 |  |
|
PROTOCOALE IN TERAPIA ANTITROMBOTICA
Sumar
Index
ACCP-ul (Colegiul American al Medicilor de Medicina Toracica) si-a revizuit gradele de recomandare utilizate in protocoalele clinice. Acest nou sistem de grade cu toate ca este similar celui utilizat in publicatiile anterioare a fost modificat in conformitate cu schema dezvoltata de GRUPUL GRADE , grup care evalueaza calitatea rezultatelor si puterea recomandarilor. Acest nou sistem incepe sa fie adoptat de un numar tot mai mare de organizatii incluzand UP TO DATE , COLEGIUL AMERICAN AL MEDICILOR , SOCIETATEA TORACICA AMERICANA, SI OMS-ul.
Puterea oricarui protocol depinde de doi factori : balanta intre beneficiu, risc, responsabilitate, si pret de cost. Ca si inainte, daca promotorii protocoalelor sunt siguri ca beneficiile primeaza sau nu in mod cert riscului, costului si responsabilitatii, vor face o recomandare puternica in acest sens --- denumita ca si GRAD 1 de recomandare.
Daca in schimb nu sunt siguri vor face o recomandare mai slaba ----GRAD 2.
In spatele acestor recomandari stau rezultatele de calitate inalta , medie, sau joasa catalogate cu A, B, si C. Termenul de recomandam este utilizat pentru recomandarile puternice ( gradele 1A, 1B, 1C) iar cel de sugeram pentru recomandarile mai slabe ( gradele 2A, 2B, 2C).
CUM CONTRIBUIE METODOLOGIA DE CALTATE LA GRADELE DE RECOMANDARE
Rezultatele de calitate inalta sunt rezultanta unor studii si trialuri randomizate bine tintite si bine executate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
INTERPRETAREA RECOMANDARILOR
In general orice recomandare alta decat 1A indica faptul ca autorul capitolului intelege faptul ca alte interpretari sau/si alte politici ale altor spitale sunt de luat in considerare .
Chiar si gradul 1A de recomandare nu se va aplica in toate circumstantele si la toti pacientii si poate fii influentat de disponibilitatea resurselor si preferintele pacientului.
Anticoagulantele parenterale de uz curent pot fi divizate in anticoagulante indirecte, cele a caror activitate este mediata de cofactori plasmatici, si anticoagulante directe care nu au nevoie de cofactori plasmatici pentru exprimarea activitatii anticoagulante.
Anticoagulantele indirecte parenterale de uz curent sunt : heparina, heparinele cu molecula mica (HMM), fondaparinux si danaparoid. Aceste medicamente nu au activitate anticoagulanta intrinseca sau o au foarte mica, si isi exercita activitatea anticoagulanta prin activarea antitrombinei, antitrombina ce reprezinta un inhibitor endogen al unor variati factori de coagulare. Anticoagulantele parenterale directe de uz curent toate tintesc trombina. Acesti agenti anticoagulanti(cei directi) includ hirudina recombinata, bivalrudina si argatroban-ul.
Heparina
Heparina nefractionata este o mucopolizaharida incarcata negativ, inalt sulfatata, heterogena, care isi pastreaza greutatea moleculara, activitatea anticoagulanta si proprietatile farmacokinetice. Greutatea moleculara a heparinei nefractionate variaza intre 3.000 si 30.000 de mii cu o medie de 15.000. Heparina nefractionaa se leaga de antitrombina printr-o secventa pentazaharidica unica producand o schimbare conformationala care converteste antitrombina dintr-un inhibitor trombinic lent la un inhibitor rapid al unor multiple enzime de coagulare. In continuare heparina nefractionata se disociaza de complexul enzima-antitrombina si este reutilizata. Anticoagulantele parenterale cu molecula mica si fondaparinux-ul isi exercita proprietatile anticoagulante prin mecanisme similare. Dupa catalizarea interactiunii dintre antitrombina si enzimele de coagulare, acestea la fel se disociaza de complexul antitrombina-enzime si pot fii reutilizate. Deosebirea dintre heparina si cele cu molecula mica consta in faptul ca heparina nefractionata inhiba trombina si factorul Xa in mod egal , pe cand heparinele cu molecula mica inhiba mai putin antitrombina iar fondaparinux-ul inhiba doar factorul Xa.
Doar aproape 1/3 din moleculele heparinei nefractionate poseda abilitatea de inalta afinitate a secventei pentazaharidice si aceasta treime este cea responsabila pentru cea mai mare parte a efectului anticoagulant.
Complexul heparina-antitrombina inactiveaza trombina (factorul IIa) si factorii Xa, IXa, XIa si XIIa. Trombina si factorul Xa sunt cele mai receptive la inhibare de catre complexul heparina-antitrombina, iar trombina este de aproximativ 10 ori mai receptiva la inhibare decat factorul Xa. Heparina catalizeaza inhibitia trombinei mediate de antitrombina prin legarea atat de antitrombina cat si de trombina pentru a forma un complex ternar heparina-antitrombina-trombina. In contrast pentru a cataliza inhibitia de catre antitrombina a factorului Xa, heparina are nevoie doar de a se lega de antitrombina via pentazaharidei ei de inalta afinitate. Lanturile de heparina ce sunt formate din mai putin de 18 unitati zaharidice sunt prea scurte pentru a forma punti intre trombina si antitrombina. Mai mult, aceste lanturi nu au capacitatea de a cataliza inhibitia trombinei. Cu toate acestea atat timp cat au in componenta pentazaharide , lanturile scurte heparinice pot cataliza inhibitia factorului Xa de catre antitrombina.
Heparina se leaga de un numar de proteine derivate din plasma ,trombocite si celule endoteliale, proteine competitive ca mecanism cu antitrombina.
Legarea heparinei de proteinele plasmatice explica variabilitatea raspunsului anticoagulant la pacienti si rezistenta la heparina, efecte observate la un anumit numar de pacienti cu probleme tromboembolice.
Heparina se leaga deasemenea de macrofage de care este absorbita, depolimerizata si metabolizata in forme mai mici si mai putin sulfatate.
La concentratii mici este rapid eliminata de mecanisme celulare de saturatie. La concentratii mari este eliminata mai lent de mecanismul de clereance renal nesaturabil.
La concentratii terapeutice majoritatea heparinei este eliminata de mecanismele celulare de saturatie. Acest mecanism complex de clereance al heparinei explica de ce timpul aparent de injumatatire al heparinei creste de la 30 la 60 si la 150 minute atunci cand este injectata in bolus intravenos de 25, 100 si respectiv 400 U/kg de heparina. Heparina are biodisponibilitate scazuta atunci cand este administrata subcutan in doze mici dar are biodisponibilitate mare ( 90%) atunci cand este administrata subcutan in doze terapeutice mari.( ex. 35.000 U /24 ore). Heparinele cu molecula mica au o legare celulara si de proteine mult mai mica, iar ca si consecinta ele au doza predictibila de raspuns, o mai buna biodisponibilitate si un mai lung timp de injumatatire plasmatic. Fondaparinux-ul are o capacitate de legatura fata de proteine chiar si mai mica decat heparinele cu molecula mica astfel incat biodisponibilitatea este excelenta iar doza de raspuns mult mai predictibila.
Pentru toate anticoagulantele, riscul de sangerare creste cu doza administrata. Riscul de hemoragie creste deasemenea in timpul si dupa interventii chirurgicale recente, in trauma, proceduri invazive si la pacientii defecte hemostatice concomitente.
Exista o relatie intre doza de heparina administrata si eficacitatea ei. De aceea pentru a avea un raspuns terapeutic eficient, doza de heparina este ajustata de obicei prin monitorizarea timpului partial de tromboplastina activata (APTT), sau atunci cand sunt administrate doze mari prin timpul activat de coagulare(ACT).
Aceste teste sunt sensibile mai ales pentru efectele heparinei asupra antitrombinei.
Un efect anticoagulant mai slab este necesar in prevenirea trombozei venoase cu heparina decat in tratamentul trombozei deja produse. Dozele mici de heparina , 5.000 U subcutan de doua sau trei ori pe zi sunt foarte eficace in prevenirea trombozei venoase la la pacientii cu risk moderat si se administreaza fara control de laborator.
Un raspuns heparinic terapeutic rapid este obtinut la marea majoritate a pacientilor printr-o doza de incarcare. Doza initiala de heparina pentru trombembolia venoasa se face pe kilocorp ---80 U/kg bolus si 18 U/kg/h in infuzie continua, doza care este in mare echivalenta la o doza de incarcare de 5.000 U si o infuzie continua de 32.000 U per 24 ore la la o persoana de 70 kg. Doza de heparina care se da in sindroamele de tromboza coronariana este mai mica decat doza care se da in mod obisnuit in trombembolismul venos ; doza recomandata este de 60 pana la 70 U/kg (maximum 5.000 U) urmata de infuzia a 12 pana la 15 U/kg/h (max 1.000 U/h) asta in cazul pacientilor cu angina instabila si celor cu infarct miocardic fara elevare de segment ST. Doze mai mici ---60U/kg in bolus (max.4.000 U si 12 U/kg in infuzie (max. 1.000U/h) ---sunt recomandate la pacientii care primesc activator de plasminogen tisular recombinat (alteplase) pentru infarctul miocardic acut cu elevare de segment ST.
In completare la complicatiile hemoragice la heparina nefractionata, pot aparea trombocitopenia indusa de heparina, reactii cutanate la injectarea subcutanata
si, mai rar osteoporoza si reactii de hipersensibilitate.Terapia heparinica poate de asemenea cauza cresterea transaminazelor serice.Acest fenomen este benign si nu este asociat cu boala hepatica.
Heparina este eficace pentru preventia si tratamentul trombembolismului venos , in tratamentul precoce la pacientii cu angina instabila si infarct miocardic acut , la pacientii supusi interventiilor de chirurgie cardiaca cu by-pass cardio-pulmonar si la pacientii cu angioplastie coronariana.Efectul anticoagulant al heparinei nefractionate este rapid reversibil prin injectarea intravenoasa de sulfat de protamina. Un miligam de sulfat de protamina va neutraliza aproximativ 100 U de heparina.
HEPARINELE CU MOLECULA MICA
Heparinele cu molecula mica deriva din heparina nefractionata prin depolimerizare enzimatica sau chimica. Aceste heparine au greutatea moleculara de aproximativ 1/3 din cea a heparinelor nefractionate, cu o medie de 4.000 pana la 6000 U si extreme de 2.000 pana la 10.000 U si, la fel ca si cele nefractionate sunt heterogene ca marime.Reducerea greutatii moleculare este responsabila pentru schimbarea in profilul anticoagulant, o imbunatatire a biodisponibilitatii si farmakocineticii, si o reducere a riscului de osteopenie si trombocitopenie. Ca si cele nefractionate, heparinele cu molecula mica produc efectul anticoagulant prin legarea de antitrombina prin intermediul unei secvente unice polizaharidice. Mai putin de 50% din diferitele preparate de heparine cu molecula mica au fragmente pentazaharidice cu 18 sau mai multe unitati zaharidice. Astfel in comparatie cu heparina nefractionata care are o ratie de antifactor Xa la antifactor IIa de approx. 1 : diferitele varietati comerciale de heparine cu molecula mica au aceasta ratie de 4 : 1 si 2 : 1, acest lucru depinzand de distributia masei moleculare.
Revenirea plasmei si frmacocinetica heparinelor cu molecula mica difera de heparina nefractionata deoarece difera propritatiile de legare a acestora de proteinele plsmatice si celule. Heparinele cu molecula mica se leaga mai putin de proteine decat cele nefractionate , proprietate care contribuie la biodisponibilitatea superioara la doze mici si raspunsul anticoagulant predictiv mai precis. Cele cu molecula mica au timp de injumatatire plasmatic mai lung decat cele nefractionate si clearance-ul independent de doza. Cele cu molecula mica se excreta in urina iar timpul de injumatatire plasmatic este crescut la pacientii cu insuficienta renala. De aceea dozajul acestora la pacientii cu insuficienta renala severa poate devenii problematic. In cazul unei insuficiente renale severe, atunci cand este necesara anticoagularea utilizarea heparinei nefractionate evita problemele asociate de clearance-ul preparatelor de heparina cu molecula mica.
Dca totusi se alege varianta unei heparine cu molecula mica atunci monitorizarea antifactorului Xa si/sau reducerea dozei trebuie facuta pentru pentru a ne asigura ca nu se acumuleaza. Heparinele cu molecula mica sunt in mod uzual administrate in doze fixe pentru tromboprofilaxie sau in doze ajustate pe kilocorp pentru obtinerea de efecte terapeutice. Monitorizarea de laborator nu este necesara in general dar trebuie considerata la pacientii cu insuficienta renala sau obezitate severa.
Heparinele cu molecula mica sunt eficace in prevenirea si tratamentul trombozei venoase si in tratamentul pacientilor cu angina instabila si infarct miocardic non Q. Heparinele cu molecula nica au numeroase avantaje fata de heparinele nefractionate.Utilizarea lor este asociata cu o incidenta scazuta a trombocitopeniei si osteoporozei induse de heparina. Deoarece au un timp de injumatatire plasmatic mai lung si un efect anticoagulant predictibil decat heparina nefractionata pot fi administrate o data pe zi fara monitorizare de laborator.Aceasta ultima proprietate este utila in special pentru managementul trombozei venoase si al anginei instabile la pacientii neinternati(la domiciliu).Nu exista metoda dovedita in neutralizarea heparinelor cu molecula mica dar sulfatul de protamina neutralizeaza o proportie variabila a activitatii antifactorului Xa al heparinei cu molecula mica.
FONDAPARINUX-ul
Fondaparinux-ul este un analog sintetic al pentazaharidei naturale de legare al antitrombinei ce se gaseste in heparina si in heparina cu molecula mica. Pe baza structurii sale modificate are atat o afinitate ridicata pentru antitrombina cat si un timp de injumatatire mai lung.Fondaparinux-ul inactiveaza factorul Xa intr-o maniera antitrombotic-dependenta dar deoarece este prea scurta ca sa faca legaturi intre antitrombina si trombina, fondaparinux-ul nu creste rata de inhibitie a trombinei de catre antitrombina.Dupa injectarea subcutanata, fondaparinux-ul este rapid si complet absorbit. Are timp de injumatatire de 17 ore la tineri si de 21 de ore la varstnici, sudii facute pe voluntari.Se excreta neschimbat in urina.Fondaparinux-ul are o farmacocinetica liniara si o minima legare nespecifica de proteinele plasmatice.Mare parte a compusului se leaga de antitrombina, proprietate ce sta la baza timpului lung de injumatatire.
Fondaparinux-ul se administreaza subcutan, o data pe zi in doza fixa fara monitorizare de laborator.Doza administrata difera in functie de indicatie : pentru tromboprofilaxie o data pe zi 2,5 mg ; pentru tratamentul sindroamelor coronariene acute o data pe zi 2,5 mg ; se da la o doza de 7,5 mg la pacientii cu greutatea corporala intre 50 si 100 kg pentru tratamentul trombozei venoase profunde sau celor cu embolism pulmonar.Doza se scade la 5 mg pt. pacientii sub 50 kg si se creste la 10 mg la pacientii peste 100 kg. Fondaparinux-ul se excreta in urina si este contraindicat la pacientii cu insuficienta renala(clearence-ul creatininei < 30 ml/min).
Fondaparinux-ul are afinitate scazuta pentru factorul plachetar 4 PF4 si de aceea nu da reactii incrucisate cu anticorpii trombocitopeniei heparin-induse. Nu au fost rapoarte convingatoare cu privire la trombocitopenia induse de heparine la pacientii tratati cu fondaparinux. Studii in vitro pe culturi de de osteoblasti arata ca fondaparinux-ul are influenta minima sau deloc asupra metabolismului osos.
Fondaparinux-ul este eficient in urmatoarele situatii clinice : pentru preventia trombozei venoase la pacientii cu risc inalt in chirurgia ortopedica, in chirurgia generala, si pacientii cu risc inalt cu boli ce tin de medicina interna ; pentru tratamentul trombozei venoase si emboliei pulmonare, si in tratamentul pacientilor cu sindrom coronarian acut( atat cei cu infarct miocardic fara supradenivelare de ST cat si cei cu supradenivelare de ST).Fondaparinux-ul nu se leaga de sulfatul de protamina, antidotul la heparine. Daca apar hemoragii necontrolabile la pacientii tratati cu fondaparinux, factorul VIIa recombinat poate fii eficient in tratamentul hemoragiei.
DANAPAROID DE SODIU
Danaparoid-ul este o mixtura de glucozaminoglicani(heparan sulfat,dermatan sulfat si condroitin sulfat) si actioneaza c aca si anticoagulant in principal catalizand inhibitia de factor Xa intr-o maniera antitrombin dependenta. Medicamentul are o activitate antifactor Xa de specificitate redusa. Luand in considerare nivelele de antifactor Xa, danaparoid-ul are un timp de injumatatire de aproximativ 25 de ore. In prezent utilizarea danaparoid-ului este limitata de managementul pacientilor cu trombocitopenie heparin-indusa.Danaparoid-ul nu creste INR-ul.Aceasta proprietate faciliteaza monitorizarea pacientilor cu trombocitopenie heparin-indusa la trecerea de la danaparoid la antagonistii de vitamina K. Timpul lung de injumatatire al lui reprezinta un dezavantaj in cazul in care pacientii au nevoie urgenta de interventie chirurgicala sau proceduri invazive.Deasemenea reprezinta o problema la pacientii care dezvolta sangerare deoarece nu exista antidot pt danaparoid.
INHIBITORII DIRECTI DE TROMBINA
In contrast cu anticoagulantele indirecte care au nevoie de cofactor plasmatic ca sa-si exprime activitatea, inhibitorii directi de trombina au activitate intrinseca proprie deoarece se leaga de trombina careia ii blocheaza activitatea enzimatica.Inhibitorii directi de trombina sunt reprezentati de hirudina, bivalirudina si argatroban.
Hirudina este un 65 -amino-acid polipeptidic disponibil momentan in forme recombinate.
Doua forme recombinate de hirudina sunt aprobate la ora actuala in tratamentul clinic in America de Nord si Europa sub forma de lepirudina si desirudina.Lepirudina este aprobata in tratamentul trombozelor complicate cu trombocitopenie indusa heparinic iar desirudina in tratamentul profilactic postoperator la pacientii cu artroplastie de sold.
Hirudina este un inhibitor bivalent de trombina care se leaga atat de partea activa a trombinei cat si de partea 1 (substratul de legatura) pentru a forma complexe stoichiometrice de mare afinitate cu trombina care sunt in general ireversibile.Timpul de injumatatire plasmatic al hirudinei este de 60 de minute dupa injectarea intravenoasasi de 120 de minute dupa administrarea subcutanata.Hirudina se excreta prin rinichi si se acumuleaza la pacientii cu insuficienta renala.Doza de hirudina trebuie redusa atunci cand clearence-ul creatininei este mai mic de 60 ml/min si este contraindicata la pacientii cu insuficienta renala.Doza recomandata de lepirudina intravenos la cei cu trombocitopenie heparin-indusa este de 0,15/mg/kg/h cu sauf ara bolus initial de de 0,4 mg/kg. Efectul anticoagulant al lepirudinei in aceasta situatie se monitorizeaza prin dozarea APTT iar doza se ajusteaza pentru a atinge un raport al APTT de 1,5 : 2,5.Cand se administreaza pentru tromboprofilaxie dupa operatia de inlocuire de sold desirudina se administreaza subcutanat in doza de 15 mg de doua ori pe zi. Monitorizarea de rutina a APTT-ului nu este necesara la aceasta doza de desirudina.
Anticorpii antihirudina apar la pana la 40 % din pacientii tratati cu lepirudina.Cu toate ca majoritatea acestor anticorpi nu au impact clinic, unii dintre ei pot prelungii timpul de injumatatire plasmatic al lepirudinei ducand la acumularea medicamentului.
In plus pot aparea reactii anafilactice la pacientii cu anticorpi in cazul reexpunerii la hirudina.De aceea la pacientii cu trombocitopenie heparin-indusa care au fost tratati in prealabil cu hirudina trebuie introdus un alt anticoagulant.
Bivalirudina este un 20-amino-acid polipeptidic sintetic analog de hirudina.Ca si hirudina este un inhibitor bivalent care formeaza complexe stoichiometrice 1 : 1 cu trombina.
Cu toate acestea spre deosebire de hirudina odata legata trombina sectioneaza legatura de prolina-arginina din terminatia amino a bivalirudinei astfel lasand loc pentru refacerea activitatii trombinei.Bivalirudina are un timp de injumatatire plasmatic de 25 minute dupa injectarea intravenoasa si doar 20 % se excreta prin rinichi. Bivalirudina este aprobata ca o alternativa la heparina la pacientii cu interventii coronariene percutane.Doza curente recomandata este de 0.7 mg/kg bolus urmata de infuzie de 1,75 mg/kg/h pe toata durata procedurii.Bivalirudina este de asemenea aprobata ca o alternativa la heparina la pacientii cu trombocitopenie heparin-indusa (cu sau fara tromboza) care au nevoie de interventii coronariene percutane.De asemenea se exploreaza posibilitatea folosirii ca alternativa la heparina la cei care necesita chirurgie cu by-pass cardiopulmonar.In contrast cu hirudina, bivalirudina nu este antigenica.
Argatroban-ul este un inhibitor univalent de trombina care se leaga noncovalent de site-ul activ al trombinei pentru a forma un complex reversibil.Timpul de injumatatire plasmatic al argatroban-ului este de 45 minute.Se metabolizeaza in ficat pe calea citocromului P450 si a sistemului de enzime 3A4/5.De aceea argatroban-ul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu disfunctii hepatice. Argatroban-ul este folositor in special la pacientii cu cu trombocitopenie heparin-indusa si insuficienta renala severa.
Argatroban-ul are licenta pentru tratamentul si preventia trombozei asociate trombocitopeniei heparin-induse si pentru anticoagulareade-a lungul interventiilor coronariene percutane atunci cand heparina este contraindicata pe motivul trombocitopeniei heparin-induse.Argatroban-ul se da in infuzie intravenoasa continua la doza de 2 micrograme/kg/ora iar doza se ajusteaza astfel incat sa se mentina un APTT intre 1,5 si 2,5.
Cu toate ca nu este idealul, APTT-ul se foloseste la monitorizarea terapiei cu inhibitori directi de trombina.Timpul de coagulare al ecarinei ofera un raspuns la doza mult mai liniar decat decat APTT-ul, dar acest test nu este larg disponibil si nu a fost inca standardizat.
Toti inhibitorii directi de trombina cresc INR-ul si de accea pot interfera cu monitorizarea acestuia atunci cand se trece la antagonistii de vitamina K. Efectul asupra INR-ului este mai pronuntal la argatroban.Pentru a depasii aceasta problema, INR-ul poate fii masurat la cateva ore dupa oprirea infuziei cu argatroban sau sa se monitorizeze antagonistii de vitamina K cu ajutorul testelor cu factor cromogenic X.
Nu exista antidot specific pentru inhibitorii directi de trombina. Factorul VIIa poate fii eficient dar utilitatea acestuia la pacientii tratati cu inhibitori directi de trombina nu a fost stabilita.Hemodializa sau hemoperfuzia pot fii eficiente la bivalirudina sau argatroban.
Dializa care utilizeaza membrane speciale de dializa poate fi eficienta la hirudina.
RECOMANDARI
Monitorizarea efectului antitrombotic
1. La pacientii tratati cu heparine cu molecula mica, recomandam impotriva monitorizarii de rutina a coagularii ( grad 1C). La femeile insarcinate tratate cu doze terapeutice de heparine cu molecula mica, recomandam monitorizarea nivelelor de antifactor Xa.
Dozarea si monitorizarea in situatii speciale
1.La pacientii obezi la care se da heparina cu molecula mica in scop profilactic sau terapeutic, sugeram dozarea bazata pe greutate (grad 2 C). La pacientii cu cu insuficienta renala severa ( creatinin-clereance < 30 ml/min) care au nevoie de anticoagulare terapeutica, sugeram utilizarea heparinei nefractionate in locul heparinelor cu molecula mica.(grad 2C).Daca totusi, heparinele cu molecula mica sunt utilizate la pacientii cu insuficienta renala severa (ClCr<30ml/min), sugeram folosirea la jumatate a dozei recomandate(grad 2C).
Inhibitorii directi de trombina
1.La pacientii care primesc lepirudina sau desirudina si au si insuficienta renala (ClCr<60ml/min dar >30ml/min), recomandam ca doza sa se reduca si medicatia sa fie monitorizata cu ajutorul APTT-ului.(grad 1C).La pacientii cu ClCr<30ml/min recomandam impotriva folosirii de lepirudina sau desirudina.(grad 1C).
La pacientii care au nevoie de anticoagulare si au primit in prealabil lepirudina sau desirudina, recomandam impotriva folosirii acestora din nou, din cauza riscului de anafilaxie grad 1C).
Monitorizarea inhibitorilor directi de trombina
1.La pacientii care primesc argatroban care sunt trecuti pe antagonisti de vitamina K, sugeram ca nivelele de factor X determinate pe teste cromogenice, sa fie utilizate pentru ajustarea dozei de antagonisti de vitamina K.(grad 2 C).
3 FARMACOLOGIA SI MANAGEMENT-UL ANTAGONISTILOR DE VITAMINA K
Anticoagulantele orale sunt antagonistii de vitamina K VKAs).Acestia produc efectul anticoagulant prin interferarea cu interconversia ciclica a vitaminei K si a epoxidei 2,3 a sa.(epoxidul vitaminei K).Inhibitia acestui proces da nastere productiei de proteine coagulante vitamin-K dependente, hemostatic eficiente.(protrombina,factor VII, factor IX, si factor X). Warfarina, un compus cumarinic, este cel mai raspandit ca utilizare anticoagulant in America de Nord.Aceasta se administreaza oral si este rapid si aproape complet absorbita in tractul gastrointestinal.Atat eficacitatea cat si siguranta warfarinei sunt strans legate de raspunsul anticoagulant realizat. Cum relatia dintre doza si raspuns a warfarinei variaza de la individ la individ, doza trebuie atent monitorizata pentru a prevenii supra sau subdozarea. Monitorizarea de laborator se face prin masurarea timpului de protrombina.Timpul de protrombina raspunde la depresia a trei sau patru factori procoagulanti de coagulare vitamin-K dependenti(protrombina, factorVII si X), care sunt redusi la o rata proportionala cu timpul lor de injumatatire.
In timpul primelor zile cu terapie cu warfarina, timpul de protrombina reflecta in mod principal depresia factorului VII, acesta avand timpul de injumatatire de aproximativ doar 6 ore. De aceea timpul de protrombina este prlungit de asemenea de depresia factorului X si II.
Reagentii comerciali ai timpului de protrombina variaza in raspuns pt. factorii de coagulare cumarin-indusi. Aceasta problema este depasita prin raportarea timpului de protrombina la INR.
Siguranta in monitorizare este imbunatatita prin utilizarea de servicii de management in anticoagulare cu control de doza si prin utilizarea algoritmilor computer-asistati. Deasemenea este imbunatatita prin educarea pacientilor asupra tratamentului cu warfarina si prin asigurarea unei bune comunicari pacient-personal medical.
Usurinta in monitorizare poate fii crescuta prin utilizarea testerelor portabile.Unele dispozitive de acest gen sunt la fel de sensibile ca si metodele traditionale automate ce utilizeaza plasma citrat.Auto-management-ul pacientului utilizand aceste monitoare a aratat ca se poate pune baza pe acestea la anumite grupe de pacienti selectati.
NIVELELE EFECTIVE ALE ANTICOAGULARII
Antagonistii de vitamina K sunt eficienti in preventia primara si secundara al trombembolismului venos ; in preventia emolismului arterial sistemic la pacientii cu proteze valvulare cardiace mecanice si biologice, sau la cei cu fibrilatie atriala ;in preventia emboliilor recurente sistemice la pacientii cu fibrilatie atriala ;in preventia infarctului acut de miocard la pacientii cu boli arteriale periferice ; si in preventia accidentului vascular cerebral (stroke), infarctului recurent,si mortalitatii la pacientii cu infarct miocardic acut.Antagonistii de vitamina K sunt de asemenea indicati la pacientii cu boala valvulara cardiaca pentru prevenirea emboliei arteriale sistemice, desi eficienta acestora nu a fost niciodata demonstrata de vreun trial clinic randomizat.O intensitate moderata a INR-ului (2.0-3.0) este eficienta pentru majoritatea indicatiilor.Ca exceptii de la regula fac parte infarctul miocardic acut in care este necesar un INR marit si in preventia primara a infarctului miocardic la pacientii cu risc inalt la care un INR mai mic este eficient. In aditie un INR mai mic (1.5-2.0) este eficient la pacientii cu tromboza venoasa care au primit 6 luni doza maxima de tratament (INR intre 2.0-3.0), cu toate ca o intensitate mai mica are eficacitate mai mica decat o intensitate mai mare(al INR-ului).
Dozele fixe de warfarina au eficienta redusa sau deloc in functie de indicatie. Nivelul optim al INR-ului la pacientii cu protezare de valve cardiace ramane incert , cu toate ca s-a evidentiat faptul ca acesti pacienti nu este nevoie de intensitati foarte mari care erau utilizate in trecut.
FACTORI CE INFLUENTEAZA EFECTUL ANTICOAGULANT AL ANTAGONISTILOR DE VITAMINA K
Efectul anticoagulant al antagonistilor de vitamina K poate fi influentat factori genetici si de mediu.
Factorii genetici
Un numar de mutatii genetice in genele ce codeaza enzimele implicate ori in metabolismul ori in raspunsul farmacodinamic al anticoagulantului la warfarina pot influenta raspunsul anticoagulant la medicatie.Acestea includ :
1.mutatii in gena ce codeaza enzima microzomala hepatica a citocromului P450 2C9, cu rezultat in cresterea timpului de injumatatire al eliminarii S-warfarinei ;
2.mutatii in gena ce codeaza complexul 1(VCORK1) al oxid-reductazei vitaminei K, cu rezultat in creearea de enzime cu cu afinitati diferite de legare a warfarinei si care reprezinta cea mai probabila cauza a rezistentei ereditare la warfarina ;
3.mutatii in gena ce codeaza propeptida factorului IX, ce cauzeaza reducerea selectiva a factorului IX in timpul tratamentului cu medicamente cumarinice.
Factorii de mediu
Factorii de mediu includ dieta, utilizarea concomitenta a altei medicatii, complianta pacientului, inexactitatati ale testelor de laborator si de raportare, slaba comunicare pacient-medic si schimbarile majore de doze de warfarina in raspuns la fluctuatii modeste ale INR-ului.
Medicatia concomitenta cu medicamente fara reteta(over-the-counter), prescriptii ale altor medicamente, remedii naturiste pot influenta INR-ul prin potentarea sau inhibarea efectului anticoagulant al antagonistilor de vitamina K.Pacientii in terapie cu warfarina sunt sensibili de asemenea la nivelele fluctuante de vitamina K din alimentatie, vitamina ce se gaseste predominant in legumele verzi 'cu frunze'.Aportul crescut de vitamina K la pacientii care tin regim pentru scadere in greutate (bogat in vegetale verzi) si la ce tratati intravenos cu suplimente nutritionale bogate in vitamina K. Efectul warfarinei poate fi potentat la pacientii bolnavi care au un aport redus de vitamina K (in special daca sunt tratati cu antibiotice si solutii intravenoase fara suplimentare ve vitamina K) precum si in statusul de malabsorbtie grasoasa. Disfunctionalitatile hepatice deasemenea potenteaza raspunsul la warfarina prin insuficienta sinteza de factori de coagulare.
Statusul hipermetabolic produs de febra sau hipertiroidism creste raspunsul la warfarina, probabil prin cresterea catabolismului factorilor de coagulare vitamin-K dependenti.
Un numar de medicamente pot creste riscul de sangerare asociat warfarinei prin inhibarea functiei trombocitelor.Dintre acestea, aspirina este cel mai importanta deoarece este prezenta intr-un numar mare de preparate din farmacii si pentru ca are un efect prelungit pe hemostaza.
Aspirina produce deasemenea eroziuni gastrice, care cresc riscul de importante hemoragii digestive superioare.Multe alte medicamente au capacitatea de a influenta efectul warfarinei asupra hemostazei.De aceea, atunci cand este necesar tratamentul pacientilor pe anticoagulante orale cu alte medicamente, timpul de protrombina trebuie monitorizat tot a doua zi sau zilnic in prima faza a terapiei combinate cu alta medicatie, ajustarea dozelor fiind facuta acolo unde este necesar.
DOZAREA PRACTICA
Daca este necesar un efect anticoagulant rapid, heparina (sau heparinele cu molecula mica sau fondaparinux-ul) si warfarina trebuie date in acelasi timp si OVERLAPPED pentru cel putin 4 zile.In momentul in care INR-ul a ajuns in limite terapeutice la doua masuratori facute la distanta de aproximativ 24 de ore, heparina de obicei se intrerupe.
Selectarea dozei de start de warfarina necesare este influentata de statusul clinic al pacientului.O doza de inceput de 5 mg este corecta la pacientii internati, dar este rezonabil o doza de inceput de 7.5 pana la 10 mg la pacientii altfel sanatosi.O doza mai mica (5mg sau mai putin) va fii rezonabila la pacientii cu risc crescut de sangerare, la cei bolnavi (in mod particular la cei cu boli hepatice sau insuficienta cardiaca congestiva), la varstnici, la cei cu alimentatie(nutritie) deficitara sau la cei la care tratamentul nu reprezinta o urgenta. Daca initierea tratamentului nu reprezinta o urgenta (ex.fibrilatia atriala cronica), administrarea de warfarina fara administrare concomitenta de heparina, poate fi inceputa la domiciliu cu o doza anticipata de intretinere de 4-5mg/zi.
MONITORIZARE
La pacientii internati, monitorizarea INR-ului se face de obicei zilnic, pana cand limitele terapeutice sunt obtinute si mentinute pentru cel putin doua zile consecutive, dupa care se face de 2 sau 3 ori pe saptamana pentru 1 sau 2 saptamani, dupa care mai rar in functie de stabilitatea rezultatului INR-ului.La pacientii la care se incepe tratamentul la domiciliu cu warfarina, monitorizarea initiala se face la cateva zile pana cand un nivel stabil de radpuns la doza a fost atins.Atunci cand INR-ul este stabil, frecventa monitorizarii se reduce gradat la un interval de 4 saptamani, desi este demonstrat faptul o testare mai frecventa de 4 saptamani arata un timp marit in gama terapeutica.Daca ajustarea dozei e necesara, ciclul de monitorizare frecventa este reluat pana cand un raspuns stabil la doza este din nou obtinut.
MANAGEMENT-UL INR-ULUI SITUAT IN AFARA LIMITELOR TERAPEUTICE
1.La pacientii cu INR deasupra limitelor terapeutice, dar <5.0 si fara sangerare semnificativa, recomandam scaderea sau omiterea unei doze, monitorizare mai frecventa si reluarea terapiei la o doza potrivita atunci cand INR-ul ajunge la nivele terapeutice.Daca se situeaza doar putin deasupra limitei terapeutice, sau este asociat unei cauze trecatoare, nu este necesar reducerea dozei.(toate gradele 1C).
2.La pacientii cu INR-ul 5.0 dar <9.0, si fara sangerare semnificativa, recomandam omiterea dozei urmatoare sau a doua doze, monitorizarea mai frecventa, si reluarea terapiei atunci cand INR-ul ajunge la nivele terapeutice(grad 1C).Ca alternativa, sugeram omiterea unei doze si administrarea de vitamina K per os (1-2,5mg), in special daca pacientul are risc crescut de sangerare(grad 2 A).Daca este necesara o revenire mai rapida deoarece pacientul are nevoie de interventie chirurgicala, sugeram vitamina K per os ( 5mg) cu ramanere in expectativa pentru ca INR-ul sa scada in 24 ore.Daca INR-ul ramane totusi crescut, sugeram administrarea suplimentara a vitaminei K per os (1-2mg)(grad 2C).
3.La pacientii cu INR-ul >9.0 fara sangerare semnificativa, recomandam stoparea terapiei cu warfarina si administrarea unei doze marite de vitamina K per os (2,5-5mg), cu ramanere in expectativa pentru ca INR-ul sa scada substantial in 24-48 ore. (grad1B).Clinicienii trebuie sa monitorizeze INR-ul mult mai des, sa administreze doze suplimentare de vitamina K daca este necesar, si sa reia terapia cu o doza ajustata atunci cand INR-ul atinge nivelele terapeutice.
4.La pacientii cu sangerare importanta si INR crescut, indiferent de valoarea crescuta a INR-ului, recomandam stoparea terapiei cu warfarina si administrarea de vitamina K (10mg) intravenos lent impreuna cu plasma proaspat congelata, complexe concentrate de protrombina sau factor VIIa recombinat, in functie de gravitatea(urgenta) situatiei.Recomandam repetarea administrarii de vitamina K la 12 ore atunci cand INR-ul ramane crescut(toate gradele 1 C).
5.La pacientii cu sangerare potential mortala(ex.hemoragie intracraniana) si INR crescut, indiferent de valoarea crescuta a INR-ului, recomandam stoparea terapiei cu warfarinei si administrarea de plasma proaspat congelata, complexe concentrate de protrombina, sau factor VIIa recombinat, suplimentat cu vitamina K (10mg) intravenos lent, repetate la nevoie in functie de valoarea INR-ului(grad 1 C).
6.La pacientii cu crestere usoara sau moderata a INR-ului fara sangerare majora, recomandam ca vitamina K sa fie administrata oral decat subcutanat(grad 1 A).
MANAGEMENT-UL NIVELELOR VARIABILE DE INR
1.La pacientii in terapie cronica cu warfarina care au nivele variabile ale INR-ului ce nu pot fii legate de nici o cauza cunoscuta, sugeram incercarea de administrare de doze mici per os de vitamina K (100-200micrograme) cu atenta monitorizare a INR-ului si ajustarea dozei de warfarina pentru a combate o scadere initiala a INR-ului ca raspuns la vitamina K.(grad 2 B).
MANAGEMENT-UL INR-ULUI LA PACIENTII CU SINDROM ANTIFOSFOLIPIDIC
1.La pacientii in terapie cu inhibitori ai lupusului, fara factori suplimentari de risc, si care raspund la terapie, recomandam o tinta terapeutica a INR-ului de 2.5 (intre 2.0 si 3.0) (grad 1 A).La pacientii cu accidente trombembolice repetitive care au un nivel de INR in limite terapeutice, sugeram un INR de 3.0 (intre 2.5 si 3.5) (grad 2 C).
MANAGEMENT-UL OPTIM AL TERAPIEI CU ANTAGONISTII DE VITAMINA K
1.Pentru personalul medical care conduce terapia cu anticoagulante orale, recomandam sa conduca terapia intr-o maniera sistematica si coordonata, care sa includa educarea pacientului, testarea sistematica a INR-ului, urmarire, recontrol, o buna comunicare cu pacientul in privinta rezultatelor si a deciziilor de dozare care apar in management-ul anticoagularii (grad 1 B).
AUTOTESTAREA SI AUTOMANAGEMENT-UL
1.Automonitorizarea este o decizie luata in comun atat de catre pacient cat si de personalul medical, decizie ce depinde de multi factori. La pacientii selectati si instruiti, autotestarea sau automanagement-ul, reprezinta o alternativa demna de luat in seama. Sugeram ca aceasta alternativa de management a terapiei sa fie implementata acolo unde se preteaza acest lucru ( grad 2 B).
4 MEDICATIA ANTIPLACHETARA
Medicatia activa pe trombocite care este eficienta in preventia si si tratamentul
trombozei arteriale este reprezentata de aspirina, ticlopidina, clopidogrel, dipiridamol, abciximab si de glicoproteinele cu molecula mica inhibitoare de factor IIb-IIIa reprezentati de tirofiban si eptifibatida.De la ultimul raport, noi informatii au fost publicate aratand ca : (1) riscul de sangerare la aspirina creste cu cresterea dozei ;(2) inhibitorii de COX si unele antiinflamatorii non-steroidice cresc riscul cardiovascular ;(3) combinatia dintre aspirina si clopidogrel nu este mai eficienta administrarea separata a acestora in accidentul vascular cerebral(stroke) ; si (4) combinatia dintre aspirina si clopidogrel este mai putin eficienta terapeutic decat administrarea warfarinei in fibrilatia atriala.
ASPIRINA
Aspirina este un agent antitrombotic eficient care inhiba productia de tromboxan A2 (TXA2), tromboxan ce este un inductor puternic al vasoconstrictiei si agregarii plachetare, prin inhibarea ciclooxigenazei plachetare(COX 1).Aspirina previne moartea de cauza vasculara cu aproximativ 15% si accidentele vasculare nonfatale cu aproape 30%.
Mecanismul de actiune al aspirinei
Aspirina inactiveaza permanent actiunea 1 si 2 prostaglandin-sintetazei H (PGHS) ( mentionata mai ales ca COX 1 si COX 2).Izoenzima COX catalizeaza conversia acidului arahidonic in prostaglandina H2 (PGH2), care reprezinta un precursor pentru o varietate de prostaglandine, incluzand tromboxan-ul A2(TXA2) si prostaciclina I2 (PGI2).Aspirina este de aproximativ 50-100 de ori mai puternica in inhibitia COX-1 decat COX-2 in monocite si alte celule inflamatorii.Consecutiv, efectul antiinflamator al aspirinei pe COX-2 necesita doze crescute de aspirina deoarece (1) sensibilitatea la aspirina a COX-2 este scazuta, si (2) efectul antiinflamator al aspirinei pe celulele inflamatorii este de mult mai scurta durata din cauza ca aceste celule nucleate resintetizeaza rapid enzima.Aspirina produce un defect permanent in functia TXA2-dependenta din trombocite, deoarece aceste celule nenucleate sunt incapabile sa sintetizeze un nou COX-1.Aspirina deasemenea inactiveaza COX-1 in megacariocitele relativ mature. Cum doar 10% din patul vascular de trombociti se reamprospateaza in fiecare zi, o singura doza pe zi de aspirina poate virtual sa mentina inhibitia completa de productie a TXA2 din trombocite.Trombocitele umane si si celulele endoteliale vasculare proceseaza PGH2 pentru a produce TXA2 si PGI2. TXA2 induce agregarea plachetara si vasoconstrictia, pe cand PGI2 inhiba agregarea plachetara si induce vasodilatatie.
TXA2 este in principal un derivat plachetar COX-1, pe cand PGI2 vasculara poate deriva atat din COX-1 cat si din COX-2.Dozele mici si chiar si cele moderate de aspirina nu inhiba substantial sinteza de PGI2 deoarece efectul aspirinei pe celulele endoteliale derivate-COX-1 este de scurta durata, si COX-2 este in mare masura insensibil la inhibitia aspirinei la dozele conventionale antiplachetare.Exista tot mai multe dovezi cum ca supresia de PGI2 creste riscul de tromboza.Studiile pe soareci cu deficienta pe gena ce codeaza receptorii de PGI2 si observarea toxicitatii cardiovasculare asociate cu inhibitorii de COX-2, sustin importanta acestui prostanoid in preventia trombozei arteriale.Exista dovezi cum ca inhibitorii de COX-2 cresc riscul de evenimente vasculare de doua -trei ori.Exista deasemenea dovezi ca antiinflamatoarele traditionale sunt asociate cu un risc crescut de evenimente vasculare, probabil prin inhibitia de PGI2, cu toate ca naproxen-ul nu ar avea acest efect nedorit.
Efectele aspirinei neasociate de TXA2
Pentru aspirina au fost raportate efecte asupra hemostazei neasociate de abilitatea sa de inactiva COX-1 plachetara.Acestea includ dependenta de doza in inhibitia nespecifica a functiei plachetare, intensificarea fibrinolizei si supresia coagularii plasmatice.Nici unul din aceste efecte nu si-au aratat contributia la efectul antitrombotic al aspirinei.In contrast, exista probe coplesitoare cum ca efectul antitrombotic al aspirinei deriva mult din abilitatea sa de a inhiba COX-1 in trombocite.
Farmacocinetica aspirinei
Aspirina este rapid absorbita in stomac si intestinul subtire superior si are un timp de injumatatire scurt (15-20 minute) in circulatia umana. Nivelele plasmatice maxime se obtin la 30-40 de minute de la ingestia aspirinei, iar inhibitia functiei plachetare devine evidenta la 1 ora.Pe de alta parte aspirinei tamponate ii trebuie 3-4 ore sa atinga nivelele maxime plasmatice.Daca avem disponibila doar aspirina tamponata si este necesar un efect rapid, aceasta se va mesteca.Biodisponibilitatea orala a aspirinei normale este de aproximativ 40-50% la nivele variabile de doza.O biodisponibilitate mult scazuta a fost raportata la aspirina tamponata cu eliberare prelungita si preparatelor microincapsulate. Deoarece COX-1 trombocitara exista acetilata in circulatia presistemica, efectul antiplachetar al aspirinei este independent de biodisponibilitatea sistemica.
Aspirina reduce incidenta infarctului miocardic si/sau mortalitatea la urmatoarele grupe de pacienti : la cei cu ischemie miocardica silentioasa sau angina stabila ; la cei cu angina instabila si infarct non-Q ; la cei cu infarct miocardic acut ; la pacientii post angioplastie si by-pass aortocoronarian ; si la pacientii cu boala cerebrovasculara.
Exista deasemenea dovezi cum ca aspirina previne infarctul miocardic la barbatii si femeile asimptomatice peste 50 ani, desi riscul si beneficiul relativ la indivizii asimptomatici este mai putin evident decat la cei cu boala aterosclerotica vasculara evidentiata.De aceea riscul aspirinic trebuie cantarit foarte atent in balanta cu beneficiul mic la persoanele asimptomatice. La pacientii cu infarct miocardic acut, inainte de infarct sau inainte de un accident vascular cerebral(stroke), aspirina previne intre 35-40 de evenimente nedorite la 1000 de pacienti tratati. Pe de alta parte, atunci cand este utilizata la pacientii asimptomatici, aspirina previne doar 4 evenimente la 1000 de pacienti tratati. Aspirina in doze mici nu reduce complicatiile materne si fetale la femeile insarcinate cu hipertensiune, antecedente de preeclampsie sau preeclampsie prezenta, boli renale, sau antecedente de retardare de crestere intrauterina. Adaugarea de aspirina (100mg) la tratamentul cu warfarina creste eficacitatea warfarinei in prevenirea emboliei sistemice si mortalitatii de cauza vasculara la pacientii cu proteze valvulare mecanice cardiace insa cu un risc de sangerare crescut. Alte combinatii de succes ale aspirinei sunt :(1) aspirina si dipiridamolul la pacientii cu accident vascular cerebral(stroke) ;(2)doze mici de aspirina cu heparina in prevenirea avortului spontan la femeile insarcinate, cu sindromul anticorpilor antifosfolipidici ;(3)aspirina si clopidogrelul in prevenirea trombozei acute de coronare la pacientii stentati si la cei cu angina instabila sau infarct miocardic fara supradenivelare de ST.
Aspirina are un mic efect in cresterea riscului de hemoragie cerebrala, risc care este mult depasit de beneficiul crescut in reducerea accidentului vascular ischemic la pacientii cu risc inalt.
Efectul antitrombotic a fost evaluat pentru o multitudine de dozaje.Aspirina este eficienta cand se utilizeaza in doze intre 50 si 1500 mg/zi, si nu exista dovezi ca dozele mai mici (50-100mg/zi) sunt mai putin eficiente decat dozele mari (650-1500mg/zi).Doze de aproximativ 300mg/zi produc mai putine efecte adverse gastrointestinale decat cele de 1200mg/zi.In trialul Clopidogrelul in Preventia Recurentelor de Angina Instabila (CURE), pacientii cu sindrom coronarian acut care au primit aspirina mai putin de 100mg/zi au avut cea mai mica rata de complicatii hemoragice grave sau potential mortale fara scaderea eficacitatii.Cum toxicitatea gastrointestinala a aspirinei si hemoragia par sa fie legate de doza, cea mai mica doza de aspirina cu efect favorabil este recomandata in toate conditiile clinice in care profilaxia antiplachetara are profilul beneficiu/risc favorabil.Un interes recent il are fenomenul de rezistenta la aspirina a biosintezei de tromboxan A2.Mecanismul potential care ar fi responsabil de acest lucru include (1) exprimarea tranzitorie a COX-2 in trombocitele nou formate in scenariile clinice de turn-over plachetar crescut ; (2) sursele extratrombocitare de tromboxan A2 (ex.monocite/macrofage COX2) ; (3)administrarea concomitenta de antiinflamatorii nesteroidiene traditionale(ex.ibuprofen) care poate interfera cu inactivarea ireversibila de COX-1 trombocitara de catre aspirina.Relevanta clinica a 'rezistentei' aspirinice, in particular de esec aspirinic, ramane sa fie stabilita.
DIPIRIDAMOLUL
Dipiridamolul este un derivat pirimido-pirimidinic cu proprietati atiplachetare si vasodilatatoare.Dipiridamlul inhiba functia plachetara prin cresterea nivelelor de adenozinmonofosfat(AMP) ciclic plachetar prin (1) inhibitia fosfodiesterazei nucleotidice ciclice, enzima care degradeaza AMP-ul ciclic in 5¹-AMP ; si (2) prin blocarea captarii de adenozina, astfel stimuland adenilil ciclaza plachetara.
Absorptia dipiridamolului din preparatele uzuale este destul de variabila si poate rezulta intr-o biodisponibilitate sistemica scazuta a medicamentului. Preparate cu eliberare modificata a dipiridamolului care au o biodisponibilitate sistemica crescuta au fost elaborate si sunt in evaluare in asociere cu doze mici de aspirina.Dipiridamolul este eliminat in principal prin excretie biliara ca glucuronida conjugata si este rezerva in recirculatia enterohepatica.Un timp de injumatatire terminal de 10 ore a fost raportat.Acest lucru este compatibil cu un regim de administrare de doua ori pe zi, utilizat in studiile clinice recente.Cu toate ca eficacitatea dipiridamolului, singur sau in combinatie cu aspirina, a fost sub semnul intrebarii in trecut, rezultatele Studiului European al Doilea in Preventia Accidentului Vascular (ESPS-2) si Trialul Ischemiei Reversibile Europeano/Australioasian in Preventia Accidentului Vascular (ESPRIT), ambele trialuri pe pacienti cu boala cerebrovasculara ischemica, arata ca, combinatia dintre dipiridamolul cu forma de eliberare modificata si doze mici de aspirina este mai eficienta decat indicatia de aspirina singura ca indicatie in boala ischemica cerbrovasculara.Combinatia dintre dipiridamol cu forma de eliberare modificata si doze mici de aspirina a fost recent aprobata de US Food and Drug Administration (FDA).
THIENOPIRIDINELE
Ticlopidina si clopidogrelul sunt thienopiridine inrudite structural care inhiba selectiv agregarea plachetara adenozindifosfat(ADP)-indusa.Ambele medicamente isi deriva efectul antiplachetar prin transformarea hepatica in vivo intr-un metabolit activ.
Trombocitele contin trei receptori pt. ADP : un canal portal-legat de ioni (P2X), un receptor proteic G-linkat (P2Y), si un al treilea receptor mai putin caracteristic (P2Y
Clopidogrelul si ticlopidina alterari permanente (ireversibile) al acestui ultim ADP-receptor care se crede ca stimuleaza inhibitia activitatea adenil ciclazei stimulate. Modificarea ireversibila al site-ului receptorului ADP este atribuita formarii de punti bisulfidice intre grupul reactiv thiol al metabolitului activ al clopidogrelului si cel al rezidului cisteinic al receptorului plachetar P2Y . Debutul actiunii thienopiridinelor este intarziat pana cand componenetele sunt biotransformate in metaboliti activi, si revenirea functiei plachetare este intarziata pana cand metabolitii sunt excretati si, noi si neafectate trombocite intra in circulatie.
O singura doza per os la om este rapid absorbita in circulatie in proportie de pana la 90%. Concentratii plasmatice de varf apar la 1 pana la 3 ore dupa ingerarea orala a unei singure doze de ticlopidina de 250mg. Ticlopidina este transformata rapid si masiv intr-o varietate de metaboliti, iar unul dintre acestia (derivatul 2-keto) este mai potent decat complexul din care deriva (parental) in inhibarea agregarii plachetare ADP-indusa.
Ticlopidina este un agent antitrombotic eficient, insa beneficiul clinic este umbrit de doua efecte adverse importante : hipercolesterolemia si neutropenia.Ticlopidina a mai fost deasemenea asociata cu trombocitopenie, anemie aplastica si purpura trombotic-trombocitopenica. Ticlopidina este aprobata pt. uzul clinic la pacientii cu ischemie cerebrala unde aspirina a dat gres, nu poate fii tolerata sau este contraindicat, cu toate ca aceste limitari nu se aplica in toate tarile unde aspirina este inregistrata.
Mai multe studii au demonstrat superioritatea combinatiei dintre ticlopidina si aspirina fata de aspirina singura, sau aspirina si warfarina, in preventia complicatiilor trombotice dupa operatiile de stentare arteriala coronariana. Oricum, un profil mai sigur s-a constatat prin inlocuirea clopidogrelului cu ticlopidina in multe centre pt. indicatia de mai sus.
Clopidogrelul este rapid absorbit si metabolizat in al sau derivat, acidul carboxilic, SR 26334. Timpul de injumatatire si eliminare plasmatica al SR26334 este de aproximativ 8 ore. Debutul inhibitiei agregarii plachetare este mai rapid la clopidogrel decat la ticlopidina. De aceea inhibitia agregarii plachetare este detectabila la 2 ore de la administrarea unei doze de incarcare orala de 300mg, si ramane relativ stabila pana la 48 de ore. Inhibitia agregarii plachetare ADP-indusa, apare intr-o maniera dependenta de doza cu un efect inhibitor aparent maxim de 40% dupa o singura doza de incarcare orala. La administrarea repetata de mici doze zilnice, se observa un efect inhibitor cumulativ al functiei plachetare cu revenire la normal dupa 7 zile de la ultima administrare de doza de clopidogrel. Coordonarea si dozarea optima a dozei de incarcare pentru obtinerea unui efect antiplachetar prompt in situatii acute se afla inca in studiu, si dozele de 600mg sunt curent administrate ca si doza de incarcare la clopidogrel inainte de interventiile coronariene percutane (PCI). Intrun-ul din trialurile recente la pacientii cu risc moderat, raspunsul clinic a fost similar, cu sau fara abciximab, cand a fost administrata doza de 600mg de clopidogrel inainte de interventii coronariene percutane (PCI). Pacientii au avut un raspuns individual variabil considerabil la efectul clopidogrelului de inhibare a ADP-ului plachetar. Trei studii separate sugereaza ca tratamentul concomitent cu statine lipofilice pe citocrom P3A4 (CYP3A4) (ex.atorvastatin sau simvastatin) poate interfera cu efectul inhibitor al clopidogrelului asupra functiei plachetare.Cum multe medicamente sunt metabolizate de CYP3A4 este posibil ca si alte medicamente sa modifice biodisponibilitatea sistemica al metabolitilor de clopidogrel si sa-i afecteze eficacitatea clinica. In studiul Clopidogrel versus Aspirina la Pacientii cu Risc de Evenimente Ischemice (CAPRIE), clopidogrelul s-a aratat a fii mult mai eficient decat aspirina la pacientii cu aterotromboza. Terapia antiplachetara dubla cu combinatia dintre aspirina si clopidogrel s-a aratat deasemenea a fii mai eficienta decat numai terapia cu aspirina intr-un numar de trialuri clinice la pacientii cu sindrom coronarian acut (ACS). In contrast terapia duala cu clopidogrel si aspirina nu a fost mai eficienta decat terapia numai cu clopidogrel la pacientii care au suferit un accident vascular cerebral ischemic recent sau un accident ischemic tranzitor. In plus terapia duala cu clopidogrel si aspirina nu a fost mai eficienta decat aspirina singura la pacientii cu risc inalt pt. evenimente trombotice, si a fost mai putin eficienta decat terapia cu warfarina la pacientii cu fibrilatie atriala.
ANTAGONISTII DE RECEPTORI INTEGRINICI ₃ (GP II B -IIIA)
Exprimarea integrinelor (GP IIb-IIIa) active functional de pe suprafata plachetara reprezinta calea comuna a agregarii trombocitelor. Antagonistii GPIIb-IIIa includ anticorpii monoclonali antireceptor, RGD-sintetice sau secvente peptidice Lys-Gly-Asp (KGD), si peptide-mimetice sau nonpeptide RGD-mimetice care concureaza cu fibrinogenul si factorul von Willebrand pentru ocuparea receptorilor integrinici trombocitari.
Abciximab-ul
Abciximab-ul (ReoPro), primul antagonist GPIIb-IIIa dezvoltati pentru folosirea clinica, este un anticorp chimeric Fab 7E3 soarec/uman. Agregarea plachetara este aproape complet abolita atunci cand aproximativ 80% din receptori sunt blocati. Abciximab-ul este unic intre antagonistii GPIIb-IIIa deoarece blocheaza deasemenea receptorii v si se leaga de o forma activata a receptorului leucocitar M 2 ; nu este foarte clar daca vreunul din efectele antitrombotice ale abciximab-ului sunt datorate inhibitiei acestor receptori. Dupa administrarea IV in bolus, concentratiile plasmatice scad rapid (timp de injumatatire plasmatic de aproximativ 30 minute) ca o rezultanta rapida a legarii de receptorii plachetari GPIIb-IIIa. Agregarea plachetara in raspuns la ADP-ul 20 M Molar revine la 50% din nivelul bazal in 24 de ore la majoritatea pacientilor si in 48 de ore la aproape toti pacientii. Mici cantitati de abciximab pot fii detectate pe trombocitele circulante cel mai tarziu la 14 zile dupa ultima administrare, probabil ca fiind rezultatul redistributiei anticorpilor de la trombocit la trombocit.
Tirofiban-ul
Tirofiban-ul (MK-383 ;Aggrastat) este un derivat nonpeptidic de tirozina ce inhiba selectiv receptorii GPIIb-IIIa.La administrarea umana la o rata de 0.15g/kg/min pe 4 ore, tirofiban-ul produce o crestere de 2.5 ori a timpului de sangerare si o inhibare de 97% a agregarii plachetare ADP-indusa.Timpul de injumatatire plasmatic al tirofiban-ului este de 1.6 ore. Dupa stoparea terapiei cu tirofiban, in 4 ore, timpul de sangerare revine la normal, si inhibitia agregarii plachetare scade la aproximativ 20%. La administrarea cu aspirina timpul de sangerare a crescut de aproximativ 1.5 ori.
Eptifibatida
Eptifibatida (Integrilin) este o heptapeptida ciclica sintetica linkata-disulfidic.Este modelata dupa secventa KDG ce se gaseste in disintegrinul veninului de sarpe obtinut din Sistrurus miliarius barbouri (barburin) si are specificitate inalta pentru inhibitia legarii de receptorii GPIIb-IIIa.Eliminarea eptifibatidei depinde in principal de clereance-ul plasmatic. La doua ore dupa intreruperea infuziei de eptifibatida se remarca o revenire substantiala a functiei plachetare si revenirea la mai mult de jumatate din nivelul de baza al raspunsului agregant la toate grupele dupa 4 ore.
Eficacitate si siguranta
Eficacitatea si siguranta abciximab-ului si a antagonistilor cu greutate moleculara mica a fost demonstrata la pacientii cu interventii coronariene percutane (PCI). Mai mult de 20.000 de mii de pacienti au fost inrolati in 9 studii cu abciximab, eptifibatida si tirofiban. Primul din aceste faze 3 a trialurilor, trialul Evaluarea c7E3 in Prevenirea Complicatiilor Ischemice a determinat aprobarea in multe tari a abciximabului ca tratament in interventiile coronariene percutane la pacientii cu risc inalt in dezvoltarea complicatiilor ischemice. Trialul Terapia Antiplachetara cu c7E3 in Angina Refractara Instabila (CAPTURE) a demonstrat eficacitatea tratamentului cu abciximab fata de terapia conventionala antitrombotica si antianginoasa, administrat cu 18-24 de ore inaintea interventiilor coronariene percutane la pacientii cu angina refractara instabila.Evaluarea in PTCA in trial-ul Pentru Imbunatatirea Sperantei de Viata pe Termen Lung prin Blocarea GPIIb/IIIa cu Abciximab (EPILOG), a demonstrat eficacitatea abciximab-ului pe un spectru larg de pacienti cu interventii coronariene percutane, si trialul Evaluarea Inhibitorilor Trombocitari IIb/IIIa la Cei cu Stent (EPISTENT), a demonstrat ca abciximab-ul scade frecventa complicatiilor ischemice la cei cu interventii coronariene percutane asociate cu insertie de stent de-a lungul primelor 30 de zile.
O metaanaliza a tuturor marilor triluri clinice randomizate de antagonisti ai GPIIb/IIIa la pacientii cu sindrom coronarian acut care nu au fost programati de rutina pentru revascularizare coronariana precoce a raportat o reducere cu 9% a mortalitatii sau a infarctului miocardic la 30 de zile.Diferenta absoluta de 1% in mortalitate sau infarct miocardic a fost contrabalansata de un exces absolut de 1% in complicatii hemoragice majore asociate antagonistilor GPIIb/IIIa versus grup control.
Abciximab-ul a fost comparat cu tirofiban-ul ca tratament in interventiile coronariene percutane in studiul (TARGET), Tirofiban-ul si Reopro au un Raspuns Eficace Similar ? la acesti pacienti.Tratamentul cu abciximab a fost asociat cu o rata semnificativ mai redusa de complicatii ischemice dupa 30 de zile ; la 6 luni insa, diferentele au fost mult mai putin pregnante.
ANTAGONISTII ORALI GPIIa-IIIb
Inhibitorii nonpeptidici GPIIa/IIIb activi per os, au fost produsi pentru utilizare pe termen lung. Rezultatul acestor studii, ce au inclus peste 40.000 de pacienti in remisie din ischemie coronariana acuta, au fost dezamagitoare. Probele consistente ale acestor trialuri pe scara larga au aratat ca antagonistii orali GPIIa/IIb (xemilofiban,orbofiban,sibrafiban si lotrafiban) nu sunt mai eficienti ca aspirina, sau in combinatie cu aspirina, nu sunt superiori la placebo, si de fapt cresc mortalitatea. Mai multe mecanisme au fost scoase in fata pentru a explica aceste rezultate. Unul din acestea este ca slaba biodisponibilitate orala a acestor componente, combinata cu o tinta de inhibare a agregarii plachetare de 50%, a rezultat la multi pacienti intr-o activitate antiplachetara triviala. O explicatie alternativa este ca antagonistii GPIIa/IIIb pot activa trombocitele.
5 NOI MEDICAMENTE ANTITROMBOTICE
Noi agenti antitrombotici au fost lansati in incercarea de a depasii lipsa agentilor existenti. Desi aspirina si thienopiridina clopidogrel sunt agenti antitrombotici eficienti, rezistenta la dozele uzuale de aspirina, manifestate prin incompleta inhibitie a agregarii plachetare si/sau productiei de tromboxan A , apare la unii pacienti. La fel, rezistenta la clopidogrel, manifestata prin slaba sau absenta inhibitiei agregarii plachetare, apare la unii pacienti. In plus, clopidogrelul are un debut si un sfarsit lent al actiunii care poate pune probleme in situatii clinice. Aceste limitari, plus incompleta protectie impotriva evenimentelor trombembolice, au stimulat dezvoltarea de noi agenti antiplachetari.
Noii antagonisti de receptori adenozin-difosfatici (ADP)(P2Y ) si medicamente care tintesc receptorii activati de 1-proteaza (PAR), receptorul trombinic cel mai important de pe trombocite, sunt in dezvoltare clinica. Noii antagonisti de receptori ADP au un debut si sfarsit al actiunii mult mai brusc decat clopidogrelul si sunt mult mai potenti.
Anticoagulantele disponibile momentan sunt agentii parenterali, heparina nefractionata, heparinele cu molecula mica, fondaparinux-ul, inhibitorii directi de trombina, si cumarinicele orale. Noii anticoagulantii parenterali includ analogii de fondaparinux cu timp de injumatatire prelungit, plus inhibitorii directi cu tinta pe trombina sau factorii Xa, VIIIa, IXa si componentele care initiaza activarea proteinei C. Noii anticoagulanti orali includ inhibitorii directi de trombina sau factor Xa.
NOI AGENTI ANTIPLACHETARI
Noii agenti antiplachetari aflati in stadii avansate de dezvoltare se axeaza pe tromboxanul A ADP si receptorii trombinici de pe trombocite.
ANTAGONISTII RECEPTORILOR TROMBOXAN-ului A
Un inhibitor activ per os al receptorului tromboxanului A de pe trombocite, S18886 este in curs de investigare pentru preventia secundara a accidentului vascular cerebral (stroke) intr-o faza II al unui larg trial.
ANTAGONISTII RECEPTORILOR ADP
Noi antagonisti ai receptorilor ADP includ prasugrel-ul, o thienopiridina, cangrelor-ul si AZD 6140, inhibitori competitivi directi ai P2Y
Prasugrel-ul
Prasugrel-ul, o thienopiridina, este un procursor ca si clopidogrelul care necesita conversie hepatica pentru a-si exprima activitatea antiplachetara prin inhibarea ireversibila a receptorilor P2Y . Prasugrel-ul este absorbit rapid din tractul gastrointestinal si apoi metabolizat de esteraze intr-un metabolit inactiv care mai departe este metabolizat hepatic de sistemul enzimatic al citocromului P450 intr-o forma activa. Absorptia are o mica variabilitate la subiectii umani si,bazat pe mecanismul de metabolizare, se propune ideea ca prasugrel-ul este mai putin probabil sa determine rezistenta farmacodinamica decat clopidogrel-ul. Desi debutul inhibitiei plachetare se face mult mai rapid la prasugrel decat la clopidogrel, ambele au un sfarsit al actiunii mai lent deoarece inhiba ireversibil receptorii tintiti. Un trial mare faza III ce compara prasugrel-ul cu clopidogrel-ul la pacientii cu sau fara elevare de segment ST in infarctul miocardic, a fost de curand finalizat. Rezultatele au aratat ca prasugrel-ul a fost mai eficient decat clopidogrel-ul dar cu un cost de sangerare crescut.
Cangrelor-ul
Cangrelor-ul, un analog ATP-azic, este un inhibitor competitiv al P2Y . Dupa administrarea intravenoasa acesta produce aproape imediat inhibarea agregarii plachetare ADP-indusa. Are timpul de injumatatire de aproximativ 3-5 minute. Cangrelor-ul a fost evaluat in trial faza II in doua parti la pacientii ce au suferit o interventie coronariana percutana si se afla in faza III de evaluare la pacientii cu interventii coronariene percutane.
AZD 6140
Azd 6140 este o varinata a cangrelor-ului activa oral care actioneaza ca un competitor activ direct al P2Y . Ca si cangrelor-ul, AZD 6140 nu necesita conversie hepatica pentru metabolitul activ. AZD 6140 produce inhibitia reversibila rapida a agregarii plachetare ADP-indusa, dar trebuie administrat de doua ori pe zi. Comparat cu clopidogrel-ul intr-o faza II al unui studiu mic, AZD 6140 are o rata a sangerarilor similara cu a clopidogrel-ului. Momentan este evaluat in trialuri in faza III.
ANTAGONISTII PAR-1
Trombocitele umane contin (receptori activati de proteaza) PAR-1 si PAR-4, ce pot fii amandoi activati de trombina pt. a produce secretia si agregarea trombocitara. PAR-1 este considerat a fii cel mai important receptor trombinic de pe trombocitele umane deoarece afinitatea PAR-1 pentru trombina este de 40 de ori mai mare decar PAR-4. Consecutiv, PAR-1 este activat de concentratii mai scazute de trombina decat PAR-4. Doi antagonisti PAR-1 activi oral, SCH-530348 si E5555, sunt in evaluare clinica in faza II.
SCH-530348
SCH-530348 este un analog sintetic al unui alkaloid izolat din coaja copacului de magnolie australian. Medicamentul are o biodisponibilitate orala excelenta, un timp de injumatatire lung si inhiba receptorii de trombina activand peptide cu rol in agregarea plachetara TRAP-indusa, de pana la 4 saptamani. Rezultate promitatoare au fost raportate la SCH-530348 intr-o faza II randomizata la 573 de pacienti care au facut interventii coronariene percutane (PCI). Toti au primit aspirina, clopidogrel si un anticoagulant (heparina sau bivalirudina). Nu au fost raportate cresteri ale sangerarilor, iar mortalitatea si evenimente cardiovasculare adverse au aparut in 8.6 si 5.9 % din cazuri.
SCH-530348 se afla acum in faza III de evaluare intr-o gama larga de pacienti cu sindrom coronarian acut.
E5555
E5555 este un antagonist reversibil PAR-1 care are o biodisponibilitate orala buna si este rapid absorbit. Efectul antiplachetar al E5555 persista pentru aproape 1 saptamana. La fel ca si SCH-530348, E5555 nu pare sa prelungeasca timpul de sangerare atunci cand este administrat la pacientii voluntari sanatosi. Momentan se afla in faza II de evaluare la pacienti cu sindrom coronarian acut.
NOI ANTICOAGULANTE
INHIBITORII DE FACTOR VIIa/COMPLEX DE FACTOR TISULAR
Toate medicamentele din aceasta categorie care au atins faza II si III a testarii clinice sunt agenti injectabili.
Tifacogin
Tifacogin-ul este o forma recombinata al inhibitorului caii de productie tisulare, ce a fost evaluat la pacientii cu sepsis. Medicamentul are un timp de injumatatire de ordinul minutelor si se elimina hepatic. Dupa trecerea cu succes de faza II la pacientii cu sepsa, acesta a fost evaluat in faza III la 1754 de pacienti su sepsa severa.
Mortalitatea la 28 de zile a fost aprpximativ la fel la tifacogin si placebo, dar rata de sangerare a fost semnificativ mai crescuta la tifacogin.
NAPc2
Recombinantul NAPc2 este o polipeptida, izolata initial din viermele canin Ancylostoma caninu, ce se extrage din drojdie.NAPc2 se leaga de un site noncatalitic de pe factorul X sau Xa. Odata legat de factorul Xa, complexul NAPc2/factorXa inhiba factorul de legatura tisular al factorului VIIa. Deoarece are o afinitate inalta de legare de factorul Xa, NAPc2 are un timp de injumatatire de aproximativ 50 de ore dupa injectarea subcutanata. Astfel el se poate administra la interval de cateva zile. Dupa rezultatele promitatoare din faza II a trialului clinic in tromboprofilaxia venoasa, acesta este in studiu in faza II in tromboza arteriala, si este momentan in evaluarea pacientilor cu interventii coronariene percutane.
Factorul VIIai
Factorul VIIa inactivat (VIIai) se afla in competitie cu factorul VIIa pentru factorul de legare tisulara, moduland astfel initierea coagularii de catre complexul VIIa/factor tisular.
Factorul VIIai a fost evaluat intr-un mic studiu la pacientii cu interventii coronariene percutane. Rezultatele nu au fost suficient de promitatoare pentru a se continua dezvoltarea acestuia in tratamentul trombozei arteriale.
INHIBITORII DE FACTOR IXa
Atat inhibitorii parenterali cat si orali de factor IXa, sunt in mod curent in proces de dezvoltare. Inhibitorul parenteral de factor IXa este un RNA-optamer (RB006) care leaga factorul IXa cu o inalta afinitate. RB006 poate fi neutralizat rapid de o oligonucleotida complementara (denumita RB007). Aceasta pereche medicament-antidot este in curs de dezvoltare pentru folosirea in chirurgia de by-pass cardiopulmonar. Un inhibitor direct de factor IXa, activ oral a fost deasemenea dezvoltat.
INHIBITORII DE FACTOR Xa
Noii inhibitori de factor Xa includ agentii care blocheaza factorul Xa indirect sau direct. Inhibitorii directi de factor Xa se leaga de site-ul activ al factorului Xa si inhiba atat factorul Xa liber cat si cel legat de trombocite. In antiteza inhibitorii indirecti actioneaza catalizand inhibitia factorului Xa de antitrombina, si au capacitate limitata de a inhiba factorul Xa incorporat in complexul protrombinazei.
INHIBITORUL INDIRECT DE FACTOR Xa
Prototipul noilor inhibitori indirecti de factor Xa este reprezentat de fondaparinux.
Inhibitori mai noi indirecti de factor Xa sunt idraparinux, SSR126517E si SR123781A.
IDRAPARINUX-UL
Idraparinux-ul, un derivat hipermetilat al fondaparinux-ului, leaga antitrombina cu o asa afinitate incat timpul sau de injumatatire plasmatic de 80 de ore este similar cu cel al antitrombinei. Se administreaza subcutanat o data pe saptamana. Anticoagulantul a fost evaluat in mai multe faze III ale trialurilor utilizand doze de 2.5mg. Idraparinux-ul a fost comparat cu terapia conventionala cu heparine nefractionate si heparine cu molecula mica, urmat de antagonistii de vitamina K in doua faze III separate ale trialurilor in tromboza venoasa profundasi embolia pulmonara. In trialul pentru tromboza venoasa profunda, rata recurentei trombembolismului venos la 3 luni a fost similara cu a idraparinux-ului si cu cea a grupurilor tratate conventional, dar hemoragiile relevante clinic au fost mai putin comune(importante) la idraparinux.La 3 luni, in trialul pentru embolia pulmonara, idraparinux-ul a fost mai putin eficace decat terapia conventionala.
Idraparinux-ul a mai fost deasemenea evaluat la pacientii care au fost cu tratament initial complet de 6 luni pentru tromboza venoasa profunda sau embolia pumonara. Comparat cu placebo, idraparinux-ul are o rata relativa de reducere a riscului recurentelor de trombembolism venos (p=.002) de 72.9%, dar sangerari majore au aparut in 3.7% din cazuri la cei tratati cu idraparinux procent ce a inclus si trei hemoragii intracraniene mortale. Pe de alta parte nu au fost sangerari majore in grupul placebo. In baza acestor date este putin probabil ca idraparinux-ul sa fie in continuare produs(dezvoltat).
SSR12517E
O forma bioetilata a idraparinux-ului, SSR12517E arata acelasi profil farmacocinetic si farmacodinamic ca si idraparinux-ul. Singura diferenta consta in faptul ca activitatea anticoagulanta a SSR12517E poate fi rapid neutralizata prin administrarea intravenoasa de de avidina. SSR12517E se afla momentan in faza III de evaluare la pacientii cu embolie pulmonara simptomatica cu sau fara evidenta tromboza venoasa profunda.
SR123781A
SR123781A este un hexadecazaharid sintetic compus dintr-un pentazaharid sintetic ce se leaga de antitrombina plus o tetrazaharida sulfatata ce se leaga de trombina unite impreuna de un centru heptazaharidic nesulfatat. SR123781A are o mare afinitate de a lega antitrombina si ca si heparina catalizeaza atat inhibitia factorului Xa cat si a trombinei. Spre deosebire de heparina, SR123781A nu leaga PF4 sau fibrina. SR123781A se administreaza subcutan. Se elimina si se excreta intact prin rinichi.
Momentan se afla in faza II de evaluare pentru profilaxia la pacientii postoperator in artroplastia de genunchi.
INHIBITORII DIRECTI DE FACTOR Xa
Inhibitorii directi de factor Xa includ agentii parenterali, DX9065a si otamixaban-ul, precum si mai multe medicamente active per os.Toti inhibitorii directi de factori Xa sunt molecule mici care blocheaza reversibil site-ul activ al factorului Xa.
DX9065a
Acest inhibitor sintetic nonpeptidic direct al factorului Xa se administreaza parenteral. El a fost evaluat la pacientii cu sindrom coronarian acut dar nu a mai urmat alte evaluari clinice.
OTAMIXABAN-ul
Acest agent necompetitiv, inhibitor de factor Xa se administreaza intravenos si are un timp de injumatatire de 2-3 ore. Un trial faza II ce compara otamixaban-ul cu heparina la pacientii cu infarct miocardic fara elevare de segment ST si cu strategie interventionala invaziva precoce este momentan in desfasurare.
INHIBITORII ORALI DE FACTOR Xa
APIXABAN-ul
Apixaban-ul, o nonpeptida, are o mare biodisponibilitate orala si un timp de injumatatire de aproximativ 12 ore. Apixaban-ul se elimina atat renal cat si prin fecale, partea renala fiind responsabila de aproximativ 25% din eliminarea lui.
Pe baza rezultatelor promitatoare din faza II la pacientii cu protezare (inlocuire) chirurgicala a genunchiului, o doza de 2.5mg administrata de doua ori pe zi va fii comparata cu enoxaparina intr-o faza III la pacientii cu inlocuire chirurgicala de genunchi si intr-un trial la pacientii cu inlocuire(protezare) de sold.Aceste doze vor fii deasemenea evaluate la pacientii nonchirurgicali in tromboprofilaxie. Momentan se afla in desfasurare trialuri in faza II cu apixaban pentru tratamentul pacientiilor cu trombembolism venos, preventie secundara la cei cu sindrom coronarian acut si pentru tromboprofilaxia din cancer.
RIVAROXABAN-ul
Rivaroxaban-ul este un derivat oxazolidonic cu o biodisponibilitate orala de 80% si un timp de injumatatire de aproximativ 9 ore. Se elimina intestinal si renal. A fost evaluat in tromboprofilaxie la pacientii cu artroplastie de genunchi si sold intr-o multitudine de faze II ale trialurilor cu grupuri de control tratate cu enoxaparina. Nu a fost observat un raspuns eficient iar sangerarile au crescut cu cresterea dozei. Per total rezultatele au fost promitatoare si conduc la selectia unei doze de 10mg pe zi pentru studii viitoare in chirurgia ortopedica majora. In faza III a trialului Reglarea Coagularii in Chirurgia Ortopedica Majora (RECORD) -3, rivaroxiban-ul a fost comparat cu enoxaparina subcutanata la 2531 de pacienti cu inlocuire chirurgicala a genunchiului. Ambele regimuri terapeutice au fost continuate pentru 10-14 zile. Eficacitatea primara in tromboza venoasa profunda, embolism pulmonar nonfatal si toate cauzele de mortalitate luate la un loc a aparut la 9.6% din pacientii care au primit rivaroxaban si la 18.9% la cei care au primit enoxaparina riscul relativ redus cu 49% ; p<.001). Trombembolismul venos major, compus din tromboza venoasa profunda, embolism pulmonar nonfatal si mortalitate adiacenta trombembolismului venos a aprut in 1.0% din pacientii cu rivaroxaban si in 2.6% la cei tratati cu enoxaparina (p = .01). Ratele majore de sangerare au fost de 0.6% si respectiv 0.5% pentru rivaroxiban si cei cu enoxaparina, in timp ce sangerarea simpla a aparut in 4.9 si 4.8% din cazuri. Alte trei faze III in trialuri ortopedice au fost facute cu rivaroxaban. Doua s-au terminat si al treilea e pe cale sa fie terminat.
Rivaroxaban-ul a fost deasemenea evaluat pentru tratamentul trombozei venoase profunde proximale in faza II 2 cu doze variabile de studiu. Rezultatele au fost promitatoare atat din punct de vedere al eficacitatii cat si sigurantei. Faza III de studiu in vederea evaluarii rivaroxiban-ului pentru tratamentul trombembolismului venos si pentru prevenirea accidentelor vasculare cerebrale (stroke) din fibrilatia atriala sunt inca in studiu. Doza de 20mg o data pe zi de rivaroxaban este momentan evaluata pentru aceste indicatii.
LY517717
LY517717 are o biodisponibilitate orala de 25-82% si un timp de injumatatire de aproximativ 25 de ore, permitand administrarea o data pe zi. LY517717 a fost evaluat intr-un studiu faza II la pacientii cu artroplastie de sold sau genunchi. Studii suplimentare sunt necesare pentru a se determina eficacitatea si siguranta acestui agent.
YM150
YM150 se administreaza o data pe zi. A fost evaluat in faza II la pacientii cu artroplastie electiva de sold. O a doua faza II de studiu este momentan pe rol la pacientii cu artroplastie electiva de sold.
DU176b
Acesta este momentan in lucru pentru evaluarea in artroplastia de sold.
PRT054021
PRT054021 are o biodisponibilitate orala de 47% si un timp de injumatatire de 19 ore.
A fost studiat in faza II la pacientii cu artroplastie electiva se genunchi.
INHIBITORII DE FACTOR Va
Drotrecogin Alfa (activat)
Reprezinta o forma recombinata a proteinei C activate si este aprobata in tratamentul pacientilor cu sepsa severa. De cand a fost aprobata, doua trialuri clinice suplimentare, unul pe adulti cu sepsa si risc scazut de mortalitae, si celalalt pe copii cu seps, au fost intrerupte precoce din cauza lipsei eficacitatii si a potentialului de a face mai rau prin sangerarea consecutiva administrarii.
ART123
ART123 este un analog recombinant al domeniului extracelular al trombomoduline, leaga trombina si o converteste de la o enzima procoagulanta intr-un potent activator al proteinei C. Are o biodisponibilitate de aproape 100% dupa administrarea subcutanata si un timp de injumatatire de 2-3 zile. A fost evaluat in faza II intr-un studiu cu doze variabile la pacientii cu artroplastie electiva de sold. Planuri pentru o dezvoltare ulterioara al acestui agent sunt nesigure.
INHIBITORII DE TROMBINA
Trei inhibitori directi de trombina parenterali (hirudina, argatroban-ul si bivalirudina) sunt aprobati in America de Nord pentru indicatii limitate. Doi inhibitori directi de trombina parenterali si unul oral sunt momentan in curs de evaluare in faza II.
Flovagatran-ul
Este o molecula mica, sintetica, reversibila cu directionare activa de site. Acest medicament are un timp de injumatatire scurt si se elimina printr-un mecanism extrarenal. Momentan este investigat ca o alternativa la heparina in timpul hemodializei la pacientii cu boala renala in ultimul stadiu care au anticorpi la heparina /complexe PF4.
Pegmusirudina
Este un derivat hirudinic, modificat chimic pentru prelungirea timpului de injumatatire la 12 ore. Ca si hirudina, pegmusirudina se elimina prin rinichi. Se afla in faza II de evaluare la pacientii cu boala terminala renala ce fac hemodializa de rutina.
Dabigatran etexilat
Dabigatran-ul etexilat a fost evaluat pentru tromboprofilaxia la pacientii cu artroplastie de sold sau genunchi si pentru preventia accidentului vascular cerebral(stroke) la pacientii cu fibrilatie atriala in trialuri faza II si faza III.
Faza III a fost un trial randomizat pe 2076 de pacienti care a comparat doua doze de dabigatran si enoxaparina la pacientii cu artroplastie de genunchi. Incidenta in obiectivul primar final, compus din totalitatea cauzelor de mortalitate si trombozelor venoase a fost similara in cele trei grupuri, la fel a fost si incidenta sangerarilor. Nivele de TGP mai mari de trei ori decat limita superioara au fost observate in 3.7% si 2.8% din pacientii care au primit150 si 220mg de dabigatran etexilat, comparativ cu 4.0% la cei in tratament cu enoxaparina.
Dabigatranul etexilat a fost de asemenea evaluat inaltea doua faze III ale unor trialuri ortopedice. Trialul randomizat RE-NOVATE pe 3494 de pacienti care au fost supusi la chirurgie ortopedica pt. inlocuire totala de sold a evaluat dabigatran-ul etexilat per os sau enoxaparina subcutanata pentru o medie de 33 de zile.Eficacitatea finala a obiectivului primar, compus din trombozele venoase profunde, embolia pulmonara nonfatala si restul cauzelor totale de mortalitate, au aparut la la 8.6% si 6.0% la pacientii cu dabigatran etexilat la 150mg si 220mg si de 6.7% la cei tratati cu enoxaparina. Sangerarile majore au fost similare la toate trei grupurile. In trialul Nord-American RE-MOBILIZE, pacientii
cu inlocuire chirurgicala de genunchi au fost supusi unui studiu randomizat cu dabigatran oral sau enoxaparina subcutanata (30 mg de doua ori pe zi, incepand la 12-24 de ore dupa interventia chirurgicala) pentru 10-14 zile. Eficacitatea finala a obiectivului primar compus din tromboza venoasa profunda, embolie pulmonara nonfatala si toate cauzele de mortalitate au aparut in 33.7% si 31.1% din pacientii tratati cu dabigatran in doze de 150 si 220mg si in 25.3% la pacientii tratati cu enoxaparina. Sangerari majore au aparut in 0.6% din pacientii tratati cu orice doza de dabigatran si in 1.4% la cei cu enoxaparina , diferente ce nu au fost statistic relevante. Spre deosebire de alte faze III ale trialurilor in care dabigatranul nu a fost inferior enoxaparinei, in trialul RE-MOBILIZE acesta a fost inferior enoxaparinei. S-a speculat ca aceasta diferenta in eficacitatea relativa poate reflecta regimul crescut de enoxaparina utilizat comparativ si/sau startul intarziat al dabigatranului etexilat. Un trial faza II pe 502 pacienti cu fibrilatie atriala a comparat un tratament de trei luni cu trei doze diferite de dabigatran sau cu warfarina. Utilizand un design factorial, pacientii au fost deasemenea supusi unui studiu randomizat cu aspirina (81 sau 325mg/zi) sau cu placebo. Frecventa cumulativa a cresterilor TGP-ului mai mult de trei ori limita superioara a normalului a fost de 2% la pacientii care au primit dabigatran pentru cel putin 12 luni, comparativ cu 1% la cei la care s-a administrat warfarina. Pe baza rezultatelor acestui studiu faza II , faza III a trialului RELY compara dozele de dabigatran de 110 sau 150mg de doua ori pe zi cu doze ajustate de warfarina pentru preventia accidentului vascular cerebral la 18.000 de pacienti cu fibrilatie atriala nevalvulara. In aditie, dabigatranul este in evaluare in faza III pentru tratamentul trombembolismului venos.
NOI AGENTI FIBRINOLITICI
Noile strategii fibrinolitice includ dezvoltarea tipului 1 de activator plasminogen (PAI-1), factorul activat XIII ( factor XIIIa), si noi agenti fibrinolitici : alfimepraze, BB10153 si desmoteplaze. Dintre acestia doar noii agenti fibrinolitici au fost testati clinic.
ALFIMEPRAZE
Alfimepraza este o forma truncata recombinata a fibrolazei. Ca si fibrolaza, alfimepraza degradeaza direct lanturile alfa a fibrinei si fibrinogenul. Efectul sistemic al alfimeprazei este atenuat de inhibitia ei rapida de catre -macroglobulina. Pentru a evita -macroglobulina circulanta, alfimepraza trebuie injectata direct in tromb. Trialurile clinice cu alfimepraza s-au concentrat pe liza directa pe cateter a ocluziei periferice arteriale sau in eliberarea locala pentru restabilirea fluxului sanguin pe cateterele blocate de tromb. Studiile faza III cu alfimepraza pentru aceste indicatii au fost suspendate, cel putin temporar, deoarece eficacitatea obiectivului final nu a fost atinsa. Rezultatele finale a acestor trialuri nu au fost date publicitatii.
BB10153
BB10153 este o forma a plasminogenului, in care site-ul de clivaj activat al plasminogenului este inlocuit cu un site de clivaj al trombinei. BB10153 se leaga de fibrina atunci cand este convertita la plasmina de legatura fibrina trombina.
Dupa injectarea intravenoasa, BB10153 are un timp de injumatatire de aproximativ 4.4 ore la oameni. Un studiu faza II cu doze crescatoare pe 50 de pacienti cu infarct miocardic acut, a produs rezultate promitatoare. BB10153 se afla momentan in evaluare pentru tratamentul accidentului vascular acut ischemic si ocluziei arteriale periferice.
DESMOTEPLAZE
Desmoteplaza este un analog recombinat al activatorului de plasminogen izolat din saliva liliacului vampir. Este peste 70% omolog cu activatorul de plasminogen tisular (t-PA) si are o specificitate mai mare pentru fibrina decat t-PA. Desmoteplaza este momentan in faza III de evaluare in tratamentul pacientilor cu accident vascular acut ischemic.
6 COMPLICATIILE HEMORAGICE ALE TRATAMENTULUI ANTICOAGULANT SI TROMBOLITIC
Sangerarea este complicatia majora a terapiei antitrombotice si fibrinolitice. In general sangerarea indusa de anticoagulante este dependenta de doza, desi la antagonistii de vitamina K relatia directa cu intensitatea efectului este reflectata de INR.
HEPARINA, HEPARINELE CU MOLECULA MICA SI FONDAPARINUX-ul
Riscul de sangerare asociat cu heparina intravenoasa este legata de doza, dar asocierea intre nivelul timpului de tromboplastina partial activat (APTT) si sangerare nu este constant. O relatie intre sangerare si APTT a fost gasita in trialuri medii din tromboza venoasa, dar si in studii mult mai mari in pacientii cu sindroame coronariene acute.
Comorbiditatile,in mod particular operatiile recente sau trauma sau accidentul vascular cerebral recent, sunt factori de risc importanti pentru sangerarea indusa de heparina.
Aspirina creste riscul de sangerari heparin asociate, la fel si utilizarea concomitenta a terapiei trombolitice sau antagonistilor GP IIb IIIa. Insuficienta renala, sexul si varsta au fost deasemenea raportate ca factori de risc pentru hemoragiile induse de heparina.
Utilizate postoperator pentru profilaxia trombembolismului venos ( numit si boala trombembolica venoasa, eveniment trombembolic venos, sau embolism pulmonar), riscul de sangerare la fondaparinux este invers legat de timpul de administrare al primei injectii.
Tratamentul cu fondaparinux la doza de 2.5mg/zi este asociat cu mai putine hemoragii decat dozele terapeutice de heparina cu molecula mica la pacientii cu sindrom coronarian acut, dar la pacientii cu trombembolism venos o doza de 7.5 mg/zi de fondaparinux poarta un risc similar de sangerare ca si dozele terapeutice de heparina sau heparina cu molecula mica. Diferentele in riscul de sangerare intre heparina, heparinele cu molecula mica si fondaparinux au fost raportate in trialuri clinice, dar aceste diferente sunt poate relatate de intensitatile diferite ale efectului anticoagulant realizat, mai mult decat de proprietatile intrinseci ale acestor trei clase de anticoagulante.
ANTAGONISTII DE VITAMINA K
Determinantii majori ai sangerarii induse de antagonistii de vitamina K sunt intensitatea efectului anticoagulant, caracteristicile fundamentale ale pacientului, utilizarea concomitenta de medicamente care interfera cu hemostaza, si de durata terapiei. Un INR tinta de 2.5 (intre 2.0 si 3.0), se asociaza cu un risc mai mic de de sangerare decat un INR>3. Riscul de sangerare creste dramatic la un INR>4.0-5.0 . Este notabil,cu toate acestea, ca chiar si doze mici de warfarina se asociaza cu sangerare excesiva comparativ cu placebo.
Riscul de hemoragie majora pe terapia cu warfarina este crescut de varsta pacientului (in special cei peste 75 ani), precum si de antecedente hemoragice. Alti factori legati de pacient includ hipertensiunea (atat cea tratata cat si cea netratata) si bolile cerebrovasculare (atat hemoragia intracerebrala), boli cardiace grave, diabet,insuficienta renala, alcoolism, boli hepatice.
Polimorfismul enzimei CYP2C9 a citocromului P450 (variantele CYP2C9*2 si CYP2C9*3 ), este asociat cu cu o crestere a riscului de sangerare, probabil din cauza dozarii excesive la pacientii cu metabolizare lenta ai antagonistilor de vitamina K. Pacientii cu tromboza venoasa profunda au o rata de sangerare mai mare in primele trei luni de terapie decat in urmatoarea perioada in terapia pe termen lung.
Utilizarea concomitenta a unor medicamente care altereaza ori functia plachetara ori farmacocinetica antagonistilor de vitamina K, creste deasemenea riscul de sangerare.
INHIBITORII DIRECTI DE TROMBINA
Inhibitorul ireversibil direct de trombina,hirudina, este asociata cu un mai mare risc de sangerare decat heparinele nefractionate la pacientii cu infarct miocardic cu cu supradenivelare de ST. La pacientii cu angina instabila, bivalirudina sau inhibitorii directi de trombina cu molecula mica par sa fie mai siguri decat heparinele nefractionate.
TERAPIA TROMBOLITICA
Terapia trombolitica creste riscul de sangerari majore de 1.5-3 ori la pacientii cu trombembolism venos, accident vascular cerebral ischemic sau infarct miocardic cu elevare de segment ST. Varsta inaintata, subnutritia,boli cerebrovasculare in antecedente, hipertensiune si randomizarea activatorului de plasminogen tisular (t-PA) (in opozitie cu streptokinaza) au fost raportati ca factori predictibili independenti ai hemoragiei intracraniene. In anumite studii, sexul feminin a fost deasemenea factor de risc pentru hemoragii, probabil din cauza greutatii corporale mai mici. Alteplaza (t-PA) este asociata cu un risc mai mare de hemoragie intracraniana decat streptokinaza.
MEDICATIA ANTIPLACHETARA
Riscul de sangerare in terapia cu un singur agent antiplachetar este mai mic decat riscul asociat terapiei cu antagonisti de vitamina K. Riscul de sangerare la aspirina este similar cu cel la clopidogrel. Combinatia dintre aspirina si clopidogrel este asociata cu risc mai mare de sangerare decat administrarea unui singur medicament. Adaugarea aspirinei la antagonistii de vitamina K creste riscul de sangerare mai mult decat antagonistii singuri. In contrast, asocierea dipiridamolului cu aspirina nu pare sa creasca rata de sangerare mai mult decat cea a aspirinei singure. Cand se utilizeaza aspirina in combinatie cu clopidogrelul sau antagonistii de vitamina K, riscul de sangerare se mareste cu cresterea dozei de aspirina versus doze mai mici de aspirina.
7 MANAGEMENT-UL PERIOPERATOR AL TERAPIEI ANTITROMBOTICE
Acest nou capitol se adreseaza management-ului perioperator al pacientilor care primesc antagonisti de vitamina K sau medicatie antiplachetara si au nevoie de proceduri chirurgicale elective sau de urgenta. Majoritatea studiilor ce au evaluat strategiile managementului perioperator au fost doar observationale, de aceea pentru majoritatea situatiilor nu pot fi facute recomandari definitive.
Trei modalitati de abordare pot fii utilizate la pacientii care primesc antagonisti de vitamina K in cazul in care au nevoie de proceduri invazive. Aceste sunt (1) stoparea terapiei anticoagulante astfel incat efectul anticoagulant sa fie cat mai putin pronuntat la momentul interventiei ; (2) stoparea terapiei anticoagulante inainte de procedura, dar acoperirea anticoagularii a pacientului perioperator cu heparina sau heparina cu molecula mica ; si (3) continuarea terapiei cu warfarina cu doza normala sau mai mica pana in ziua premergatoare interventiei. In toate aceste circumstante, suprapunerea anticoagularii postoperatorii este introdusa atunci cand are indicatie. Suprapunerea cu anticoagulant preoperator sau/si postoperator limiteaza durata de timp in care pacientul este neprotejat de antagonistii de vitamina K, dar poate creste riscul de sangerare.Suprapunerea preoperatorie are efect minim asupra riscului de sangerare, in timp ce postoperator este cu potential de a creste sangerarea postoperatorie. Deciziile asupra intreruperii terapiei antitrombotice de rutina si utilizarea anticoagulantelor (suprapunere) se bazeaza pe riscul de sangerare al pacientului cu terapia si riscul de tromboza daca terapia este temporar intrerupta.
RISCUL DE SANGERARE PE TERAPIA ANTITROMBOTICA
In aditie la factorii de risc sistemici, anumite proceduri operatorii sunt asociate cu un risc crescut de sangerare. Acestea sunt :
by-pass-ul arterelor coronare sau chirurgia de inlocuire valvulara
chirurgia spinala sau intracraniana
repararea chirurgicala a anevrismului aortic, by-pass-ul arterial periferic si alte procedee chirurgicale vasculare majore
chirurgia ortopedica majora, inlocuirea de sold sau genunchi
chirurgia plastica recostructiva
chirurgia majora oncologica
chirurgia prostatica si vezicala
rezectia de polipi de colon in special polipi sesili > 2 cm in diametru
biopsia prostatica sau renala
implantarea de pacemaker sau defibrilator cardiac
La pacientii clasificati cu risc inalt pentru accident vascular cerebral sau trombembolism, nevoia de a prevenii un eveniment trombembolic cu terapia de suprapunere, depaseste de obicei riscul hemoragic. La pacientii clasificati cu risc moderat de trombembolism, decizia de a utilisa terapia de suprapunere (bridging) depinde de evaluarea riscului individual. La pacientii cu risc mic de trombembolism terapia de bridging se evita de obicei si daca chiar se utilizeaza, este limitata la perioada preoperatorie.
PRINCIPII GENERALE CE SUBLINIAZA DECIZIILE POTRIVITE PENTRU ANTITROMBOTICELE PERIOPERATORII
Daca intentia este de a elimina orice efect al terapiei antitrombotice la timpul interventiei invazive, warfarina trebuie stopata cu aproximativ 5 zile preoperator, iar aspirina si clopidogrelul cu 7-10 zile. Riscul de sangerare cu terapie anticoagulanta postoperatorie creste cu doza de anticoagulant (ex.doza terapeutica >doza mica) si cu data apropiata de interventie. Pentru anticoagulantele perioperator, exista dovezi ca dozele mici de heparina cu molecula mica sau heparina nefractionata sunt eficiente in prevenirea trombembolismului venos, dar nu exista dovezi cum ca tratamentul in doze mici este eficient in prevenirea trombembolismului arterial. La reluarea postoperator a terapiei antitrombotice, un efect antitrombotic substantial se observa in 2-3 zile de la debutul terapiei cu warfarina, in cateva minute la aspirina, si in cateva zile de la debutul dozei de intretinere de clopidogrel.
Cele trei indicatii majore pentru anticoagulantele orale pe termen lung sunt reprezentate de valvele cardiace mecanice, fibrilatia atriala cronica si trombembolismul venos.
Protezele valvulare cardiace
Eficacitatea heparinelor nefractionate si a celor cu molecula mica la pacientii cu proteze valvulare cardiace este necunoscuta. Mai mult, nu sunt date relevante referitor la riscul perioperator de trombembolism arterial la pacientii cu valve mecanice la care s-a stopat warfarina inainte de operatie fara terapie anticoagulanta de bridging (punte).
Desi studii prospective de cohorta (in care regimuri cu doze terapeutice de heparine cu molecula mica au fost utilizate ca anticoagulare de bridging ) au raportat un risc comun de trombembolism arterial de 0.83% (95% CI :0.43 la 1.5), interpretarea acestei rate de risc comun este nesigura.
Fibrilatia atriala cronica
Eficacitatea heparinei nefractionate sau a celor cu molecula mica in fibrilatia atriala este necunoscuta deoarece nu au fost facute trialuri randomizate care sa compare terapia de bridging cu terapia de nonbridging la pacientii cu fibrilatie atriala. In studiile facute cu discontinuarea terapiei de warfarina fara terapie de bridging, riscul raportat pentru trombembolismul arterial in perioada postoperatorie a fost de aproximativ 1%. Desi aceasta rata este usor mai mare decat 0.57% raportata de studiile prospective de cohorta care au utilizat terapia de bridging cu doze mici si doze terapeutice de heparine cu molecula mica, aceste comparatii nu sunt relevante.
Pacientii cu trombembolism venos anterior
Doze mici de heparina nefractionata sau cu molecula mica sunt eficiente in prevenirea trombembolismului venos postoperator.Este rezonabil de aceea sa se presupuna ca profilaxia va fii deasemenea eficienta la pacientii cu antecedente de trombembolism venos care au nevoie de interventie chirurgicala.
TERAPIA ANTIPLACHETARA
La pacientii cu risc inalt pentru evenimente cardiovasculare trebuie luata in considerare continuarea terapiei antiplachetare perioperatorie. Pacientii cu risc inalt sunt aceia cu implanturi metalice sau stent si cei care au suferit un infarct miocardic in primele 3 luni.
Chirurgia de by-pass coronarian
Exista dovezi cum ca clopidogrelul preoperator creste riscul de sangerare asociat chirurgiei de by-pass coronarian. Exista deasemenea dovezi cum ca aspirina preoperator creste riscul de sangerare la pacientii cu by-pass coronarian. Pe de alta parte exista dovezi cum ca aspirina preoperator poate reduce riscul de mortalitate postoperatorie iar clopidogrelul reduce de tromboza a stentului. Daca se intrerupe terapia cu aspirina inainte de interventie ea trebuie administrata cat mai curand dupa interventie, preferabil in primele 6 ore dupa interventie.
Interventiile coronariene percutane
Pacientii care primesc aspirina si clopidogrel inainte de interventii coronariene percutane trebuie sa continue sa ia aceste medicamente in perioada postprocedurala.
MANAGEMENT-UL CHIRURGIEI DE URGENTA SAU A ALTOR PROCEDURI INVAZIVE
Anticoagulantele
Pacientii care au nevoie de inhibarea rapida (in primele 12 ore) a efectului antagonistilor de vitamina K deoarece au nevoie de chirurgie de urgenta sau alte proceduri invazive pot fi tratatati in moduri diferite. Acestea includ plasma proaspat congelata, concentrate de protrombina si factor recombinat VIIa. Adaugat la acestea acesti pacienti trebuie sa primeasca vitamina K deoarece efectele warfarinei persista si si dupa terapia de inlocuire.
Medicatia antiplachetara
Pacientii care au nevoie de chirurgie de urgenta si care au sangerare majora in perioada perioperatorie pot fi tratati cu transfuzii de masa trombocitara.
RECOMANDARI
Management-ul perioperator al pacientilor care sunt in tratament cu antagonisti de vitamina K
1.Pacientii care au nevoie de o intrerupere temporara a antagonistilor de vitamina K inainte de de o interventie chirurgicala sau procedura invaziva si la care e necesar o normalizare a INR-ului pentru interventie recomandam stoparea antagonistilor de vitamina K cu aproximativ 5 zile inainte de interventia chirurgicala fata de stoparea prea rapida intr-un interval mai scurt de timp pentru a lasa timp INR-ului sa se normalizeze.(grad 1B).
2.La pacientii la care a fost intrerupt temporar administrarea de antagonisti de vitamina K inaintea unei interventii sau proceduri recomandam reluarea antagonistilor de vitamina K in aproximativ 12-24 de ore (seara sau a doua zi dimineata ) dupa interventie si cand exista o hemostaza adecvata, decat reluarea antagonistilor la un timp apropiat de interventie.(grad 1 C).
3.La pacientii care au nevoie de o intrerupere temporara a antagonistilor de vitamina K inainte de interventii sau proceduri chirurgicale si la care INR-ul este tot crescut ( 1.5) la o zi sau doua inaintea interventiei, sugeram administrarea de doze mici (1-2mg) oral de vitamina K pentru a normaliza INR-ul in loc de a nu administra vitamina K.(grad 2 C).
4.La pacientii cu valva mecanica cardiaca sau fibrilatie atriala sau trombembolism venos cu risc inalt de pentru trombembolism recomandam anticoagularea de bridging cu doze terapeutice subcutanate de heparine cu molecula mica sau intravenos cu heparina fata de nonadministrarea acestora in timpul intreruperii terapiei cu antagonisti de vitamina K.(grad 1 C). ; sugeram administrarea de doze terapeutice subcutan de heparine cu molecula mica fata de administrarea intravenoasa de heparina.(grad 2 C). La pacientii cu valva cardiaca mecanica sau fibrilatie atriala sau trombembolism venos cu risc moderat de trombembolie, sugeram anticoagularea de bridging cu doze terapeutice subcutanat de heparine cu molecula mica, doze terapeutice intravenos de heparina sau sau doze mici subcutan de heparina cu molecula mica, in timpul intreruperii temporare a terapiei cu antagonisti de vitamina K grad 2 C). ; sugeram doze terapeutice subcutanat de heparine cu molecula mica fata de alte terapii alternative.(grad 2 C). La pacientii cu valve mecanice cardiace, fibrilatie atriala sau trombembolism venos cu risc mic de trombembolism, sugeram doze mici subcutanat de heparine cu molecula mica sau fara bridging fata de administrarea de doze terapeutice subcutanat de heparine cu molecula mica sau heparina intravenos grad 2 C).
Management-ul perioperator al pacientilor care primesc terapie de bridging(inlocuire,punte,tampon)
1. La pacientii la care este necesar intreruperea temporara de antagonisti de vitamina K si care trebuie sa primeasca anticoagulare de bridging, din perspectiva costurilor, recomandam utilizarea de heparine cu molecula mica subcutanat la pacientii externalizati (acolo unde se preteaza) fata de administrarea de heparina intravenos la pacientii internati. (mai bine acasa cu heparine cu molecula mica SC decat internat cu heparina intravenos 'cost-eficienta').(grad 1 C).
2. La pacientii care primesc anticoagulare de bridging cu doze terapeutice subcutanat de heparine cu molecula mica, recomandam administrarea ultimei doze de heparina cu molecula mica cu 24 de ore inaintea interventiei chirurgicale sau procedurilor invazive fata de administrarea heparinelor cu molecula mica mai aproape de interventia chirurgicala grad 1 C). ; pentru ultima doza preoperatorie de heparina cu molecula mica recomandam administrarea de aproximativ jumatate din doza totala zilnica fata de administrarea dozei intregi.(grad 1 C). La pacientii care care primesc anticoagulare de bridging cu doze terapeutice intravenos de heparina recomandam stoparea heparinei nefractionate la aproximativ 4 ore inaintea interventiei chirurgicale fata de stoparea mai aproape de interventie grad 1 C).
3. La pacientii care urmeaza proceduri chirurgicale minore sau alte proceduri invazive
care primesc anticoagulare de bridging cu doze terapeutice de heparine cu molecula mica recomandam reluarea terapiei la aproximativ 24 ore dupa procedura in conditiile unei hemostaze adecvate fata de reluarea intr-un interval mai scurt de timp(mai mic de 12 ore).(grad 1 C). La pacientii care urmeaza interventii chirurgicale majore sau proceduri/interventii cu risc inalt de sangerare si la care este preconizata terapia postoperatorie cu doze terapeutice de heparine cu molecula mica sau heparina nefractionata, recomandam SAU intarzierea initierii terapiei cu doze terapeutice de heparine cu molecula mica/heparina nefractionata pentru 48-72 de ore dupa interventie
atunci cand hemostaza este asigurata SAU administrarea de doze mici de heparina cu molecula mica dupa interventie in conditiile unei hemostaze asigurate SAU evitarea completa de heparina cu molecula mica sau heparina nefractionata dupa interventie, decat administrarea de doze terapeutice in imediata apropiere a timpului dupa interventia chirurgicala.(grad 1 C). Recomandam anticiparea riscului de sangerare si o hemostaza adecvata postoperatorie a pacientilor in mod individual pentru a determina o coordonare buna in administrarea heparinelor cu molecula mica sau heparinei nefractionate postoperator in loc de reluarea terapiei la un interval de timp fix dupa interventie la toti pacientii grad 1 C).
4.La pacientii care primesc anticoagulare de bridging cu heparine cu molecula mica, sugeram ca utilizarea monitorizarii de rutina a determinarii nivelelor de antifactor Xa pentru monitorizarea efectului anticoagulant al heparinelor cu molecula mica nu trebuie utilizat.(grad 2 C).
Managementul periperator al pacientilor care primesc terapie antiplachetara
Acest document nu se poate descarca
| E posibil sa te intereseze alte documente despre: |
| Copyright © 2024 - Toate drepturile rezervate QReferat.com | Folositi documentele afisate ca sursa de inspiratie. Va recomandam sa nu copiati textul, ci sa compuneti propriul document pe baza informatiilor de pe site. { Home } { Contact } { Termeni si conditii } |
Documente similare:
|
Cauta document |