor chirurgicale.

Factorii de coagulare se obtin din sangele recoltat: fibrinogen, globulina antihemofilica (factorul VIII), factorul IX.

Pentru actiunea procoagulanta locala se folosesc: trombina umana liofilizata, fibrina umana sub forma de burete imbibat cu solutie de trombina ce se aplica pe plagile chirurgicale, bureti ce contin: colagen, fibrinogen uman, trombina, aprotinina: folositi in chirurgia organelor parenchimatoase (Tachocomb, Tachosil); se aplica local pe plagi.

Hemostaticele

III. Hemostatice antifibrinolitice se folosesc in stari de hiperfibrinoliza ce pot apare in cancere metastatice, la leucemici, in soc toxico-septic.

Acidul aminocaproic - actioneaza prin inhibarea activatorilor plasminogenului, cu impiedicarea formarii plasminei si mai putin prin inhibarea directa a plasminei.

Aprotinina (Trasylol) - este o polipeptida cu masa moleculara mare ce interfera cu actiunea plasminei (inhiba plasmina); inhiba kalicreina ce elibereaza kalidina din kalidinogen si datorita acestei actiuni se foloseste in soc toxicoseptic (cand in organism se produc kinine plasmatice in cantitati mari); de asemenea inhiba tripsina si chimotripsina fiind folosita in pancreatita acuta; dozarea biologica se face pe baza efectului de inhibare a kalicreinei (inhibarea efectului vasodilatator direct); doza este de 100000-200000 UIK (unitati inhibitoare ale kalicreinei); poate provoca reactii alergice.

MEDICATIA ANTITROMBOTICA

Cuprinde medicamente utile pentru tratamentul si profilaxia afectiunilor tromembolice.

In aceasta grupa sunt incadrate 3 categorii de medicamente:

i. Antiagregante plachetare;

ii. Anticoagulante;

iii. Fibrinolitice

MEDICATIA ANTITROMBOTICA

i. Antiagregantele plachetare:

Sunt medicamente ce pot inhiba agregarea si alte functii ale plachetelor, responsabile de formarea trombusului sau care intervin in coagulare;

Aderarea de peretele vascular este declansata de factori fizici, leziuni ale intimei arterelor. Substante active ca adrenalina, trombina, ADP-ul pot declansa aderarea, agregarea.

In cazul agregarii, un rol important il au compusii rezultati prin degradarea acidului arahidonic, care rezulta sub actiunea fosfolipazelor din fosfolipidele membranare. Astfel, tromboxanul A2 produce modificari importante in structura si functia sistemului membranar din trombocite, cu formarea trombusului.

- Medicamentele antiagregante plachetare se folosesc pentru prevenirea trombozelor in sistemul arterial unde leziunile aterosclerotice pot declansa coagularea prin agregare plachetara: coronariene, cerebrale, in arteriopatii periferice, in caz de proteze vasculare/valvulare.

MEDICATIA ANTITROMBOTICA

Acidul actilsalicilic (Aspenter, Thrombo AAS)- are actiune antiagreganta plachetara de lunga durata; se fixeaza ireversibil de ciclooxigenaza plachetara si inhiba ireversibil activitatea enzimei si productia de tromboxan. Aceasta actiune se produce la doze mici 50-100 mg/zi.

Dipiridamolul - inhiba fosfodiesteraza care descompune AMPc, inhiband aderarea trombocitelor de peretele vascular si prelungind durata de viata a acestora.

Ticlopidina (Ticlid) - creste concentratia de AMPc prin stimularea adenilatciclazei; se foloseste pentru prevenirea trombozelor cerebrale.

Clopidogrel (Plavix) actioneaza prin blocarea selectiva a receptorilor pentru ADP de la nivel plachetar si se indica dupa interventii de chirurgie cardiovasculara (by-pass, stent-uri), in prevenirea IMA, in prevenirea accidentului vascular cerebral. Se contraindica la cei cu hipersensibilitate la medicament, hemoragii acute.

Abciximab - este un anticorp monoclonal ce inhiba agregarea plachetara prin prevenirea legarii fibrinogenului la nivelul situsului de legare plachetar (receptorii plachetari GPIIb/IIIa); prelungeste timpul de sangerare; se indica ca adjuvant al terapiei cu heparina si acid acetilsalicilic la pacientii supusi interventiei coronariene percutanate, la cei cu anigina instabila; se contraindica la cei cu hemoragii recente, trombocitopenii, malformatii arterio-venoase.

Eptifibatidum - inhibitor peptidic al receptorilor plachetari de tip GPIIb/IIIa; se indica pentru prevenirea IM la pacientii cu angina pectorala instabila sau cu infarct non Q, la cei cu interventie coronariana percutana pentru prevenirea reocluziei.

Tirofiban - inhiba agregarea plachetara deoarece se leaga de glicoproteina plachetara (receptorul GP IIb/IIIa) raspunzatoare de legarea fibrinogenului si a altor liganzi de trombocite. Se indica pentru prevenirea IM la pacientii cu angina instabila sau la cei cu IM nonQ dar cu cresteri enzimatice.

Dextran 70 - substituent de plasma coloidal, inhiba functiile plachetare si poate preluni timpul de sangerare; poate fii folosit prntru prevenirea trombozelor dupa interventiile chirurgicale.

MEDICATIA ANTITROMBOTICA

ii. Anticoagulantele - pot actiona direct prin interferarea cu factorii coagularii (heparina, substantele ce fixeaza calciul) sau pot actiona indirect prin interferarea cu sinteza hepatica a factorilor de coagulare importanti (antivitaminele K).

Substantele fixatoare ale ionilor de calciu inhiba factorii VII, IX, X. Efectul se realizeaza fie prin precipitare, fie prin complexare si dispare calciul ionizat.

Oxalatul de sodiu- precipita calciul si formeaza oxalat de calciu. Se foloseste pentru sangele prelevat pentru examinarile de laborator.

EDTA - se foloseste in vitro.

Citratul de sodiu- se foloseste pentru conservarea sangelui.

MEDICATIA ANTITROMBOTICA

Heparina si heparinoizii

Heparina - este o substanta naturala stocata in mastocite, gasindu-se in cantitate mare mai ales in jurul vaselor.

Din punct de vedere farmacocinetic, fiind o substanta macromoleculara (mucopolizaharida acida cu masa moleculara de 12000-20000 Daltoni), electronegativa, nu se absoarbe din tubul digestiv si, astfel, se administreaza parenteral (i.v. sau s.c.). Nu se administreaza i.m. datorita producerii hematoamelor locale.

Farmacodinamic are efect anticoagulant direct, prin cuplarea sa cu antitrombina III si actioneaza prin inhibarea interactiunii cu factorii plasmatici si plachetari ce conduc coagularea. Inhiba mai multe etape ale coagularii: actiunea trombinei de a transforma fibrinogenul in fibrina (cheagul rosu), inhiba formarea si actiunea trombinei, impiedica activarea factorului X, interfera cu activitatea factorilor IX, XI, XIII, inhiba procesul autocatalitic al coagularii. Efectul sau apare imediat si se manifesta prin prelungirea timpului de sangerare. Eficacitatea si securitatea tratamentului se urmareste prin controlul timpului Howell care trebuie sa creasca de 2.5-3.5 ori (cu 150-250%) fata de normal. Testele de coagulare sunt obligatorii. Se administreaza la interval de 4h (dozele mici) sau 8h (dozele mari).

Este indicata in: chirurgia cardiovasculara, tromboze (coronariene, venoase masive, embolie pulmonara), coagulare intravasculara diseminata, tromboflebite si hematoame (aplicare locala). Are si actiune chilolitica (dispersarea chilomicronilor si clarificarea plasmei opalescente datorita activarii unei lipoproteinlipaze); de aceea s-a incercat utilizarea sa si pentru prevenirea aterosclerozei. Are si efect vasodilatator slab, diuretic.

Efecte adverse: trombocitopenie, reactii alergice la unele persoane, alopecie, osteoporoza dupa administrare indelungata, sangerari din leziuni preexistente (ulcere).

Se contraindica in caz de alergie, la cei cu hemoragii (ulcer, apoplexie).

Nu trece bariera hematoplacentara si astfel, se poate folosi la gravide.

Antidotul in caz de supradozare cu heparina este sulfatul de protamina - care se administreaza i.v.

MEDICATIA ANTITROMBOTICA

Heparinele cu masa moleculara mica (intre 3000-10000 Daltoni) - actioneaza prin inhibarea factorului Xa, nu inhiba trombina. Au efect lent, de lunga durata, folosindu-se pentru profilaxia trombozelor venoase si emboliilor. Riscul de hemoragii este mai mic.

Enoxaparina (Clexane) - se administreaza s.c., avand o durata de actiune de 18 ore.

Nadroparina (Fraxiparine) - la fel ca enoxaparina; se administreaza tot intr-o doza pe zi.

Reviparina - se administreaza o data pe zi.

Sulodexidum - mixtura de glicozaminoglicani inalt purificati compusi din heparina cu greutate moleculara mica si dermatan; utilizat clinic pentru profilaxia si tratamentul bolii trombembolice. Se poate administra si oral. Are si actiune hipolipemianta.

Preparate pentru uz local pe baza de heparina indicate in tromboze, tromboflebite, varice, hematoame, contuzii: Hepathrombin. 

Heparinoizii - sunt compusi macromoleculari cu caracter acid, asemanatori heparinei (ex.hirudina - inhibitor direct al trombinei).

Lasonil - este un preparat ce contine heparinoid si hialuronidaza, fiind folosit in tromboflebite superficiale, hematoame, contuzii musculare.

Hirudoid - preparat ce contine un mucopolizaharid heparinoid, ce poate fii folosit in afectiuni ale venelor superficiale (flebita, tromboflebita), hematoame, contuzii.

Coagularea sangelui si locul de actiune a heparinei si anticoagulantelor cumarinice

MEDICATIA ANTITROMBOTICA

Antivitaminele K sau anticoagulantele orale sau anticoagulantele cumarinice- actioneaza prin mecanism indirect, interferand cu sinteza unor factori de coagulare la nivelul ficatului.

Sunt active pe cale orala; efectul se instaleaza lent si este durabil;

Actioneaza prin blocarea sintezei hepatice a factorilor coagularii dependenta de vitamina K in calitate de coenzima (factorul II - protrombina, factorul VII-proconvertina, factorul IX-Christmas, factorul X-Stewart Power);

Se produce scaderea treptata a concentratiei de protrombina, factor VII, IX si X; pentru obtinerea unei scaderi semnificative sunt necesare 5-7 zile.

Testarea securitatii si eficacitatii tratamentului se urmareste prin: testele de coagulare si testul Quick. Pentru testul Quick se urmareste ca activitatea protrombinica sa nu scada sub 25%. In cazul tratamentelor de lunga durata, testul Quick trebuie masurat la intervale de 2-3 saptamani.

Se indica in: tratamentul trombozelor venoase profunde, profilaxia accidentelor embolice, la bolnavii cu valve cardiace protetice sau cu grefe vasculare; rezultate bune s-au obtinut si la pacientii cu infarct miocardic in asociere cu antiagregante plachetare.

Atentie la asocieri periculoase cu risc mare de a declansa hemoragii, respectiv asocieri cu acidul acetilsalicilic, fenilbutazona, antiinflamatoare nesteroidiene (care deplaseaza oxicumarinele de pe proteinele plasmatice, marindu-le astfel efectul); medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbitalul, barbituricele) micsoreaza efectul anticoagulant.

Efectele lor adverse sunt reprezentate de: hemoragii spontane (epistaxis, hemoragii digestive);

sunt contraindicate la gravide (au efect teratogen), in boala ulceroasa, apoplexie, 4-5- zile dupa nastere si interventii chirurgicale, extractii dentare, punctii.

Acenocumarol (Trombostop. Sintrom)

Are un timp de injumatatire de 8-24 ore;

Efectul se instaleaza in 1-2 zile;

Se foloseste pentru prevenirea trombozelor la cardiaci, in tratamentul trombozelor venoase profunde, trombozelor arteriale.

MEDICATIA ANTITROMBOTICA

iii. Fibrinoliticele

Reprezinta medicatia utilizata in tromboze masive (embolii pulmonare, tromboze arteriale, infarct miocardic) pentru realizarea trombolizei;

Este necesara insa inceperea cat mai precoce a tratamentului ( pana la 20 de ore de la producerea accidentului trombotic);

Procesul de tromboliza este activat prin transformarea plasminogenului activ in plasmina (fibrinolizina) care are activitate proteolitica.

Se contraindica administrarea lor in prezenta hemoragiilor sau la scurt timp dupa acestea, la bolnavii cu diateze hemoragice si in toate cazurile cu risc de sangerare.

Reactii adverse: hemoragii, reactii alergice, febra.

Streptokinaza - este o proteina streptococica ce provoaca activarea indirecta a sistemului fibrinolitic (transforma proactivatorii in activatori ai plasminei); deoarece este o proteina bacteriana, in organism se formeaza anticorpi fata de aceasta. Astfel, actiunea ei depinde de titrul anticorpilor formati in organism, fiind necesare doze mari la inceputul tratamentului. 

Urokinaza - este o proteina enzima ce se gaseste in urina, care activeaza direct plasminogenul.

Alteplaza - este o glicoproteina cu selectivitate mare asupra fibrinei; deoarece este epurata in principal hepatic este necesara prudenta la cei cu functia hepatica afectata.