Reproducerea la femeile cu sindrom Down

Reproducerea la femeile cu sindrom Down

Femeile cu sindrom Down produc, in mod egal, gameti normali (cu 23 cromozomi) si gameti anormali (cu 24 cromozomi) datorita prezentei unui crmosom 21 suplimentar iar descendentii lor ar trebui sa fie reprezentati, in proportii egale, de copii normali si trisomici. In realitate, din 27 sarcini la femei mongoloide, 9 s-au terminat cu copii cu sindrom Down, 15 cu copii normali si 3 cu avorturi (Suchy si Yeageer, 1990). Aceasta tendinta a mamelor cu sindrom Down de a avea copii normali ar putea fi explicata prin segregarea prefentiala a complementului cromozomial anormal (purtand doi cromozomi 21), intr-un globul polar.

Date citogenetice

Anomalia citogenetica caracteristica sindromul Down consta in trisomia cromozomilor 21. Majoritatea pacientilor (95%) prezinta 3 cromozomi 21 liberi, situatie denumita trisomie standard sau trisomie regulata. In 5% din cazuri cromozomul suplimentar este translocat pe un cromozom acrocentric, cel mai adesea pe cromozomul 14 sau 21 (Thuline si Pueschel, 1982, Hook, 1982). In 2-4% din cazurile de trisomie libera se intalneste un mozaicism cu o linie celulara normala (Mikkelsen, 1977).

Originea cromozomului 21 suplimentar, ca si etapa meiozei in care a avut loc non-disjunctia pot fi stabilite cu precizie prin utilizarea markerilor ADN specifici. Studiul a peste 400 de familii (Antonarakis si colab.,1991, 1992, Sherman si colab., 1991, 1992) a aratat ca deficientele aparute in decursul ovogenezei raspund de 95% din cazrile de trisomie 21, 5% din cazuri fiind datorate unor tulburari in desfasurarea spermatogenezei. Erorile aparute in meioza I reprezinta 76-80% din totalul erorilor aparute pe parcursul ovogenezei si rasund de 67-73% di totalul cazurilor de trisomie 21 libera. Varsta medie a mamelor a fost de 32 de ani. In 20-24% din cazuri non-disjunctia apare in meioza II a ovogenezei si raspunde de 18-20% din totalul cazrilor de trisomie libera 21.

Warren si colab. (1987) si Sherman si colab. (1991) au observat o asociere intre trisomia 21 si reducerea recombinarii din timpul meiozei. O proportie semnificativa (peste 30%) din cazurile de non-disjunctie ale cromozomilor 21 pe parcursul meiazei I a ovogenezei pare a fi datorata incapacitatii de recombinare. Cauzele ce duc la reducerea recombinarii nu sunt inca suficient cunoscute.

Translocatiile din sindromul Down intereseaza, in marea majoritate a cazurilor, doi cromozomi acrocentrici. Rupturile au loc in regiunea centromerica a cromozomilor si, ca rezultat al reorganizarii, apare un cromozom alcatuit din bratele lungi ale celor doi cromozomi implicati in translocatie. Translocatiile pot fi sporadice (de novo) sau familiale. Toate translocatiile de novo t(14;21) studiate isi au originea in celulele germinale materne (Peterson si colab., 1991; Shaffer si colab., 1992). Varsta medie a mamelor a fost de 29,2 ani. In cazul translocatiilor de novo t(21;21) situatia este diferita (Grasso si colab., 1989; Antonarakis si colab., 1990). In cea mai mare parte a cazurilor (14 din 17) de t(21;21) este vorba de un izocromozom (dup21q) care in jumatate de cazuri are origine materna iar in restul cazurilor origine paterna. In 3 cazuri de translocatie robertsoniana de novo t(21;21) extracromozomul a avut origine materna.

In cazul translocatiilor familiale, unul dintre parinti are 45 cromozomi. Unul dintre cromozomii 21 'lipseste' fiind translocat pe un alt cromozom din grupa D sau G. Intrucat translocatia nu se insoteste de o pierdere semnificativa de material genetic, purtatorul translocatiei este fenotipic normal.

Sindromul Down translocational este mai frecvent la descendentii mamelor tinere. Aproximativ 8% din pacientii cu sindrom Down nascuti din mame tinere prezinta translocatii, in timp ce numai 1,5% din mongoloidienii nascuti de mame peste 30 de ani prezinta acest cariotip. 2,24% din pacientii nascuti din mamele apatinand grupei tinere au mostenit translocatia de la unul din parentali, in comparatie cu 0,74% din pacientii nascuti de mame in varsta.

Translocatiile de tip t (DqGq) si t (GqGq) survin cu o frecventa aproximativ egala. Jumatate din cazurile de translocatie t (DqGq) sunt familiale, iar jumatate sunt sporadice. Majoritatea translocatiilor t (GqGq) sunt sporadice.

Pacientii cu translocatie t (DqGq) au 46 cromozomi. Unul din cromozomii din grupa D lipseste aparent. In grupa C apare insa un cromozom suplimentar, rezultat al translocatiei dintre un cromozom 21si un cromozom din grupa D (Fig.).

Purtatorii sanatosi ai translocatiei au 45 cromozomi. Lipseste un cromozom 21 si un cromozom din grupa D care realizeaza, datorita procesului de translocatie, un cromozom asemanator celor din grupa G (Fig.).

Translocatiile t (GqGq) pot interesa doi cromozomi 21 (omologi) sau un cromozom 21 si un cromozom 22. Tehnicile clasice de coloratie nu permit identificarea cromozomilor implicati. Pacientii prezinta 46 cromozomi; in grupa G exista numai 3 cromozomi, in timp ce in grupa F exista 5 cromozomi, unul rezultat din translocatia t (21q 21q) sau t (21q 22q) (Fig8). Purtatorii sanatosi au 45 cromozomi: 2 in grupa G si 5 in grupa F. Identificarea cromozomilor implicati in translocatie cu ajutorul metodelor de bandare are, dupa cum vom vedea, o importanta deosebita pentru determinarea pronosticului sarcinilor ulterioare.

In cazuri exceptionale, materialul genetic de pe bratul lung al unui cromozom nr.21 este translocat pe bratul lung al altui cromozom din grupa G. Modul de formare al acestor cromozomi nu este clar. Se discuta posibilitatea unei inversii pericentrice urmate de o translocatie in tandem sau a unei rupturi localizate in regiunea distala a bratelor lungi a doi cromozomi nr.21, urmata de fuziunea bratelor lungi si formarea unui cromozom in tandem 'in oglinda'.

In cazuri rare, cromozomul 21 nu este translocat pe un alt cromozom acrocentric din grupa D sau G, ci pe alti cromozomi de exemplu: cromozomii 1, 2, 4, 5, 6, 7, 12, 15, 18, sau 19. Aceste translocatii, echilibrate la parentali, se pot exprima sub forna sindromului Down la descendenti. Dupa Connor si Whitle(1989), riscul ca o femeie purtatoare a unei translocatii care implica un cromozom 21 si care a avut un copil cu sindrom Down sa aiba un alt copil afectat este de 5-10%.

Aproximativ 2-4% din pacientii cu sindrom Down prezinta un mozaic 46, XY /47, XY+21 sau 46, XX/47, XX +21. Acest mozaic este rezultatul unei non-disjunctii care intereseaza fie un zigot normal, fie un zigot trisomic pentru un cromozom 21.

Fenotipul indivizilor cu trisomie 21 in mozaic variaza de la cel al trisomiei 21 tipice pana la aspect normal. Mozaicismul este suspectat atunci cand simptomatologia trisomiei 21 nu este exprimata in totalitate sau cand inteligenta pacientului depaseste indicii asteptati.

Cazurile de trisomie 21 partiala sunt importante nu atat prin semnificatia lor clinica (fiind foarte rare), cat si pentru posibilitatea de a explora relatia dintre simptomele afectiunii si segmentele cromozomiale care le determina. Datele de pana acum sugereaza ca sindromul de trisomie 21 este datorat supradozarii segmentului distal 21q22 deoarece copii cu o astfel de trisomie partiala prezinta caracteristicile tipice sindromului Down. Trisomia segmentului proximal 21 pter→21q21 nu se traduce fenotipic, manifestandu-se doar prin tulburari de emotivitate. Simptomatologia trisomiilor partiale este uneori completa, alteori mai atenuata decat a trisomiei clasice.