Probleme rezolvate - medicina

Un bolnav cu insuficienta renala cronica (IRC) care prezinta o infectie a cailor respiratorii superioare primeste un antibiotic pe cale intravenoasa (bolus) in doza de 300 mg, conform antibiogramei. Valoarea CMI (concentratie mimina inhibitorie) pentru microorganismul incriminat este de 0,05 mg/ml.

Bolnavului i se recolteaza 2 probe de sange, la 1 h si la 6h de la administrarea medicatiei. Tinanad cont de existenta IRC, stafful medical considera ca administrarea medicatiei la un interval de 12 h este potrivita, conform balantei beneficiu/risc.

a). Care este timpul de injumatatire al medicamentului respectiv ?

b). Care este concentratia sanguina reziduala a medicamentului imediat inanite de doza urmatoare ? Este aceasta superioara CMI ?

a). C₁=4,17 mg/l ; C₂=1,08 mg/l ; t₁=1 h ; t₂=2 h

b). C₃= ? mg/l ; t₃=12 h; CMI = 0,05 mg/ml

2. Un studiu clinic pilot a avut ca scop determinarea modului in care statutul fumator/nefumator influenteaza viteza de epurare hepatica a unui medicament A. In acest scop, s-a administrat cate o doza unica, pe cale orala, la 2 loturi de pacienti selectati in functie de statutul fumator (F), respectiv nefumator (NF). S-au prelevat cate 3 probe de sange, la 2, 6 si respectiv 10 h de la administrarea medicamentului. Valorile medii ale concentratiilor medicamentoase in cazul celor 2 loturi sunt prezentate in tabelul alaturat.

Sa se raspunda la urmatoarele intrebari:

a). Care este calea metabolica implicata in procesul de epurare hepatica si care este cauza diferentelor semnificative intre cele 2 loturi de pacienti ?

b). Care este valoarea timpului de injumatatire in cele 2 cazuri ?

c). Considerati  necesara ajustarea posologiei la pacientii fumatori?

Ecuatiile care reflecta cinetica de ordinul 1:

au urmatoarea forma :

NF: T_1/2=0,693/Ke = 0,693/0,0934=7,4 h;

F: T_1/2=0,693/Ke = 0,693/0,168=4,1 h;

O infectie severa cauzata de Klebsiella pneumoniae sensibila la gentamicina a afectat un sugar in varsta de 1,5 luni (nascut la termen, functie renala normala). Se cunosc urmatorii parametri individuali, respectiv populationali :

Date demografice individuale : varsta 1,5 luni, greutate 5,5 kg, sex masculin ;

Date privind farmacocinetica gentamicinei la sugari

o  pic plasmatic tintit (C_max) : 4-8 mg/l (post-doza) ;

o  concentratie reziduala (C_min): <2 mg/l (pre-doza);

o  nivel subterapeutic (ineficient) - post-doza < 4 mg/l ; pre-doza < 0,5 mg/l ;

o  nivel toxic : C > 12 mg/l.

o 

Dupa administrarea unei doze test de 2,5 mg/kg corp (i.v., perfuzie de scurta durata - 10 minute), recoltarea a 3 probe de sange la intervale diferite a condus la rezultatele existente in tabelul alaturat.

Sa se raspunda la urmatoarele intrebari :

a). Care este valoarea concentratiei plasmatice maxime ?

b). Care este valoarea timpului de injumatatire a gentamicinei pentru pacientul in cauza ?

c). Administrarea a 2,5 mg/kg corp i.v. la un interval de 12 h este o schema eficienta din punct de vedere therapeutic si lipsita de riscuri de toxicitate? Argumentati-va raspunsul.

a). Consideram ca substanta este epurata dupa o cinetica de ordinul I :

Considerand , obtinem lnC₁-lnC₀ = -K_et₁, deci lnC₀ = lnC₁ + K_et₁, deci lnC₀ = 1,5674 C₀ ≈ 4,8 mg/l

b). Calculul T_1/2:

c).

(valoarea calculata a concentratiei plasmatice la 12 h, inaintea administrarii dozei urmatoare). Valoarea calculata se incadreaza in intervalul terapeutic, deci schema de administrare aleasa este corecta.

Ca urmare a unui traumatism, un bolnav este internat pentru prima oara in urma unei crize epileptice. Se initiaza tratamentul cu carbamazepina in doza de 500 mg pe zi si se prelevaza 3 probe de sange pentru determinarea concentratiei plasmatice (determinandu-se nivelul sanguin al carbamazepinei- CBZ si al principalului metabolit activ,10, 11-epoxi-carbamazepina -OCZ).

La 3 saptamani de la initierea tratamentului, in scopul ajustarii acestuia, se fac din nou 3 prelevari de sange, la aceleasi intervalle de timp. Rezultatele determinarilor de concentratie plasmatica (la initierea tratamentului, respectiv dupa 3 saptamani) sunt redate in tabelul alaturat.

Sa se determine urmatorii descriptori cantitativi :

a). Timpul de injumatatire a carbamazepinei la initierea tratamentului, precum si dupa 3 saptamani de monoterapie;

b). Raportul concentratiilor C_OCZ/C_CBZ (corespunzator valorii picului plasmatic pentru carbamazepina);

c). Propuneti o explicatie plauzibila pentru modificarile farmacocinetice observate (la 3 saptamani de la debutul terapiei).

Eliminarea subtantei active (CBZ) si a metabolitului activ (OCZ) decurge dupa o cinetica de ordinul 1:

a). Calculul valorii T_1/2 pentru carbamazepina la initierea tratamentului:

Calculul valorii T_1/2 pentru carbamazepina dupa 3 saptamani de tratament:

Dupa 3 saptamani de tratament continuu, valoarea T_1/2 se reduce la mai putin de jumatate fata de valoarea initiala (substanta este epurata de 2 ori mai repede).

b). initial :

Dupa 3 saptamani de tratament :

Valoarea raportului creste de 0,3/0,12=2,5 ori (creste viteza de metabolizare a carbamazepinei).

c). Carbamazepina este un puternic inductor enzimatic, mai ales la nivelul izoenzimei CYP 3A4. Aceasta cale metabolica este implicata, de asemenea, in procesul de biotransformare a carbamazepinei in 10,11-epoxicarbamazepina. Fenomenul de autoinductie explica astfel atat diminuarea timpului de injumatatire a compusului parental, cat si formarea sporita de cantitati de metabolit activ.

Ganciclovirul este un medicament antiviral utilizat frecvent pentru tratamentul infectiilor cu cytomegalovirus (CMV) la bolnavii imunodeprimati (bolnavi de SIDA, transplantati sub tratament imunosupresiv). Timpul de injumatatire al substantei este de aproximativ 3 h, iar pentru o posologie in domeniul 1,6-5 mg/kg corp, cinetica este independenta de doza (cl=3,5 ml/min/kg, in conditii normale).

Adesea insa, ca urmare a medicatiei asociate sau a unor co-morbiditati, functia renala a pacientului este puternic afectata. Astfel, la un pacient cu transplant cardiac (♂, 45 ani, 74 kg) si cu functia renala alterata ( cl_cr= 35 ml/min/1,73 m²) i se administreaza i.v . o doza test  de 4 mg/kg corp. Se recolteaza 3 probe de sange, in vederea deteminarii concentratiei plasmatice a medicamentului, la intervalele de timp specificate in tabelul alaturat (intervalele de timp fiind calculate din momentul terminarii perfuziei).

Sa se determine :

a). valoarea reala a timpului de injumatatire a ganciclovirului la bolnavul in cauza ;

b). valoarea clearence-ului total al medicamentului; este aceasta valoare corelata cu cea a clearance-ului de creatinina?

a). valoarea T_1/2 poate fi calculata in felul urmator:

b).

lnC₀ = ln 10,11 + 0,07^. 0,1 = 2,3205, deci C₀ = 10,26 mg/l

Valoarea normala a cl fiind de 3,5 ml/min/kg, valoarea obtinuta este de 3,5/0,46=7,6 ori mai redusa (mai mica decat ar indica afectarea renala cl_cr pat/ cl_cr norm=30/120=0,25 - de 4 ori mai mica). Acest fapt indica o afectare concomitenta a mecanismelor de epurare extrarenale.

Pentru o infectie grava cauzata de Proteus mirabilis, unui bolnav cu insuficienta renala cronica moderata trebuie sa i se administreze amikacina, timp de 7 zile. Se administreaza o doza test de 500 mg, in perfuzie scurta (6 minute), urmand ca schema de administrare de 2 X 500 mg/zi sa fie revizuita in functie de concentratiile plasmatice masurate.

Pentru eficacitatea terapiei este necesar ca picul plasmatic sa aiba valori cuprinse intre 15-30 mg/ml, iar valoarea concentratiei reziduale (inainte de administrarea dozei urmatoare - criteriu de toxicitate) sa fie de 5-10 mg/ml.

a). Sa se determine valoarea picului plasmatic si timpul de injumatatire al amikacinei pentru bolnavul in cauza.

b). Sa se calculeze valoarea concentratiei reziduale la 12 h si sa se precizeze daca schema de administrare propusa trebuie schimbata. In caz afirmativ, propuneti o schema de administrare potrivita.

a).

ln C₀ = 2,9771, deci C₀ = 19,63 mg/l (adica 19,63 mg/ml, in domeniul terapeutic)

b). La 12 de la administrare, valoarea concentratiei plasmatice a amikacinei va fi:

(adica 9,26 mg/ml, in domeniul terapeutic). Schema de administrare este corecta.

Ļn urma unei infectii respiratorii cauzate de pneumococ, o femeie de 25 de ani, 51 kg, primeste un tratament antiinfectios cu amoxicilina in doza de 500 mg de 3 ori pe zi, timp de 7 zile. Stiind ca timpul de injumatatire mediu (T_1/2) al amoxicilinei este de 1,5 h, iar volumul aparent de distributie (V_d) este de 0,12 l/kg, iar valoarea CMI pentru microorganismul in cauza, determinata de laborator este de 0,1 mg/ml, sa se determine :

a). Valoarea medie a concentratiei de echilibru (C_ss);

b). La cat timp de la oprirea tratamentului, valoarea concentratiei plasmatice va atinge pragul valorii CMI pentru pneumococ ?

a). La echilibru rata absorbtiei = rata eliminarii, adica :

b). Eliminarea decurge dupa o cinetica deordinul 1, adica :

Unui pacient internat in stare critica i se recolteaza sange pentru hemocultura, apoi i se administreaza ciprofloxacina 400 mg i.v. (perfuzie scurta, 6 minute), de 2 ori/zi, timp de 3 zile. In cea de-a 2-a zi, hemocultura a validat justetea administrarii ciprofloxacinei.

Sangele recoltat imediat dupa terminarea perfuziei in cea de-a 3-a zi de tratament a indicat o valoare a concentratiei plasmatice de 6,5 mg/l, iar la 12 h dupa aceea (imediat inaintea urmatoarei doze) de 2,84 mg/l.

a). Estimati timpul de injumatatire a ciprofloxacinei in cazul pacientului respectiv. Se poate considera ca recoltarile probelor de sange au fost facute in conditii de echilibru (dupa atingerea platoului, concentratii la steady-state) ?

b). Rezultatul hemoculturii indica o septicemie cauzata de Klebsiella pneumoniae, iar valoarea CMI (concentratie inhibitoare minima) este stabilita la 0,55 mg/ml. Stiind ca eficacitatea terapeutica a ciprofloxacinei este asociata unui raport AUC/CMI superior valorii 125, sa se estimeze daca acest prag de eficacitate a fost atins.

a). eliminarea decurge dupa o cinetica de ordinul I, ca urmare putem considera ca intre 2 doze succesive valoarea concentratiei plasmatice variaza conform relatiei:

Se poate conchide ca in cea de-a 3-a zi de tratament s-a atins deja platoul terapeutic.

b).

AUC/CM I= 202 > 125 T tratament eficace