GHID DE FARMACOTERAPIE IN SCHIZOFRENIE

Se propune un protocol de farmacoterapie pentru schizofrenie, care sa respecte principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi ("Evidence based medicine"). Protocolul se aplica pacientilor peste 17 ani si are scopul sa indrume si nu sa limiteze judecata si experienta clinicianului.

Schizofrenia este o afectiune psihiatrica majora, multisistemica, cu un suport neurobiologic conturat, caracterizandu-se prin afectarea intregii personalitati. Principalele simptome intalnite in schizofrenie pot fi grupate in simptome pozitive (delir, halucinatii), simptome negative (aplatizarea afectiva, apatie, hipobulie), alterare cognitiva, simptome depresive, manifestari comportamentale de tipul agitatiei psihomotorii sau inhibitiei psihomotorii. Se considera ca maladia prezinta o mare heterogenitate simptomatologica, corelata cu modele neurobiologice diferentiate, in consecinta, abordarea terapeutica lipsita de adecvare farmacologica bazata pe un model neurobiologic explica partial esecurile terapeutice inregistrate, frecventa inalta a remisiunilor incomplete, a recidivelor si evolutiei cronice defectuale.

Se asociaza comorbiditati psihiatrice (depresie, adictie, comportament autolitic, deteriorare cognitiva importanta) si non-psihiatrice importante (diskinezie tardiva, fenomene extrapiramidale, hiperprolactinemii, disfunctii sexuale, boli cardiovasculare, dislipdemiile, diabetul zaharat, hipertensiunea arteriala, sindromul metabolic) ce determina un grad de invaliditate si dependenta marcat, asociat unui risc de mortalitate ridicat, cu costuri de ingrijire semnificativ crescute. Riscul evolutiei de proasta calitate este direct proportional cu slaba calitate a remisiunilor, iar evolutia cronica se coreleaza cu episoadele multiple si cu scaderea aderentei si compliantei la tratament. Evolutia schizofreniei este dependenta de mentinerea integritatii si functionalitatii structurilor cerebrale si pastrarea neuroprotectiei. Modificarile structurale cerebrale decelabile neuroimagistic anticipeaza disconectivitatea si rezistenta terapeutica. Antipsihoticele din prima generatie (neurolepticele) scad semnificativ neuroprotectia, comparativ cu antipsihoticele din a doua generatie (Liebermann, 2004).

In ultimii ani au fost elaborate o serie de ghiduri pentru tratamentul schizofreniei si au fost propusi algoritmi terapeutici. Scopurile principale ale unui ghid terapeutic sunt de a evalua rolul specific al fiecarui agent farmacologic in tratamentul si managementul schizofreniei, integrarea datelor din literatura de specialitate avand la baza in special rezultatele din studiile clinice randomizate, date farmaco-economice, evaluari tip cost-eficienta pe termen mediu si lung. In toate ghidurile elaborate incepand cu anii '90 exista un patern comun, de a include antipsihoticele noi, de a doua generatie, printre optiunile pentru tratamentul de prima linie. Documentul de fata se concentreaza asupra tratamentului formelor acute ale bolii psihotice, deoarece tratamentul acestei faze prezinta numeroase oportunitati de evitare a stigmatizarii si de mentinere a pacientilor in comunitatile lor. Tratamentului in faza acuta conform ' Practice Guidelines for the Treatment of Patients with Schizophrenia' are drept scop prevenirea agravarii starii pacientului, controlul tulburarilor de comportament , suprimarea simptomelor, realizarea unei reveniri rapide la cel mai bun nivel de functionare, dezvoltarea unei aliante cu pacientul si a unei colaborari stranse cu familia acestuia, formularea planurilor de tratament pe termen scurt si lung, asigurarea asistentei adecvate de mentinere si urmarire a pacientului in comunitate si adaptarea scopurilor tratamentului in contextul comunitatii in care are loc tratamentul.

DATE EPIDEMIOLOGICE

Incidenta schizofreniei este foarte diferita in diverse studii, avand ca limite extreme 50 si 250 ^o/_oooo. Prevalenta afectiunii se situeaza in jurul cifrei de 1 %.

Pe sexe, distributia schizofreniei este cvasiegala. Date epidemiologice recente corelate cu studii de neuropsihologie evidentiaza faptul ca tulburarile cognitive si unele disabilitati si simptome negative preced cu mult timp debutul clinic, primul episod evidentiindu-se mai ales prin simptomatologia pozitiva. Debutul se situeaza in majoritatea cazurilor inaintea varstei de 30 de ani.

Pornind de la modelul propus de Crow (schizofrenie pozitiva si negativa), Eaton - 1996, grupeaza factorii de vulnerabilitate neurobiologica in doua surse:

• sursa A - corelata probabil cu factori genetici, non-lezionala cerebrala, are o distributie uniforma, cu un risc de boala apreciat la 2,5 % din populatia ce traieste sub "spectrul schizofreniei" - schizofrenia fara modificari structurale cerebrale cu conectivitate conservata.
• sursa B - afecteaza 0,2 % din populatia generala. Andreasen - 1994, aprecia prevalenta sa la 20-50 % din totalul cazurilor de schizofrenie. Aceasta sursa este considerata ca fiind corelata cu factori de agresiune cerebrala (factori de neurodezvoltare sau factori de vulnerabilitate primara neurobiologica si biochimica) - schizofrenia cu modificari structurale cerebrale si disconectivitate primara.

Schizofrenia cu modificari structurale cerebrale si disconectivitate primara este sugerata de o serie de constatari:

• Anamneza pozitiva pentru traumatisme obstetricale si manifestari de tip hipoxic intra-, peri- si postnatal;
• Prezenta manifestarilor convulsive nonepileptice (convulsii febrile, modificari EEG de tip iritativ);
• Semne neurologice minime (piramidale, extrapiramidale si cerebeloase) existente anterior instituirii medicatiei antipsihotice.

Utilizarea antipsihoticelor din prima generatie la pacientii cu schizofrenie cu modificari structurale cerebrale si disconectivitate primara amplifica semnificativ riscul efecte secundare serioase de tip neurologic (diskinezie tardiva, parkinsonism, evolutie pseudo-dementiala)

ARGUMENTE NEUROBIOLOGICE SI PSIHOFARMACOLOGICE

1. Factori de neurodezvoltare

Principalii factori de neurodezvoltare sunt traumatismele obstetricale, suferintele fetale, sezonalitatea si infectiile virale, agresiunile cerebrale postnatale prin factori traumatici, toxici, infectiosi sau hipoxici. Tendinta actuala este de a accepta ipoteza conform careia in sursa B de vulnerabilitate se intrepatrund anomalii de neurodezvoltare si elemente neurodegenerative.

2. Factori neurobiologici

Disfunctiile si deteriorarea cognitiva ar putea avea doua modalitati de exprimare neurobiochimica:

• Hipofrontalietate primara, datorata hipodopaminergiei structurilor corticale frontale, predominant la nivelul cortexului frontal dorso-medial, corelata semnificativ cu disfunctiile cognitive, avand la baza o disfunctie primara a autoreceptorilor de tip D₁.
• Hipofrontalietate secundara, consecinta a perturbarii balantei DA/GABA, prin intermediul blocadei receptorilor de tip D₂ striatali, cu declansarea hiperactivitatii neurotoxice a sistemului glutamat.

Studii de neuroimagistica MRI si CT au evidentiat disconectivitatea verticala intre circuitele corticale si subcorticale, fiind implicate predominent cortexul prefrontal, nucleii talamici si cerebelul. Aceasta perturbare a conectarii circuitelor cortico-subcorticale a fost definita drept dismetrie cognitiva, tulburare primara in schizofrenie (Andreasen, 1998), caracterizata prin dificultati de selectare, procesare, coordonare si raspuns ale informatiei. Rolul talamusului in stabilirea conexiunilor intre etajul cortical si cel subcortical ocupa un loc central in cercetarile actuale.

Deficitul cognitiv din schizofrenie a fost corelat si cu disfunctia de coordonare intre emisferele cerebrale, mai ales pentru functiile mnezice. Suportul neurobiologic al acestei asimetrii neurostructurale s-ar datora in schizofrenie unei alterari selective a zonelor temporo-parietale din cele doua emisfere. Cutting - 1994, sugereaza ca disfunctionalitatea emisferului stang in schizofrenie ar fi o consecinta a incapacitatii emisferului drept de a functiona la intreaga capacitate, cu diminuare evidenta si alterare functionala si structurala a balantei interemisferice. Alte asimetrii neurostructurale evidentiate in schizofrenie:

• Atrofii si aplazii de tip focal la nivelul emisferului stang;
• Ventriculomegalie predominent stanga;
• Reducerea densitatii emisferului stang;
• Alterarea structurala si functionala a lobului temporal stang;
• Reducerea volumului substantei cenusii si albe, localizate in lobul temporal stang, mai ales la nivelul girusului temporal superior si medial;
• Atrofii si reducerea volumului regiunilor hipocampice si parahipocampice, predominent stangi.

Nota: Toate aceste asimetrii sunt asociate cu alterari semnificative de tip deficitar ale functiei cognitive si cu simptome negative. De un interes particular se bucura observatiile recente asupra anomaliilor de dezvoltare si functionare la nivelul corpului calos, disconectivitati de tip orizontal (defecte structurale cerebrale de linie mediana), asociate semnificativ cu deficitul cognitiv.

• Mecanismele apoptotice primare, datorate alterarilor neurobiologice determinate de tulburari de neurodezvoltare, consecinte imediate la nivel prefrontal, temporo-limbic, striatal si entorinal, mecanisme primare confirmate prin studii post-mortem si neuroimagistice, responsabile de rezistenta terapeutica primara in corelatie directa cu sursa B de vulnerabilitate;
• Mecanismele apoptotice secundare, consecinta a blocadei pe termen lung a receptorilor D₂ prin substante antipsihotice, ceea ce genereaza eliberarea unor radicali liberi, cu accentuarea stresului oxidativ ca si consecinta directa a activitatii glutamatergice accentuate. Acest tip de apoptoza are drept tinta nivelul hipocampal si parahipocampal precum si nucleii talamici, generand amplificarea deficitelor cognitive primare si a rezistentei terapeutice.

3. Factorii neurobiochimici

Anomaliile de neurochimie cerebrala constituie o veriga importanta a vulnerabilitatii biologico-genetice in schizofrenie, iar descifrarea acestora a determinat aparitia principalelor clase de medicamente cu actiune antipsihotica. Ulterior, studii de psihofarmacologie clinica au validat strategiile terapeutice in relatie directa cu criteriul adecvantei. Cele mai cunoscute ipoteze biochimice in schizofrenie sunt:

a. Ipoteza dopaminergica. Plecand de la observatiile lui van Rossum asupra efectului halucinogen produs de agentii dopaminomimetici, Randrup si Munkvad - 1967, sustin ipoteza implicarii dopaminei in schizofrenie, validata ulterior prin urmatoarele argumente:

• substantele DA agoniste pot induce psihoze paranoide schizoforme;
• neurolepticele inhiba activitatea dopaminergica, producand ameliorarea simptomatologiei;
• hiperactivitatea dopaminergica se manifesta diferentiat - presinaptic (creste sinteza si eliberarea dopaminei) si postsinaptic (hipersensibilizarea cantitativa si calitativa a receptorilor dopaminici sau a altor componente din complexul receptor).

b. Ipoteza serotoninergica. Rodnight - 1993, bazat pe proprietatile psihotomimetice ale unor substante psihoactive de tip LSD 25, ce manifesta o activitate crescuta pentru receptorii serotoninergici de tip 5-HT₂, lanseaza ipoteza implicarii serotoninei in etiopatogenia schizofreniei. Receptorii 5-HT₂ au o distributie crescuta in regiunile cerebrale implicate in medierea functiilor comportamentale, inclusiv la nivelul cortexului frontal, exercitand un puternic rol de control asupra sistemului DA. Rolul sistemului serotoninic in etiopatogenia schizofreniei a fost confirmat prin eficacitatea antipsihoticelor atipice, cu actiune puternic antagonista a receptorilor 5-HT₂ - clozapina, olanzapina si risperidona.

c. Ipoteza noradrenergica. La baza acestei ipoteze se situeaza relatiile de heteroreglare existente intre sistemele dopaminic si noradrenergic. In schizofrenie se sustine o crestere a activitatii receptorilor alpha₂-NA, hiperactivitatea acestora corelandu-se cu sindromul de excitatie psihomotorie; de asemenea, se raporteaza, in studii post-mortem, o crestere importanta a numarului acestor receptori.

d. Ipoteza GABA-ergica. Implicarea sistemului GABA a fost sustinuta de Roberts - 1972, bazat pe rolul inhibitor al acestui aminoacid. Studii post-mortem au relevat in tesutul cerebral si LCR la pacientii cu schizofrenie o reducere evidenta a activitatii neuronilor GABA. Esenta ipotezei GABA-ergice a schizofreniei consta in reducerea efectului inhibitor al neuronilor GABA-ergici, determinand o crestere a activitatii dopaminergice la nivelul structurilor mezolimbice si in cortexul temporal.

Perspective psihofarmacologice actuale

Factorii neurobiologici si neurobiochimici aduc in discutie prezenta in clinica schizofreniei a unor sindroame specifice ce devin tinte terapeutice si a caror responsivitate la substante antipsihotice conventionale sau atipice este diferita.

Tabel I

Exista diferente majore si intre profilul de siguranta / efecte adverse si tolerabilitate intre antipsihotivele conventionale si cele atipice.

Tabel II

* risc amplificat de tratamente anterioare sau concomitente cu antidepresive serotoninergice.

Observatie: riscul efectelor adverse serioase este amplificat de existenta in antecedente a unui episod similar.

Tabel III Antipsihoticele din a doua generatie si disfunctiile metabolice

+ = efect crescut; - = fara efect; D= rezultate discrepante; * substante noi fara date pe termen lung

Tabel IV Protocolul de monitorizare pentru pacientii tratati cu antipsihotice din a doua generatie*

Monitorizarea mai frecventa poate fi sustinuta si de starea clinica

(Dupa Consensus Development Conference on Antipsychotic Drugs and Obesity and Diabetes - American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologist, North American Association for the Study of Obesity, Diabetes Care, volume 27, number 2, february 2004.)

Evidentele psihofarmacologice privind eficacitatea si tolerabilitatea sunt net in favoarea antipsihoticelor din a doua generatie, scazand semnificativ costurile ingrijirilor pe termen mediu si lung, reducand perioada si numarul recaderilor, crescand semnificativ calitatea vietii pacientilor. In plus, antipsihoticele din a doua generatie au modificat pozitiv capacitatea de raspuns terapeutic, influentand simptome pozitive, negative, depresive, ameliorand cognitia si mentinand neuroprotectia. Cresc semnificativ complianta si aderenta la tratament, favorizand alianta terapeutica si imbunatatind semnificativ evolutia si prognosticul bolii in conditiile tratamentului precoce cu aceste substante inca de la primul episod psihotic.

O atentie deosebita trebuie acordata factorilor de vulnerabilitate biologico-genetici pentru depresie si suicid in schizofrenie (18% suicid finalizat - Baldwin, 2001):

• Factori primari - genereaza dezechilibre ale balantei DA/5-HT si sunt obiectivati prin indicatori predictivi din antecedentele familiale pozitive pentru comportament violent, autoagresiv si adictiv;
• Factori secundari - consecutivi blocadei prelungite a receptorilor D₂ clasici nigrostriatali.

Factorii clinici de risc major pentru suicid in schizofrenie sunt reprezentati de persistenta simptomelor negative si a depresiei, prezenta fenomenelor extrapiramidale, deteriorarea cognitiva si alterarea functionalitatii sociale. Tratamentul indelungat cu neuroleptice cu episoade multiple si remisiuni incomplete anticipeaza comportamentul autolitic.

Corelatiile neurobiologice intre principalele sindroame din schizofrenie, simptomele tinta,substratul neurobiologic si neurobiochimic sugereaza complexitatea modelului etiopatogenic al schizofreniei si limitele efeicientei prin tratamente unispectrale cu neuroleptice de tip incisiv (haloperidol).

Tabel V

ETAPELE EVOLUTIEI SCHIZOFRENIEI

In momentul actual se recunosc pentru schizofrenie urmatoarele etape de evolutie:

Etapa premorbida, caracterizata prin modificari de personalitate (trasaturi de tip schizotipal), disfunctionalitati cognitive (deficit de atentie, alterari ale memoriei de lucru), inabilitate relationala sociala. In aceasta etapa se evidentiaza la peste 50% din pacienti semne minore neurologice (semne piramido-extrapiramidale, dismetrii, dificultati de orientare stanga-dreapta).

Etapa prodromala, caracterizata prin scaderea semnificativa a capacitatilor cognitive si pierderea tangentiala a contactului cu realitatea (retragerea sociala si inabilitatea de prospectare a viitorului).

Primul episod psihotic, caracterizat mai frecvent prin simptomatologie predominent pozitiva la care se asociaza setul de simptome ce permite incadrarea diagnostica in conformitate cu clasificarea internationala.

Remisiunea, definita prin urmatoarele criterii:

o  scor PANSS <3 la urmatorii itemi pe o perioada de cel putin 6 luni:

P1 ideatie deliranta;

P2 dezorganizare conceptuala;

P3 comportament halucinator;

G9 continut neobisnuit si aberant al gandurilor;

G5 manierism in procesele ideative si postural;

N1 afect aplatizat;

N4 retragere sociala;

N6 lipsa de spontaneitate si cursivitate a conversatiei.

Reacutizarea reprezentata de reaparitia simptomelor pozitive cu depasirea scorurilor PANSS la itemii sugerati de remisiune in mai putin de 6 luni;

Recaderea, reprezentata de un nou episod psihotic instalat dupa cel putin 6 luni de la remisiune.

Factorii de risc pentru episod psihotic, reacutizare, recadere se grupeaza in:

• Factori socio-demografici mediu social defavorabil, handicapul social si discriminarea sociala si nivel socio-cultural redus, statutul marital (persoanele necasatorite prezinta o frecventa de 4 ori mai mare decat cele casatorite);
• Factori predispozanti genetici (prezenta tulburarilor psihotice sau a schizofreniei la rudele de gradul I), traumatisme obstetricale cu asfixie prelungita la nastere si episoade convulsive febrile sau toxicoze in primele 12 luni de viata, consum de substante psihodisleptice in timpul sarcinii sau cu anemie severa, discrazie sanguina;
• Factori precipitanti: psihostresul social, familie cu incapacitate de comunicare emotionala - mama schizofrenigena, sau familie cu expresie emotionala foarte ridicata, consumul de substante psihodisleptice.

Psihiatria biologica, pe baza studiilor neuroimagistice, a putut obiectiva la pacientii cu trasaturi premorbide sau semne prodromale ce au dezvoltat ulterior schizofrenia: scaderea volumului hipocampic, cresterea volumului si a activitatii la nivelul striatumului si putamenului, scaderea metabolismului glucozei la nivelul cortexului prefrontal si asimetrie structurala si metabolica la nivel talamic.

Asocierea mai multor elemente de risc cu markeri neurobiologici au determinat introducerea notiunii de factor de risc cu semnificanta inalta, justificand in conditii standardizate interventia terapeutica precoce cu substante antipsihotice.

DIAGNOSTIC SI FORME CLINICE

In clasificarea internationala a tulburarilor mentale si de comportament - ICD 10, schizofrenia ocupa un capitol separat, alaturi de tulburarile schizotipale si cele delirante (F20-F29). Se subliniaza in primul rand faptul ca tulburarile gandirii, perceptiei si ale afectelor sunt "fundamentale si caracteristice", astfel incat ele duc la pierderea sentimentului de identitate si autonomie, iar deficitul cognitiv se instaleaza progresiv.

Persoanele care sufera de boala incep sa aiba o capacitate limitata de a interactiona cu alti oameni si adesea se retrag din lumea exterioara. Aspectul clinic al schizofreniei variaza mult de la un pacient la altul si de la un episod al bolii la altul; cu toate acestea, o serie din simptome sunt aproape ubicuitare:

• Tulburarea de gandire: dedusa de obicei din anormalitatile limbajului scris si vorbit, cum ar fi slabirea asociatiilor, digresiunile continue in vorbire, saracia continutului vorbirii si utilizarea unor expresii idiosincratice.
• Delirurile: credinte false bazate pe inferente incorecte despre realitate, in contradictie cu fondul social si cultural al pacientului. Se pot observa adeseori idei de referinta, control sau persecutie.
• Halucinatiile: perceptii senzoriale in absenta unor stimuli exteriori. Halucinatiile auditive (in special vocile) si senzatiile fizice bizare sunt cele mai frecvente.
• Afectul anormal: reducere a intensitatii sau variabilitatii emotionale raspunsuri afective inadecvate sau incongruente din punctul de vedere al contextului comunicarii.
• Perturbarile comportamentului motor: adoptarea pentru un timp indelungat a unor pozitii bizare; scheme de miscari repetate, lipsite de scop; activitate intensa si dezorganizata sau reducerea miscarilor spontane, cu o aparenta ignorare a mediului.

Distinctia dintre cele doua categorii largi ale simptomelor pozitive si negative a castigat o larga acceptare. Simptomele pozitive sunt acelea care par sa reflecte un exces sau o distorsionare a functiilor normale, simptomele negative sunt acelea care par sa reflecte diminuarea sau pierderea functiilor normale. Conceptul de schizofrenie se bazeaza pe patru clustere: simptome pozitive, negative, afective (depresive) si cognitive.

Desi nu exista simptome patognomonice, se mentioneaza anumite grupuri de importanta speciala pentru diagnostic, cum ar fi:

• ecoul, raspandirea, insertia sau furtul gandirii;
• idei delirante de control si influenta;
• halucinatii auditive comentative sau venind dintr-o anumita parte a corpului;
• idei delirante bizare;
• comportament catatonic;
• simptome negative (apatie, saracirea limbajului, aplatizarea afectiva, retragerea sociala, avolitie, lipsa de interes).

Criteriul de timp impus de clasificarea internationala, mult mai putin restrictiv decat cel al manualului Asociatiei Americane de Psihiatrie - DSM IV TR, este de 1 luna de prezenta continua a cel putin unuia (ideal doua) din simptomele enumerate mai sus.

Tabel VI Corelatii intre formele clinice de schizofrenie DSM IV, ICD 10 si clasificarile psihofarmacologice

Pe baza elementelor de diagnostic cuprinse in ICD 10 si a principiilor psihiatriei biologice, am identificat 4 clustere de pacienti, relevante in abordarea terapeutica diferentiata, cu aplicarea a doua principii de buna practica medicala:

I. Principiul neuroprotectiei si conservarii cognitive care trebuie sa fie primordial in urmatoarele circumstante:

Perioada de debut - include manifestarile prodromale, primul episod de boala si 1-2 ani de la debutul clinic;

Forma cu simptome negative si deficit cognitiv semnificativ, cu risc suicidar important si cu elemente de lezionalitate evidentiabile anamnestic, clinic sau paraclinic;

II. Principiul limitarii consecintelor evolutiei de tip defectual adresat in special:

Formei cu simptomatologie predominant pozitiva, fara deficit cognitiv semnificativ si simptome afective sau elemente lezionale;

Formei cronice, reziduale.

EVOLUTIE SI PROGNOSTIC

Evolutia in timp a schizofreniei variaza considerabil de la o persoana la alta. Cei mai multi pacienti au perioade de exacerbare si de remisiune a simptomelor, in timp ce altii pastreaza un nivel stabil al simptomelor si al dizabilitatii, nivel care poate sa se intinda de la moderat la sever. Majoritatea pacientilor au cel putin unul, adesea mai multe episoade, dupa primul lor episod psihotic.

Evolutia schizofreniei mai este influentata si de orientarea si motivarea personala precum si de sprijinul primit, sub forma asistentei pentru refacerea capacitatilor si pentru recuperare. O mica parte (in jur de 10%) din pacienti raman sever bolnavi pe perioade indelungate de timp. (Bleuer, 1978) Multi pacienti nu revin la starea lor anterioara de functionare mintala. Cu toate acestea, intre o jumatate si doua treimi din oamenii cu schizofrenie se amelioreaza semnificativ sau recupereaza, unii dintre ei aproape complet.

Printre factorii importanti care influenteaza aceasta evolutie diferentiata se numara includerea in cadrul unui program complex care implica diverse abordari terapeutice, de obicei inseparabil legate intre ele, care trebuie sa fie utilizate simultan. (Bleuer, 1978). Cercetarea clinica a aratat ca intirzierea accesului la servicii de sanatate mintala (DUP - 'duration of untreated psychosis' / durata psihozei netratate) este frecvent asociata cu raspuns incetinit sau incomplet (Loebel et al, 1992) si cu risc crescut de recaderi in urmatorii 2 ani (Johnstone et al, 1996).

Pe scurt, schizofrenia nu urmeaza o singura cale. Ca si in cazul altor boli, mintale si somatice, evolutia bolii si recuperarea sunt determinate de o constelatie de factori biologici, psihologiei si socio-culturali. Dat fiind ca acesti factori pot fi influentati si ca in prezent au devenit disponibile noi mijloace farmacologice, exista sanse considerabile ca pacientii sa duca o viata independenta, sa isi poarte singuri de grija si sa isi reia activitatea in familie si la locul de munca.

STRATEGIILE TERAPEUTICE MEDICAMENTOASE IN SCHIZOFRENIE

Obiective terapeutice generale:

• Reducerea simptomatologiei pozitive, negative, cognitive si afective;
• Obtinerea remisiunii;
• Prevenirea recaderilor;
• Siguranta si tolerabilitatea cu evitarea efectelor adverse si a riscurilor terapeutice;
• Asigurarea neuroprotectiei cu conservarea eficientei sinaptice si evitarea modificarilor structurale cerebrale.

A. Tratamentul primului episod psihotic

Se recomanda utilizarea antipsihoticelor din a doua generatie datorita eficientei pe simptome pozitive, negative si cognitive, in conditii de toleranta si siguranta semnificativ superioare antipsihoticelor conventionale. Principalele antipsihotice atipice validate sunt: amisulprid, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol, paliperidona.

Existenta formelor injectabile permite abordarea cu aceste antipsihotice a conditiilor de urgenta (agitatie psihomotorie majora, comportament disruptiv, agresivitate): olanzapina, aripiprazol, ziprasidona.

Utilizarea neurolepticelor de tipul haloperidol si zuclopentixol este limitata, datorita aparitiei efectelor extrapiramidale severe si a efectelor anticolinergice evidente, cu agresivitate asupra creierului, ceea ce impune trecerea la un antipsihotic atipic.

B. Farmacoterapia in episodul acut de schizofrenie

Decizia de a institui orice tratament trebuie sa fie precedata de o evaluare amanuntita a pacientului. Examinarea trebuie sa includa evaluarea riscului de comportament hetero- sau autoagresiv si consecintele previzibile ale intarzierii tratamentului. Dat fiind ca nu exista teste definitive pentru tulburarile psihotice acute, diagnosticul trebuie sa se bazeze pe evaluarea comprehensiva a istoricului, simptomelor si semnelor clinice.

Timpul dintre debutul simptomelor psihotice si primul tratament (durata psihozei netratate) este invers proportional cu rapiditatea instalarii raspunsului terapeutic, dar si cu calitatea acestuia si cu severitatea simptomelor negative. Este justificat ca in unele cazuri sa se inceapa tratamentul farmacologic chiar daca nu a fost facuta o categorializare diagnostica specifica. Aceasta decizie ajuta de obicei, de asemenea, sa se faca fata si simptomelor asociate care se intalnesc in psihoza acuta, cum ar fi anxietatea.

Tratamentul precoce este justificat, de asemenea, de necesitatea de a reduce riscul de sinucidere sau de violenta, de a evita consecintele sociale devastatoare ale schizofreniei in termenii rejectiei de catre comunitate si reintegrarea dificila ulterioara in comunitate.

Recent, a aparut o controversa majora insotita de dileme etice in legatura cu propunerile de a introduce tratamentul atunci cand sunt prezente semne ale starilor prodromale ale tulburarilor psihotice (10), cu alte cuvinte - inainte de debutul diagnosticabil al bolii. Suportul stiintific in favoarea acestei proceduri ramane echivoc; in consecinta, in opinia noastra, tratamentul antipsihotic nu trebuie initiat decat in prezenta simptomelor psihotice.

Alegerea cadrului de tratament (plasarea in sectii de spital, intr-un spital de zi, un centru de criza, o locuinta comunitara sau managementul in facilitati ambulatorii) depinde de severitatea simptomelor, de impactul acestora asupra situatiei si suportului social al pacientului, de nevoia de terapie specifica, de disponibilitatea diferitelor optiuni terapeutice in diferite medii, de cooperarea si preferintele pacientului si de caracteristicile sistemului de asistenta a sanatatii. In timp ce suportul comunitar poate sa ajute pacientul sa stea in afara spitalului, unele proceduri terapeutice necesita spitalizarea. De regula, cadrul de tratament trebuie sa fie sigur pentru pacient si pentru cei din jur si cel mai putin restrictiv cu putinta.

In managementul pacientilor agitati sau violenti, securitatea pacientului si a personalului trebuie sa fie asigurata in primul rand. Pacientul violent trebuie abordat cu suficiente ajutoare pentru a evita orice confruntare. In astfel de situatii pacientul trebuie plasat intr-un cadru sigur, folosind restrangeri fizice sau secluzia (izolarea) atunci cand este necesar. Se folosesc preferabil antipsihotice cu administrare intramusculara. Medicatia antipsihotica trebuie folosita cu prudenta la pacientii care au suferit un traumatism cranian. Ori de cate ori este posibil, administrarea per os trebuie preferata.

In faza acuta, interventia psihoterapeutica trebuie sa tinteasca reducerea situatiilor, mediului, sau evenimentelor de viata suprastimulante si stresante. Psihiatrul si ceilalti membri ai echipei trebuie sa furnizeze suport. Comunicarea cu pacientul si precizarea expectatiilor trebuie sa fie simple, clare si coerente.

Participarea familiei trebuie sa includa psihoeducatie, ameliorarea strategiilor de a tace fata si de a rezolva probleme, imbunatatirea comunicarii, reducerea stresului si suportul familial. Programele de interventie precoce sunt concepute pentru a educa pacientii si familiile in legatura cu simptomele prodromale si a-i incuraja sa solicite interventia precoce, in special in cazul recaderii iminente. Pacientilor si membrilor de familie trebuie sa li furnizeze informatii cu privire la natura si managementul bolii si trebuie sa fie incurajati sa colaboreze la planificarea si implementarea tratamentului.

Principalele scopuri ale interventiilor psihosociale in managementul tulburarilor psihotice sunt cresterea, mentinerea sau introducerea functionarii mai bune in sfera interpersonala si in cea sociala si promovarea vietii independente. Abordarile psihosociale de baza, care au facut obiectul a numeroase studii, includ managementul de caz, reabilitarea sociala, reabilitarea vocationala, interventia familiala, antrenarea abilitatilor si managementul propriei boli, reabilitarea cognitiva, precum si tratamentul integrat al dublelor diagnostice.

Alegerea antipsihoticului

Odata ce a fost stabilita nevoia de tratament medicamentos al unei tulburari psihotice acute, selectionarea medicatiei potrivite este o sarcina de importanta esentiala. In prezent este disponibila o gama larga de antipsihotice. Pe langa agentii conventionali, antidopaminergici, au aparut in ultimii cativa ani numeroase antipsihotice noi, de generatia a doua. Ghidurile pentru tratamentul schizofreniei pozitioneaza antipsihoticele noi drept optiuni pentru urmatoarele circumstante:

• pacient nou diagnosticat cu schizofrenie;
• raspuns inadecvat / absent fata de antipsihoticele tipice;
• raspuns terapeutic la antipsihotice conventionale, dar cu efecte secundare importante.

Medicul trebuie sa aleaga medicamentul optim care sa determine remisiunea rapida fara stigmatizarea pacientului, sa fie usor de administrat si bine tolerat. La alegerea caii de administrare trebuie luate in considerare dorinta si abilitatea de a coopera ale pacientului, precum si nevoia de tranchilizare rapida. Siguranta in administrare si posibilele efecte secundare trebuie luate in consideratie, pentru ca afecteaza calitatea vietii pacientilor, cooperarea si atitudinea acestora fata de terapie. In prezenta compliantei partiale pot fi luate in considerare tabletele cu dizolvare rapida sau formularile lichide.

Experienta subiectiva si raspunsul la tratamentele anterioare, evidentiate printr-o analiza atenta a istoricului medical al pacientului, pot sa contribuie semnificativ la procesul de selectie si pot sa rezulte intr-o acceptare mai buna a medicatiei.

Un alt element important al procesului de elaborare a deciziei sunt regulile sistemelelor specifice de asistenta a sanatatii si de asigurari, pentru ca ele determina disponibilitatea medicamentelor la diferitele niveluri ale asistentei de sanatate. In optiunea terapeutica, pe baza principiilor psihiatriei biologice se recomanda urmatorii pasi:

Pasul I: Diagnosticul subtipului de schizofrenie (Crow, 1990; Andreasen, 1996):

• Tip I - cu simptome predominent pozitive;
• Tip II - cu simptome predominent negative;
• Tip III - cu simptome mixte.

Pasul II: Corelarea subtipului de schizofrenie cu sursa de vulnerabilitate precizandu-se daca provine din spectrul schizofreniei fara modificari structurale cerebrale cu conectivitate conservata sau al schizofreniei cu modificari structurale cerebrale cu disconectivitate primara.

Pasul III: Optiunea terapeutica coreland pasii I si II.

In schizofrenia cu simptome pozitive, antipsihoticele atipice au eficacitate inalta: amisulprid, risperidona, ziprasidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, paliperidona. Cand situatia clinica impune se pot folosi formele injectabile ale olanzapinei, ziprasidonei si aripiprazolului.

Nota: La pacientii cu simptome pozitive, utilizarea antipsihoticelor conventionale (haloperidol, clopixol, fluanxol) este oportuna numai la cei cu toleranta buna si absenta cvasicompleta a elementelor deficitare cognitive, fara antecedente sau elemente care ar sugera un substrat lezional cerebral, provenind din randul schizofreniei fara modificari structurale cerebrale si conectivitate conservata. Chiar in aceste conditii, aparitia EPS impune trecerea la un antipsihotic atipic, de preferinta olanzapina, quetiapina aripiprazol sau paliperidona.

In schizofrenia cu simptome predominent negative, utilizarea antipsihoticele atipice este indicatie majora, fiind recunoscuta lipsa de eficacitate a antipsihoticelor conventionale (neuroleptice). ineficacitatea neurolepticelor pentru acest tip de simptome.

In schizofrenia cu simptome mixte, antipsihoticele atipice constituie de asemenea prima linie.

Nota: Aparitia efectelor adverse, chiar in conditiile medicatiei atipice impune schimbarea terapeutica, sugerandu-se urmatoarele variante:

EPS - trecere la quetiapina, olanzapina, aripiprazol;

Prolactinemie - trecere la quetiapina (aripiprazol +);

Sindrom metabolic - trecere la ziprasidona, aripiprazol, amisulprid, risperidona, paliperidona;

Prelungirea intervalului QT - trecere la aripiprazol, amisulprid;

Sedarea excesiva - trecerea la ziprasidona, aripiprazol, risperidona, paliperidona;

Comportament disruptiv, agresiv - trecere la quetiapina;

Comportament autolitic recurent - trecere la clozapina.

Efecte adverse la tratamentul cu risperidona, trecerea la paliperidona (metabolitul activ) reduce semnificativ riscul acestora.

C. TRATAMENTUL DE STABILIZARE / INTRETINERE

Tratamentul antipsihotic continua natural dincolo de faza acuta, in fazele de stabilizare si de mentinere (intretinere). Se recomanda utilizarea antipsihoticului la care pacientul a avut responsivitatea cea mai buna in episodul acut, in conditii de toleranta si lipsa de efecte adverse, cu mentinerea eficacitatii pe toata gama de simptome, inclusiv cele negative, depresive si cognitive. Scopurile tratamentului prelungit sunt de a asigura ca nivelul de functionare si calitatea vietii pacientului se mentin si se amelioreaza, in timp ce simptomele sunt controlate, iar efectele secundare sunt evitate.

In cazul aparitiei unor simptome noi, de exemplu, simptome negative sau depresive, poate fi luata in considerare schimbarea medicamentului sau o strategie de augmentare. Dupa primul episod de boala, de obicei se recomanda o perioada de 12-24 de luni de tratament de mentinere. La pacientii cu episoade multiple, perioada de intretinere este mai lunga; in astfel de cazuri se recomanda sa se continue utilizarea tratamentului antipsihotic pentru cinci ani dupa disparitia simptomelor psihotice.

Aderenta si complianta la tratament poate fi semnificativ imbunatatita prin utilizarea antipsihoticelor atipice cu actiune prelungita injectabile (risperidona, olanzapina) sau cu administrare orala (quetiapina). Antipsihoticele atipice injectabile cu actiune prelungita conserva eficacitatea produsului oral cu scaderea semnificativa a riscului aparitiei efectelor adverse.

Nota: Utilizarea neurolepticelor depozit (haloperidol, flupentixol, clopentixol, flufenazina) este limitata cazurilor cu evolutie prelungita, episoade multiple, comportament disruptiv in care tintele terapeutice sunt predominent simptomatice, fiind considerata depasita etapa etiopatogenica.

D. RASPUNSUL TERAPEUTIC INSUFICIENT - REZISTENTA LA TRATAMENT

Una din problemele managementului tulburarilor psihotice este numarul mare de pacienti a caror boala nu raspunde complet la tratamentul antipsihotic ("rezistenta la tratament"). Recomandarile cu privire la durata administrarii unui anumit tratament se intind de la 2-4 saptamani la cateva luni. Unii autori sugereaza ca absenta oricarei descresteri a severitatii simptomelor in primele doua saptamani de tratament indica faptul ca pacientul nu se va ameliora. Un raspuns intarziat se poate astepta in recaderile bolii la pacientii cu evolutie cronica a schizofreniei sau atunci cand exista un istoric de raspuns nesatisfacator la tratament in trecut. Antipsihoticele de generatia a doua trebuie luate in considerare in cazurile de rezistenta terapeutica la alte medicamente, dar si pentru pacientii care nu tolereaza efectele secundare ale unui anumit medicament.

Principalele antipsihotice atipice recomandate in schizofrenia rezistenta sunt clozapina si sertindolul.

Neurolepticele in formele rezistente cresc riscul de aparitie a efectelor adverse severe, de tipul sindromului neuroleptic malign, diskineziei tardive si mortii subite.

Terapiile eroice sustinute de unii autori (Stahl, 2005) pot fi folosite in situatii exceptionale, fiind insituite in conditii de spital (Taylor, 1999) insotite de masuri de monitorizare speciala:

• asociere antipsihotice de generatia a doua cu SSRI sau nefazodona (riscuri crescute de sindrom serotoninergic);
• asociere clozapina + sulpirid (cu cele mai eficiente rezultate);
• asocieri intre doua sau mai multe antipsihotice atipice (risc major de potentare si sumare a efectelor adverse);
• asocieri intre antipsihotice conventionale si atipice ce nu si-au dovedit eficacitatea, crescand exponential riscul de diskinezie tardiva si moarte subita.

E. TERAPIA PRINCIPALELOR EFECTE ADVERSE INDUSE DE MEDICATIA ANTIPSIHOTICA

Tratamentul parkinsonismului indus de neuroleptice, mult mai rar de antipsihoticele atipice nu se va face  cu antiparkinsoniene, fenomenele extrapiramidale constituind un important indicator de scadere a neuroprotectiei. Avand in vedere si riscul aamplificarii deteriorarii cognitive prin medicamente antiparkinsoniene anticolinergice, aparitia EPS la un pacient cu schizofrenie trebuie sa determine trecerea la un antipsihotic atipic cu risc minim de EPS (olanzapina, aripiprazol, quetiapina) (Stanniland si Taylor, 2000; Caroff, 2002). Aparitia akatisiei poate fi tratata pe termen scurt prin asocierea de propranolol, benzodiazepine si/sau ciproheptadina, dar indicatia majora este cea de schimbare.

In caz de hiperprolactinemie, se trece la un antipsihotic atipic, cu risc minim de crestere a prolactinemiei - quetiapina, olanzapina (Turone, 2002), sau tratament cu agonisti dopaminergici.

La aparitia diskineziei tardive, se va sista corectorul antiparkinsonian si gradat antipsihoticul, asociindu-se vitamina E si Clonazepam, apoi tratament de electie cu clozapina (Daniel, 2002).

Sindromul neuroleptic malign impune sistarea oricarui tratament antipsihotic, monitorizare intr-o sectie de terapie intensiva si reluarea ulterioara a tratamentului cu un agent cu capacitate mica de blocare a receptorilor D2 (clozapina, olanzapina, quetiapina) (Lemmens, 1999).

In cazul in care pacientul nu-si poate controla cresterea in greutate sau prezinta intoleranta la glucoza, se poate trece la amisulprid, aripiprazol sau ziprasidona (medicamente cu risc nesemnificativ de inducere a simptomelor metabolice si a diabetului zaharat).

Nota: aparitia manifestarilor convulsive poate aparea la o treime din cazurile tratate cu clozapina, iar discrazia sanguina la 0,2 - 0,6% din pacientii sub tratament cu clozapina.

Preventia efectelor adverse va fi realizata prin selectia corecta a cazurilor, individualizarea tratamentului, monitorizare specifica si schimbarea terapiei in conditiile aparitiei, mentinerii si riscului determinat de efectul advers.