Oncologie generala

ONCOLOGIE GENERALA

1.ELEMENTE DE ONCOLOGIE

Scopul acestui curs este implementarea unei conceptii moderne despre oncologie in general si oncologie veterinara in special, in baza careia problematica oncologica sa fie abordata in mod realist, pragmatic si eficient, indiferent daca preocuparile viitorului medic veterinar vor fi de clinica, de laborator sau de cercetare.

Obiectul oncologiei se refera la studiul bolilor tumorale, al tumorilor, plecand de la c o n c e p t u l d e n e o p l a z i e, concept aflat intr-o dinamica permanenta ca urmare a interventiei complexelor elemente factoriale care patroneaza acestui proces biologic. Cu toate acestea, se poate vorbi in acest domeniu pe de o parte despre foarte multe caracteristici ce contureaza neoplazia in general, iar pe de alta parte despre o serie de particularitati care pun in evidenta diferentele structurale si,chiar functionale uneori, ale diverselor forme de prezentare a tumorilor.

Importanta oncologiei animale este deosebita daca se are in vedere ca aceasta reprezinta o ramura distincta a medicinei veterinare care are intr-o permanenta si prioritara atentie " problema cancerului". Cancerul afecteaza atat oamenii cat si animalele. Si tot mai multi si mai multi oameni isi iau animale de companie, in marea lor majoritate caini si pisici, care ofera o deosebita latura afectiv-educativa ,de care au nevoie atat proprietarii cat mai ales copiii.

Atat oamenii cat si animalele fac diverse forme de cancer.Majoritatea cancerelor de la om si animale sunt izbitor de asemanatoare ca structura, comportament, evolutie. Si este de acceptat astfel de similitudini daca se are in vedere ca aceste animale au devenit practic adevarati membri ai familiei si ca, atat oamenii cat si animalele lor de companie impart acelasi habitat, traind in aceleasi conditii de mediu, supusi fiind deopotriva actiunilor nocive ale carcinogenilor.

Este de notat, de asemenea si, semnificativ in acelasi timp ca cele trei tratamente standarde din oncologia umana - chirurgia, radioterapia si chimioterapia, au fost implementate cu succes in oncologia veterinara pentru a fi de ajutor animalelor diagnosticate cu cancer.

ONCOLOGIA GENERALA, SPECIALA, COMPARATA

Oncologia include mai multe ramuri, dintre care noi vom aborda pe cele legate de oncologia generala, oncologia speciala si oncologia experimentala.

Oncologia generala se ocupa cu studiul principiilor generale ale acestei stiinte cu scopul de a facilita cercetarea bolilor tumorale / tumorilor sub un unghi deosebit de complex, cum ar fi: etiologic, genetic, epidemiologic, investigational, clinic, diagnostic, comportamental, morfopatologic, terapeutic si al preventiv, astfel incat medicii practicieni sa beneficieze de cele mai potrivite instrumente pentru incercarea de a controla cat mai eficient acest fenomen cunoscut atat in medicina umana cat si in medicina veterinara sub numele de cancer.

Oncologia speciala sau sistemica are in vedere cercetarea bolilor tumorale / tumorilor pe sisteme, pe aparate si organe, pe tipuri de tesuturi, , astfel ca, din acest punct de vedere se discuta despre boli tumorale comune mai multor organe, tesuturi, tumori ale sistemului hematopietic, tumori ale aparatului respirator tumori ale tractului urinar, tumori ale pielii etc.

Studiile comparative de cancer ce tin de domeniul oncologiei comparate au fost initiate ca o cerinta fireasca de a raspunde noii conceptii asupra bolilor neoplazice, fapt ce permite realizarea unor complexe investigatii a etiologiei acestui fenomen, care este impartasit atat de om cat si de animale. Dealtfel, literatura de specialitate ofera din plin posibilitatea de a se observa ca destul de putine tumori nu sunt comune omului si animalelor.

In acest scop se intreprind intense cercetari, fiind experimentate pe animale diverse medicamente si chiar vaccinuri contra cancerului. Cercetarile experimentale in domeniul oncologiei utilizeaza animale de experienta de diverse specii, rase si varste, primatele, cainele si mai ales ocupand un loc deosebit de important. Astfel de investigatii care apartin oncologiei experimentale sunt foarte importante pentru medicina umana. Este suficient de exemplificat cercetarile care se efectueaza in ceea ce priveste osteosarcoamele canine care ofera medicilor umani importante date pentru eficientizarea tratamentelor ce necesita a fi aplicate tinerilor de 10 - 20 de ani cu diferite oncoafectiuni ale oaselor .

Mai mult, in ultimul timp cainele se utilizeaza pe scara tot mai larga ca "animal sentinela" in mediile poluate sau suspecte de poluare. Cercetatorii din domeniul medicinei veterinare studiaza diverse posibilitati in acest sens tocmai pentru stabilirea celor mai eficiente masuri de prevenire a cancerului uman.

Trebuie de asemenea subliniata importanta studiilor care se fac in legatura cu tumorile spontane, diversitatea cercetarilor fiind de mare interes pentru testarea medicamentelor noi ce urmeaza a fi introduse in terapia anticanceroasa precum si a diverselor protocoale terapeutice ce uziteaza de complexe chimioterapice. Iata deci ca oncologia veterinara este in masura sa aduca lumina in problematica oncologica umana.

CLASIFICAREA TUMORILOR

Pe cat de dificil este sa se dea o definitie completa a cancerului ca fenomen comun omului si animalelor, nu mai putin de dificil este punerea la punct a unei clasificari unice a tumorilor, care sa se bucure teoretic si practic de unanimitate in lumea stiintifica medicala. Dificultatea alegerii unui criteriu unic si clar care sa satisfaca necesitatea adoptarii unei clasificari unanim acceptate se datoreaza unei mari variabilitati a structurilor neoplaziilor in ciuda asemanarii morfologice deosebit de mari dintre tumorile umane si cele animale. La aceasta se mai pot adauga: etiologia putin cunoscuta a unui mare numar de tumori, numarul mare de factori cancerigeni din mediul ambiant, existenta unor factori potentiali cancerigeni, dar a caror actiune carcinogena nu este inca cunoscuta si demonstrata precum si incompleta cunoastere a mecanismelor de actiune a factorilor oncogeni in raport cu raspunsul tesutului, organului si organismului tumoral afectat s.a.

Astfel se face ca in incercarea de clasificare a tumorilor s-a facut uz de diverse criterii, cum ar fi: a) criteriul anatomic,

b)criteriul histologic,

c)criteriul embriologic,

d)criteriul T N M - care ofera informatii deosebit de utile sub raportul evolutiei, prognozei si investigatiilor pentru diagnostic,

e)criteriul clinic.

Clasificarea anatomica

recunoaste drept criteriu localizarea tumorilor in anumite regiuni corporale, sisteme, aparate, organe tesuturi;

exemplificari: tumori ale capului si gatului, tumori ale sistemului hematopietic, tumori ale aparatului respirator, tumori ale tractului urinar, tumori ale pielii, tumori ale glandei mamare s.a.m.d.

Clasificarea histologica

-criteriul uzitat in acest caz se refera la tipul tesuturilor in care apar si se dezvolta tumorile benigne si maligne, denumirea tumorilor plecand de la tipul celulei implicate;

-exemplificari: fibrom (tumora benigna,care are ca punct de plecare fibrocitul); fibrosarcom (tumora maligna, care are ca punct de plecare tot fibrocitul);

-in cadrul acestei clasificari se are in vedere si originea histologica a tesuturilor, caz in care se poate discuta despre: tumori epiteliale, tumori mezenchimale, tumori neuroectodermice , tumori de origine necunoscuta;

-la examinarea microscopica a preparatelor histologice obtinute in urma procesarii unei probe biopsice de tumora, in baza modificarilor observate,se pot stabili:

-asa numitul grad sau gradientul histopatologic "G" care se refera la gradul de malignitate a tumorii respective si care se noteaza cu G1, G2, G3, in functie de severitatea procesului malign;

-asa numitul grad de extindere (P) al tumorilor dezvoltate in organele cavitare, notatiile fiind in functie de limitarea neoplaziei la mucoasa (P1), sau a implicarii treptate a straturilor adiacente, notarile respective devenind P2, P3, P4;

-in functie gradientul G si/sau extinderea P, se poate evalua oportunitatea si modul de interventie terapeutica, precum si prognoza.

Clasificarea embriologica

-aceasta clasificare mai este cunoscuta si sub denumirea de clasificare histogenezica (Ghilezan, 1992), tocmai pentru ca se bazeaza pe originea embrionara a tesuturilor si de regula se refera la tumorile maligne;

-exemplificari in acest sens:

- 1) tumori epiteliale sau carcinoame ( sunt tumori maligne de origine ecto- si endodermica);

-2) sarcoame (sunt tumori maligne ale tesutului conjunctiv/conectiv) si tumori ale tesutului hematopoietic (de exemplu limfoamele), care isi au originea in mezoderm );

tumori neuroectodermice - tumori mai rare comparativ cu cele precizate la punctele 1,2 si 3, care se refera la tumorile sistemului nervos si la tumorile sistemului endocrin difuz.

Clasificarea T N M

este o clasificare preluata din oncologia umana si adaptata pentru animalele domestice (Owen, 1980), de fapt prima clasificare unica pentru tumorile omului si animalelor;

-cunoscuta si sub denumirea de sistemul T N M, se refera la evaluarea morfologica si la extinderea tumorii primare notata cu litera T, la extinderea eventuala a procesului neoplazic la limfonodurile regionale si la cele situate la distanta notate cu litera N (de la "nod limfatic"), precum si la eventuala producerii unor metastaze la distanta in diferite tesuturi si organe , notate cu litera M;

Clasificarea clinica

reprezinta de fapt o concluzionare a aplicarii sistemului T N M de evaluare a tumorilor cu incadrarea rezultatelor aprecierii tumorii primare a limfonodurilor si a metastazelor intr-una din cele 4 stadii clinice prestabilite

aceasta clasificare permite, pe baza combinarii elementelor T , N, M, stabilirea stadiului clinic sau stadializarea, de mare utilitate in stabilirea oportunitatii instituirii unui tratament (chirurgie oncologica) si evaluarea prognozei

STADIALIZAREA CLINICA A TUMORILOR

Clasificarea stadiala a cancerului dupa sistemul T N M elaborata are la baza evaluarea celor trei component care se refera la :

v    T - extinderea tumorii primare

v    N - starea limfonodurilor regionale, inclusiv si a limfonodurilor juxta - regionali

v    M - absenta sau prezenta metastazelor la distanta

EPIDEMIOLOGIA BOLILOR TUMORALE

Epidemiologia bolilor tumorale / tumorilor, denumita si oncoepidemiologie are drept scop efectuarea de studii pentru descoperirea etiologiei sau mai bine zis a factorilor inductori ai cancerului, a cauzelor complexe ce conduc la aparitia tumorilor, a caracterelor oncogenice ale unor produsi, precum si evaluarea unor astfel de produsi cancerigeni prin experimentari pe animale, vizand in acelasi timp factorii de risc in raport cu diferitele forme de neoplazii precum si impactul acestora cu reactivitatea organismelor tumoral - afectate in conditiile unui habitat comun omului si animalelor.

Este unanim acceptata etiologia polifactoriala a bolilor tumorale / tumorilor, complexitatea si agresivitatea cancerigenilor din zonele poluate care pot genera sau influienta aparitia, evolutia si comportamentul tumorilor. Prin studii epidemiologice se pot trage concluzii de o importanta practica uriasa pentru prevenirea si combaterea unor asemenea entitati morbide , pentru anumite populatii animale, in anumite regiuni geografice, in anumite conditii de potentialitate oncogenica si desigur in relatie cu posibilitatea dezvoltarii unor procese neoplazice la oamenii care impart acel habitat cu animalele de companie sau cu animalele de ferma.

CRITERII DE EVALUARE A INCIDENTEI TUMORILOR

Pe baza clasificarii tumorilor primare, diferitele tipuri histologice si forme de neoplasme pot fi studiate nu numai din punct de morfopatologic, etiologic si biocomportamental , ci si sub raportul frecventei si incidentei acestora. Aceste studii epidemiologice se realizeaza in directa relatie cu o anumita specie de animal, sau categorie de exploatare din cadrul fermelor de productie, sau in raport cu animalele de companie.

In principal, incidenta si frecventa bolilor tumorale / tumorilor se evalueaza pe baza urmatoarelor criterii:

specia

rasa

sexul

varsta

factorii fizici naturali din mediu

poluantii industriali din mediu

nutritia / factorii nutritionali

virusurile oncogene

micotoxinele

factori genetici

factorii de risc potentiali

OBIECTUL SI IMPORTANTA ONCOEPIDEMIOLOGIEI

Importanta oncoepidemiologiei este deosebita daca se are in vedere paleta larga de informatii a caror colectare si procesare prin sisteme- soft speciale pun in lumina multitudinea selectiva a cazurilor de neoplazii la diferite populatii, in diverse zone geografice, in contextul unui areal comun omului si animalelor.

Aceste studii epidemiologice, care presupun statistici, analize de risc si sinteze, au in vedere atat animalele de ferma si cele de companie cat si omul. De aici, conceptul nou, de oncoepidemiologie comparata, care are drept obiect de studiu realizarea unor astfel de studii paralele asupra populatiilor umane si animale. Aceste studii epidemiologice pot avea un caracter general si atunci se discuta despre asa numita oncoepidemiologie generala , sau pot imbraca destinatii diagnostice precise, asa cum ar fi pentru un anumit complex de boli tumorale (de exemplu, leucozele pasarilor) sau pentru o anumita boala tumorala (de exemplu leucoza bovina) sau tumora (carcinomul scuamocelular cutanat la caine), caz in care se vorbeste despre oncoepidemiologia speciala.

Daca oncoepidemiologia generala are in vedere studiul factorilor, a conditiilor si a legilor care determina aparitia si evolutia bolilor tumorale / tumorilor, oncoepidemiologia speciala se refera la studiul particularitatilor fiecarei boli tumorale / tumori in parte.

Actualmente se acorda o importanta deosebita oncoepidemiologiei moleculare, care nu este altceva decat o ramura a oncoepidemiologiei speciale si care, prin utilizarea tehnicilor de biologie moleculara, permite identificarea factorilor care intervin in cresterea sau scaderea riscului de cancer. In putine cuvinte, oncoepidemiologia molecular utilizeaza tehnici de biologie moleculara pentru cercetarea epidemiologica. Dupa Schulte (citat de Chen, 2005), oncoepidemiologia moleculara reprezinta "un complex de evaluari moleculare, celulare si de alte investigatii biologice pentru cercetarea epidemiologica".

Spre deosebire de oncoepidemiologia traditionala, care prin mijloacele ce le detine, trece de la oncoexpunerea organismelor direct la cancer, lasand adevarate "pete albe" in monitorizarea cancerogenezei, oncoepidemiologia moleculara ofera posibilitatea evidentierii realelor etape de parcurgere a realizarii procesului neoplazic prin utilizarea asa-nimitilor marker: marker de expunere, de susceptibilitate, de doza interna, de doza biologic activa, de alterare a structurii si functiei celulare, de boala preclinica, de tendinta evolutiva, de cancer si de metastazare.

ELEMENTE DE EPIDEMIOLOGIE A BOLILOR TUMORALE / TUMORILOR IN ECOSISTEME CU RISC ONCOLOGIC

Problematica complexa a bolii canceroase a ultimului secol si a inceputului noului mileniu s-a adancit semnificativ in conditiile in care cresterea nivelului de viata a omenirii s-a realizat si continua sa se faca pe baze socio-economice ce se indeparteaza din ce in ce mai mult de natura.

Aceasta tendinta a omenirii din ultimul secol "pentru mai mult confort prin surse sintetice", ce a presupus o industrializare excesiva, si o poluare pe masura, a condus in mod inevitabil la modificarea mediului inconjurator si la exacerbarea asa numitilor factori de mediu oncoinductori, mare parte din acestia fiind recunoscuti oficial si listati de OMS ca agenti chimici mutageni-cancerigeni.

Intr-un astfel de mediu poluat, riscul de cancer este deosebit de ridicat. Poluarea mediului cu acesti factori oncoinductori variaza de la o regiune geografica la alta si depinde de existenta si amplasarea mai ales a surselor de poluare industriala. De aici si cresteri mai mici sau mai mari a FIP neoplasmelor la om si animale.

Epidemiologic, in astfel de conditii este demn de luat in seama FIP neoplasmelor animale, ca indicator de risc oncologic pentru oameni, avand in vedere ca atat animalele cat si oamenii se afla in acelasi areal de viata.

Dintre animalele de companie, cainele si pisica, pot fi considerate prin excelenta ca animale oncosensibile. Aceasta oncosensibiltate fata de factorii oncoinductori din mediu este cel mai bine exprimata la caine, motiv pentru care aceasta specie poate fi considerata sa detina in acest sens reale insusiri de biosentinela oncologica sau oncosentinela. Avantajul oferit de aceste oncosentinele este dat de faptul ca boala canceroasa se exprima intr-un interval de timp incomparabil mai scurt, atragand astfel atentia asupra unui posibil risc de cancer la om. La om, dezvoltarea unui cancer poate recunoaste uneori o perioada subclinica de 10 - 20 de ani si chiar mai mult, pe cand la caine aparitia bolii canceroase are loc intr-un timp foarte scurt: saptamani, luni, cel mult cativa ani.

Iata deci ca aceeasi factori oncoinductori existenti in mediu pot induce boala canceroasa atat la animale cat si la om. Tocmai de aceea, pe langa toate celelalte modalitati de prevenire si combatere a cancerului la animale, aceste ecosisteme cu risc de cancer necesita a fi ecologizate de factorii inductori.Aceasta actiune presupunand o adevarata ecoterapie, necesita parcurgerea unor etape cronologic obligatorii in cadrul unor programe nationale de prevenire a bolii canceroase la om si animale.

ELEMENTE DE ONCOEPIDEMIOLOGIE

Exista o relatie directa intre viata biologica destul de scurta a unor specii de animale de ferma, care practic se rezuma in cazul unor categorii zootehnice doar la o viata economica - pe de o parte si, frecventa / incidenta / prevalenta (FIP) mai mica sau mai mare a tumorilor, pe de alta parte.

Atunci cand viata economica a acestor animale este legata in mod deosebit de specie, apar diferente mari sub raportul FIP al tumorilor.

De exemplu, in cazul suinelor care se exploateaza intensiv pentru carne, tumorile recunosc o frecventa,mica, chiar nesemnificativa, avand in vedere ca porcii grasi se sacrifica la varsta de sub un an. La bovine, specie care are o viata economica incomparabil mai mare (mai ales in tarile unde aceasta exploatare se prelungeste foarte mult, asa cum e cazul Romaniei), exprimarea FIP tumorilor este incomparabil mai mare. Este suficient sa exemplificam limfomul malign, care, in conditiile exploatarii din Romania este destul de frecvent in mod deosebit la rasa Holstein-Friza.

Animalele de companie, cainele si pisica mai ales, recunosc o FIP destul de mare a tumorilor in Romania, mai précis a anumitor neoplasme. Acest aspect este legat insa nu numai de varsta ci si de criteriul "rasa", ceea ce dovedeste o influienta predominanta a factorului genetic. La aceste animale de companie trebuie sa se ia in consideratie si factorii nocivi fizico - chimici din mediu induse de continua poluare industriala din diferite zone ale tarii noastre si de evenimentul de la Cernobil.

Multitudinea factorilor poluanti din mediu impune studii de o larga amploare intr-o regiune geografica sau alta, sau intr-o anumita tara.

In astfel de studii epidemiologice, rezultatele obtinute si prelucrarea statistica a datelor ofera posibilitatea intocmirii de harti oncoepidemiologice de mare valoare practica pentru punerea la punct a unor programe nationale de prevenire a cancerului la om si animale.

In aceste sens este necesar sa fie subliniata necesitatea obiectiva a asa numitului registru de cancer, registru in care se trec toate tipurile de tumori diagnosticate si clasificate histologic. Acest registru, care se intocmeste separat pentru tumorile ale omului si separat pentru tumorile animale, in cadrul actiunilor strategice nationale cu suport financiar asigurat, ofera o importanta baza de date , deosebit de utila pentru oncologia umana, oncologia veterinara si oncologia comparata.

Pe de alta parte, diagnosticul unor forme de neoplasme a caror particularitati structurale si biocomportamentale impun aprofundarea investigatiilor in cadrul unor cercetari de ordin fundamental, fac necesara utilizarea animalelor de experienta din biobaza. Aici se realizeaza asa - numitul transplant de tumori in scopul utilizarii tumorilor de grefa pentru elucidarea aspectelor de patogeneza tumorala , pentru evaluarea eficientei citostaticelor, ceea ce permite selectarea schemelor optime de terapie citostatica care se aplica in combaterea cancerului.

VIRUSURI ONCOGENE, ONCOGENE VIRALE

SI FORMAREA TUMORILOR

Virusurile oncogene sau tumorigene - asa numitele retrovirusui - ca agenti initiatori sau nu, au capacitatea de a determina sau contribui la inducerea si dezvoltarea de tumori prin diferite mecanisme:

• mecanismul de integrare a ADN viral in genomul unei celule si determinarea modificarii proteinelor proprii acelei celule;
• mecanismul de a determina procese de sinteza de oncoproteine;
• mecanismul de modificare al genomului celulei ca urmare a patrunderii intragenomice a ADN viral, dar fara persistenta prezentei acestuia in celula;
• mecanismul de inducere a unei imunosupresii, caz in care oricand poate fi declansat un process de cancerogeneza;

Aceasta capacitate de cancerogeneza se datoreaza diferitelor oncogene virale, notate cu acronimul "v-onc" , care, dupa caz, au afinitate pentru anumite specii de animale si indeplinesc functii specifice. Se exemplifica in acest sens oncogena "v-jun" ce apartine virusului 17 al sarcomului aviar, patogen pentru gaina, care actioneaza ca factor initiator de transcriptie.

Legat de aceste mecanisme de inducere tumorala, retrovirusurile cuprind doua grupe de virusuri:

• virusuri defective
• virusuri nedefective

Virusurile defective, dupa cum semnifica insasi denumirea lor, nu au capacitatea de a se replica singure. Pentru a realiza transfectia (integrarea in genomul celular gazda a unui provirus), aceste retrovirusuri au nevoie de un alt virus, asa numitul "virus helper". Cu ajutorul acestui v-helper, oncogena v-onc retrovirala este reactivata, conditie care ii permite sa-si recapate functiile de reproductie pierdute, facand astfel posibila realizarea recombinarii genetice.

Virusurile nedefective nu au nevoie de un virus helper si nici nu poseda oncogene virale, in schimb ele au nevoie de o perioada lunga de incubatie pentru a-si exercita activitatea tumorigena, activitate care se realizeaza prin mecanisme speciale.

MECANISME NEOPLAZICE DE TRANSFORMARE A PROTOONCOGENELOR

Dupa cum este cunoscut si unanim acceptat, cancerul este o boala polifactoriala, caracterizata printr-o mare heterogenitate a cauzelor, care , in principal, tin de o componenta genetica anormala, de factorii oncoinductori din mediu si, in acelasi timp, de o susceptibilitate genetica a organismului fata de astfel de factori.

Indiferent de natura unora sau altora din cauze, dezvoltarea tumorii maligne prin insasi fenomenul de carcinogeneza, ce recunoaste etapele de initiere, promotie si progresie si de realizare ulterioara si concomitenta a fenotipului malign de metastazant, este de fapt rezultatul cooperarii mai multor gene mutante.

Aceste gene mutante, care, prin modificarile mutationale ce le produc, determina aparitia neoplasmelor, sunt urmatoarele:

oncogenele

antioncogenele

genele antiapoptotice

genele reparatorii ale AND

Daca oncogenele sunt cele care stimuleaza producerea mitozelor, antioncogenele inhiba realizarea diviziunilor celulare, astfel incat aceste ultime gene pot fi considerate ca supresoare pentru dezvolatare tumorala. Genele antiapoptotice, care dealtfel fac parte din grupul genelor sistemului apoptoza - antiapo ptoza, se opun apoptozei (moartea celulara programata). Genele reparatorii ale ADN sunt cele care intervin in mecanismele de reparatie a erorilor de replicare.

Avand in vedere pe de o parte caracterul heterogen al cauzalitatii cancerului in directa legatura cu acest control genetic al cancerogenezei, se poate spune ca declansarea unui proces neoplazic poate fi asociata urmatoarelor mecanisme:

mecanismul de activare a oncogenelor, care se va solda cu stimularea diviziunilor celulare,

mecanismul de inactivare a antioncogenelor, proces prin care activitatea de diviziune celulara este inhibata,

Mecanismul de activare a genelor antiapoptotice, care va determina inhibarea apoptozei, sau inactivarea genelor care raspund de declansarea si sustinerea apoptozei, cu obtinerea aceluiasi efect, ceea ce va insemna aparitia unei rezistente neobisnuite la moartea programata a celulelor maligne si,

Mecanismul de perturbare a functiei genelor responsabile de reaparatia erorilor de replicare ale ADN, mechanism ce poate merge chiar pana la abolirea acestei functii.

Protooncogene.

Protooncogenele sunt gene care exista in mod normal in orice genom, acestea gasind-se aproape la toate vietuitoarele: mamifere, pesti, reptile, insecte.

Uzitand metode de biologie moleculara s-a demonstrat ca protooncogenele, provenite de la diferite specii de animale, detin in proportie de 85 % aceleasi secvente nucleotidice si in proportie de 75% aceleasi secvente de aminoacizi. Aceasta scoate in evidenta importanta protooncogenelor, si rolul lor rol deosebit pe care il au in procesul de diviziune celulara controlata, rol care dealtfel a fost demonstrat.

Se cunosc mai multe categorii de protooncogene, categorii care sunt implicate in codificarea factorilor de crestere celulara, a receptorilor de membrana, a proteinelor G s.a.

O alta clasificare a protooncogenelor poate avea drept criteriu gradul lor de functionalitate. Din acest punct de vedere aceste pot fi:

a/ protooncogene active,

b/ protooncogene inactive, sau " in stare dormanda" sau asa - numite "silentioase",

c/ protooncogene permanent active cu rol in reglarea ciclului cellular.

Conform programarii genetice normale, protooncogenele active isi exercita rolul in prima parte a perioadei embrionare si fetale in vederea controlului cresterii celulare si a diferentierii tesuturilor. Dupa exercitarea acestui rol, o parte din protooncogene intra intr-o stare de repaos pana la moartea organismului, fiind cunoscute ca protooncogene inactive sau silentioase, iar o alta parte -protooncogenele permanent active- raman functionale, de asemenea pana la moarte, pentru a-si indeplini rolul lor de control al ciclului celular.

Se discuta de asemenea despre asa numitele familii de protooncogene.

De exemplu: familia protooncogenelor c-ras; aceasta contine trei protooncogene ras distincte, care provin din diferite tulpini ale virusului sarcomului de sobolan :

c-H-ras

c-K-ras

c-N-ras

Este de subliniat ca produsii proteici ale genelor c-ras detin un rol deosebit de important in ceea ce priveste controlul procesului de diviziune celulara.

Oncogene

Oncogenele celulare (c-onc) provin din protooncogene. Aceasta transformare a protooncogenelor se realizeaza datorita interventiei unei mutatii, exprimata printr-o modificare in secventa ADN, cu mentiunea ca aceasta mutatie se poate transmite in majoritatea cazurilor la generatiile urmatoare.

Mutatiile protooncogenelor inactive se soldeaza cu obtinerea unor oncogene active dar cu produsi proteici normali. Astfel de mutatii au loc conform programarii genetice normale ori de cate anumite momente de dezvoltare tisulara sunt necesare structural si functional.

La polul opus, se situeaza mutatiile ce pot fi suferite de protooncogenele permanent active, proces in urma caruia iau nastere asa numitele oncogene active cu produsi proteici alterati. Acest tip de oncogene inglobeaza produsi genici care detin o functionalitate modificata, motiv pentru care are loc o perturbare a diviziunii celulare, fiind astfel pierdut controlul multiplicarii celulelor. In astfel de situatii cresterea celulara scapa de sub controlul genetic programat normal, celulele normale proliferand nelimitat, capatand astfel caracterele de malignitate specifice.

n Transformarea protooncogenelor celulare in oncogene tumorale prin mecanismul insertiei mutationale

Transformarea protooncogenelor celulare in oncogene tumorale se realizeaza printr-un mecanism de insertie mutationala ce recunoaste derularea mai multor etape, care de cele mai mult ori se desfasoara intr-o perioada de timp destul de indelungata.

Acest mecanism este caracteristic oncovirusurilor nedefective, care au capacitate de transformare neoplazica chiar daca nu poseda v-onc, asa cum este precizat in paragraful anterior.

Un astfel de virus se poate integra in genomul celular ca provirus

intr-un anumit locus sau direct in interiorul intronilor unei protooncogene. Etapele acestui mecanism sunt urmatoarele:

• patrunderea retrovirusului in organism
• dezvoltarea propriului sau  ciclu de dezvoltare :

- Conversia ARN monocatenar viral cu ajutorul reverstranscriptazei si ADN-polimerazei

- Formarea in consecinta a provirusului

• integrarea  (insertia) propriu-zisa a provirusului in genomul celular:

Insertia initiala a provirusului dupa primul exon, provirusul devenind astfel promotorul ^(x) protooncogenei, nivelele transcriptiei crescand enorm (chiar de 100 ori)

Insertia ulterioara a provirusului dupa al treilea exon, proces care se soldeaza cu activarea promotorilor genei, care face sa fie declanseze sinteza oncogenei

Intensificarea procesului de sinteza si,

definitivarea oncogenei

(x) - Promotor: secventa nucleotidica care detine rol reglator in vederea initierii transcriptiei.

Transformarea protooncogenelor celulare in oncogene tumorale prin mecanismul inducerii unei mutatii punctiforme

Acest mecanism se realizeaza in urma activarii unei protooncogene printr-o asa numita "mutatie punctiforma", fiind vorba de mutatia unei singure baze nucleotidice din structura unei gene.

Un exemplu, in acest sens, ar fi substituirea dintr-o protooncogena a guaninei cu o alta baza nucleotidica : timina. O astfel de mutatie se soldeaza cu transformarea acelei protooncogene intr-o oncogena tumorala.

Aceste mutatii punctiforme antreneaza cel mai frecvent protooncogenele din familia protooncogenelor c-ras, iar mutatiile respective au loc la nivelul codonilor^(x) 12, 59 si 61.

Transformarea protooncogenelor celulare in oncogene tumorale prin mecanismul de amplificare genica

In cazul unei celularitati normale, amplificarea genica^(x) este un proces care are drept scop asigurarea unei celule sau unui grup de celule cu o cantitate suficienta de produs genic pentru intensificarea unor procese bologice.

Nu acelasi lucru se intampla in cazul celulelor maligne, cand fenomenul de amplificare genica se realizeaza prin exprimarea in cantitati exagerate a produsului genic necesar formarii oncogenelor. In cadrul acestui proces de amplificare genica, se poate ca numarul de copii a unei protooncogene sa ajunga chiar pana la 1000/celula malign, secventa de aminoacizi specifica protooncogenei amplificate ramanand intotdeauna aceeasi. Mecanismul in sine consta in aceea ca un fragment de ADN trece pe un alt cromozom decit cel de provenienta, unde se integreaza si se amplifica in continuare cu repetarea la nesfarsit a acestui mecanism .

Se pot surprinde doua etape de exprimare citologica a acestui mecanism, etape, care dealtfel, se incadreaza in procesul de cancerogeneza, dar fara sa detina vreun rol in etiologia cancerogenezei:

a) etapa structurilor cromozomiale duble minuscule,dar care, spre deosebire de cromozomii adevarati aceste structuri nu au un centromer care sa le uneasca si,

b)etapa regiunilor cromozomale colorate omogen, exprimata citologic sub forma unor benzi amorfe si slab colorate, situate in fiecare cromozom unde s-a finalizat amplificarea protooncogenei prin secvente repetate.

^(x) - amplificare genica : producerea unui numar sporit de copii a unei protooncogene prin multiplicarea selectiva a acesteia in anumite celule

Transformarea protooncogenelor celulare in oncogene tumorale prin mecanismul de rearanjare intercromozomala

In cadrul procesului de carcinogeneza au loc asa numitele translocatii cromozomale sau rearanjari cromozomale, care nu sunt altceva decat niste mecanisme prin care o parte dintr-un cromozom, consecutiv fracturarii lui, se detaseaza si se transfera pe un alt cromozom.

Aceasta transformare are la baza asa numitul efect de pozitie, care, o data realizat prin transferul materialului genetic cu potential oncogen, modifica aranjamentul structural al protooncogenei. Mecanismul , care se intalneste in majoritatea tumorilor, determina modificarea functiei protooncogenei, care este transformata astfel intr-o oncogena activa.

Aceste translocatii cromozomale tumorigene sunt expresia unor recombinari genetice eronate si caracterizeaza diferitele fenotipuri de tumori, care recunosc in consecinta aberatii cromozomale nu numai de numar , ci si de structura.

ELEMENTE DE IMUNOLOGIE TUMORALA

Relatia " imunitate - cancer " este unanim recunoscuta de cercetatorii din lumea stiintifica. Imunitatea mediata celular , efector-exprimata prin sistemul celular al imunitatii (SCI), detine un rol defensiv deosebit fata de boala canceroasa. Nu se poate concepe rezistenta organismului fata de atacul neoplazic fara existenta unui sistem celular imunitar puternic, care are capacitatea de a interveni eficient in special in primele faze ale procesului de malignizare si proliferare a celulelor neoplazice.

Reactivitatea imuna de tip celular se exprima prin recunoasterea, abordarea, distrugerea si eliminarea din organism a celulelor tumorale. Astfel de mecanisme, deosebit de complexe, sunt desfasurate de celule imunocompetente specializate, care sunt in masura sa realizeze activitati de "cooperare intercelulara T - B - macrofag" si sa actioneze citotoxic si citolitic, in urma carora celulele neoplazice sunt distruse. Principalele celule ale sistemului imunitar implicate in apararea organismului sunt:

n limfocitele T citotoxice, cunoscute si sub denumirea de limfocite T efectoare, care actioneaza direct asupra celulelor maligne;

n limfocitul T helper (ajutator), implicat in procesele de cooperare T - B;

n celulele K sau killer, care distrug celulele neoplazice prin citoliza;

n celulele NK sau natural killer, care actioneaza prin lizarea celulelor neoplazice fara nici o prealabila pregatire a acestora;

n limfocitele B, care sunt responsabile de producerea de anticorpi citotoxici ce maresc capacitatea citotoxica a limfocitelor T efectoare, precum si in activitatile de cooperare T - B;

n macrofagele ca atare sau asa - numitele macrofage armate, care detin o mare putere de distrugere ale celulelor neoplazice.

Raspunsul celular imun declansat impotriva celulelor neoplazice de regula este contracarat de o serie de factori, care determina inhibarea activitatii citolitice si citotoxice specific aratate mai sus, favorizand astfel proliferarea celulelor neoplazice si deci a cresterii tumorii.

Exemplificam principalii factori care intervin in inhibarea raspunsului imun cellular antitumoral:

n producerea de anticorpi inhibanti ai raspunsului imun;

n producerea de factori blocanti a limfocitelor T helper;

n producerea de factori de inhibanti ai migrarii limfocitelor si macrofagelor;

n producerea de factori de stimulare antigenica.

In urma aparitiei si dezvoltarii neoplasmelor sunt eliberate o serie de antigene, care sunt cunoscute sub denumirea de antigene tumorale, a caror varietate difera in functie de:

factorii biotici sau abiotici care au indus formarea tumorii: tumori induse virusurile AND si ARN, de factorii cancerigeni din mediu (tumori induse de raze UV, tumori induse chimic),

stadiul evolutiv al neoplaziei respective,

provenienta:

din tumori primare

din tumori metastatice

componenta celulara unde se formeaza sau sunt identificati.

Antigenii de suprafata se cunosc sub denumirea de antigene specifice de transplantare, avand in vedere parcursul celular al acestora de la sinteza pana la suprafata celulei pentru a-ti exprima actiunea specific tumoral-antigenica.

Antigenele tumorale de asociatie sunt antigene specifice care se gasesc nu numai in structurile neoplazice primare ci si in lichidele biologice ale organismului gazda. Aceste antigene au fost decelate si in organismul fetusilor, motiv pentru care mai sunt denumite si antigene oncofetale. Depistarea acestor antigene de asociatie in laborator sunt de un real folos in diagnosticul si terapia oncologica.

Fig. . Utilizarea antigenele oncofetale in vederea decelarii precoce a unor cancere.

Antigenele celulelor metastatice sunt antigene de suprafata, care difera net fata de cele ale tumorilor lor primare.

Diferentele dintre antigenitatea celulelor metastazante si cea a celulelor tumorilor primare de provenienta sunt deosebit de mari:

celulele metastazante transplantate isi pierd proprietatile imunogenice;

tumorile primare cu o imunogenitate puternica nu metastazeaza;

tumorile primare neimunogenice sau cu o imunogenitate slaba isi pastreza proprietatea de a metastaza;

Antigenele tumorale de asociatie ale celulelor metastatice sunt antigene de suprafata, fiind eliberate mai ales de celulele maligne cu un potential mare de metastazare. Aceste antigene au rolul de a anihila mecanismele de supraveghere imuna a organismului gazda, aspect care se realizeaza mai mult sau mai putin in functie de tipul tumorii primare metastazante, prezenta metastazelor si, desigur, de capacitatea sistemului celular al imunitatii.

Cercetarile intreprinse au aratat ca fata de antigenele tumorale organismul are posibilitatea de a raspunde prin anticorpi serici naturali: citoplasmatici si membranari. Acesti anticorpi pot fi decelati atat la animalele purtatoare de tumori cat si la cele libere de tumori.

Anticorpii membranari detin proprietati de reactivitate incrucisata in mai mica masura comparativ cu cei citoplasmatici si sunt utili in serodiagnosticul stadiilor precoce de cancer. Anticorpii citoplasmatici pot fi depistati in formele avansate de cancer.

Anticorpii specifici antitumorali, detin de asemenea cele doua categorii de anticorpi: - citoplasmatici si membranari, care sunt incomparabili mai activi decat anticorpii naturali, acestia din urma nefiind sunt specifici. Cercetarile efectuate au aratat ca dintre toate tipurile de imunoglobuline , imunoglobulina M este cea mai eficienta, deoarece are cea mai severa actiune litica asupra celulelor maligne.

Acesti anticorpi specifici tumorali detin o activitate antitumorala selectiva sub raportul capacitatii lor de a distruge celulele maligne si anume:

• detin o activitate litica puternica asupra celulelor maligne ale tumorilor sarcomatoase precum si asupra celulelor leucemice induse de virusurile ADN si,
• detin o activitate antitumorala mai slabafata de celulele maligne ale carcinoamelor, induse atat de virusurile ARN cat si de doferiti carcinogeni abiotici (chimici, de exemplu).

Dar cum in natura la o reactie se raspunde cu o contrareactie, asa se intampla si in cancer: in cadrul mecanismelor complexe de imunitate, fata de anticorpii tumorali specifici se opun anti - anticorpii depistati in unele forme neoplazice, care nu sunt altceva decit anticorpi antiimunoglobuline si care actioneaza in anumite locus- uri de minima rezistenta a molecule de imunoglobuline.

Rolul acestor anti-anticorpi nu este pe deplin lamurit, dar se pare ca prezenta lor blocheaza capacitatea de elaborare imunoglobulinica a limfocitelor B.

Pe aceeasi linie se situeaza si asa numitii factori serici blocanti, care dupa unii cercetatori ar fi niste "complexe antigen tumoral - anticorp tumoral" cu rolul de a masca capacitatea de recunoastere a limfocitelor sensibilizate, inhibandu-le reactivitatea, astfel incat raspunsul imun antitumoral poate fi anihilat.

In procesele imune sunt implicati si a serie de factori umorali nespecifici, care actioneaza asupra complexelor antigen-anticorp tumorale si, in acelasi timp, potenteaza activitatea chemotactica, citotoxica si citolitica a celulelor SCI fata de celulele maligne.

Acesti factori umorali nespecifici sunt:

complementul

properdina

factorul de transfer

interferonii

Complementul compenseza situatiile de depresie a SCI si este deosebit de activ in astfel de mecanisme, mai ales prin fractiunea sa C3. Properdina isi desfasoara activitatea antitumorala in asociatie cu diferiti factori din ser, inclusiv cu fractiile proteice care isi au originea in complement. Factorul de transfer asigura activarea unor receptori prin transfer imun de la un donator imunizat si, ca si interferonii, se pot folosi terapeutic in diverse forme de neoplazii.

CARACTERISTICILE MORFOLOGICE ALE

TUMORILOR BENIGNE SI MALIGNE

Celula tumorala, sau cum mai este denumita in literatura celula canceroasa sau celula maligna defineste elementul-criteriu esential pe baza caruia se precizeaza diagnosticul cito - histopatologic al unei tumori.

Prin caracteristicile sale morfologice si fiziologice cu totul si cu totul deosebite, celula maligna se deosebeste net de celula normala: alterarea genomului, invazivitate, chimiotaxie si elaborari de factori litici, modificarea dimensionala si a formei nucleului, nucleolului si citoplasmei, indicele mitotic crescut si prezenta atipiilor etc

Modificarile celulare atribuite celulei maligne difera, avand in vedere tesutul de origine al fiecarui tip de tumora , gradul de diferentiere celulara care de asemenea variaza de la tumora la tumora, precum si modificarea raportului dintre plajele celulare maligne si structura tesutului in care s-a dezvoltat tumora.

Oncomodificarile nucleului celulelelor maligne se refera la:

n dimensiune : cariomegalie, fiind posibila cariometria prin apreciere sau masurare;

n numarul de nuclei : multinuclearitate (in unele sarcoame, limfoame, carcinoame cu cellule gigante, in tumori anaplazice ale glandei mamare s.a.).

n forma : lobulare, crenelare, prezenta de crevase, intruziuni si protruziuni; forme picnotice in cazul unor carcinoame bine keratinizate;

n harta heterocromatinei : hipercromazie; heterocromatina,in raport cu eucromatina, este mult crescuta, cu aspect grosolan, "bolovanos"; prezenta cromatinei sexuale (indice de prognoza);

Oncomodificarile nucleolului celulelor maligne :

n dimensiune: crescuta, dar putin vizibila in tumorile bine diferentiate; de mentionat ca marirea in volum a nucleolului nu are specificitate maligna, exceptand situatiile cand se poate face o corelare cu megalia nucleara maligna;

n numarul de nucleoli: numar crescut, chiar 5 sau mai mult in malignitate; dar, nucleoli pot lipsi in celulele cu keratinizare accentuata, lucru care nu exclude malignitatea;

n forma : contur neregulat; densitate mare a cromantinei nucleolare; nucleolul in forma de inel: malignitate mult mai joasa; "nucleolini" - termen atribuit unui aspect aparte, cu o vacuolizare centrala a nucleolului.

n

Oncomodificarile citoplasmei celulelor maligne

n dimensiune : apreciere a dimensiunii intregii celule; anizocitoza; diferite dimensiuni: polimorfism celular;

n forma: alungita: celula fusiforma, celula fus; forma poliedrica, rotunda; celula "mormoloc"; celula arici: cu prelungiri de tip amoeboidal s.a.

n tinctorialitate:bazofilie intensa in limfoame: ARN in cantitate mare;

n manifestari morfologice ale unor functii: canibalism: celula maligna fagocitata de alta celula maligna; formarea de keratina in unele carcinoame; formarea de melanina; formarea de mucus in unele adenocarcinoame; prezenta de granule argentafine; formarea in afara citoplasmei de "corpi psamosi" calcificati sau nu.

Membrana celulelor maligne nu este atat de expresiva in a arata modificari "spectaculoase" la microscopul optic in lumina transmisa. Aceasta poate apare ca orice alta membrana celulara, uneori mai bine alteori mai putin bine individualizata; poate fi distincta in cazul celulelor din carcinoamele epiteliilor de acoperire, sau nedistincta in carcinoamele nediferentiate; alteori membranele celulare pot arata un contur neregulat sau chiar pot lipsi partial sau total, ceea ce denota o pierdere a citoplasmei : asa numita "fragilitate citoplasmatica".

Tumorile benigne si maligne se deosebesc pe baza a numeroasae criterii care tin in principal de morfopatologie, comportamentul lor biologic, evolutie si de efectele pe care le produc.

Fig. . Diferentierea tumorilor benigne si maligne

ELEMENTE DE DIAGNOSTIC IN ONCOLOGIE

Din punct de vedere medical, reusita terapiei oncologice si implicit a obtinerii vindecarii in unele forme neoplazice, sau a unei supravietuiri cat mai lungi cu putinta, depinde in primul rand de precizarea unui diagnostic corect si intr-un timp cat mai scurt chiar din primele faze ale bolii canceroase.

Pentru a se realiza acest imperios deziderat este necesar sa fie respectate urmatoarele:

v    proprietarii de animale de companie sau de ferma sa beneficieze de o educatie corespunzatoare in ceea ce priveste cresterea si supravegherea starii de sanatate a potentialilor pacienti, pe care sa-i prezinte la medicul veterinar la primul semn de boala observat;

v    preluarea de medic a unei anamneze corecte si complete:

v    efectuarea unui examen clinic amanuntit, cu aplicarea preceptelor de anatomie patologica clinica ori de cate ori se pune in evidenta prezenta unei suspiciuni de tumora;

v    efectuarea de examene paraclinice ce se impun in relatie cu rezultatul anatomo-clinic efectuat (biochimic, hematologic, sumar urina, endoscopie, radiologic, ecografic, punctie biopsica, biopsie prechirurgicala inclusive prin laparatomie -daca o asemenea interventie este oportuna, TC, RMN - dupa caz);

v    completarea fisei de insotire a probelor pentru examenul de laborator si inscrierea pacientului in baza de date;

v    coroborarea rezultatelor examenului anatomo - clinic, a rezultatelor examenului de laborator (biochimic, hematologic, citologic, histopatologic) cu celelalte rezultate ale investigatiilor efectuate, in vedera precizarii diagnosticului de tumora, malignitate, tumora primara, extindere limfonodala si metastaza.

UNITATEA__________ ______ ____ ____________________

Nr.tel . . . . . . . fax . . . . . .e-mail . . . . . . . . . . . . . Nr.________Data______________

Catre Institutul de Diagnostic si Sanatate Animala,

Serviciul de Morfopatologie

FISA DE TRIMITERE LA LABORATOR A MATERIALULUI PATOLOGIC

Va trimitem o formatiune cu aspect tumoral / o proba biopsica, precizata in tabelul de mai jos, recoltata din organul, tesutul / regiunea anatomica__________ ______ ____ __________ ______ ____ _______

Data recoltarii:_____________Data trimiterii probei la laborator (ziua, luna, anul si ora) _____ _______ ______ ______

Proba este corespunzatoare, prezentata pe tifon umectat cu ser fiziologic si transportata in recipient inchis.

Proba provine de la un animal - specia________________rasa ____________ sex ________varsta________

Proprietar /adresa/tel.:__________ ______ ____ __________ ______ ____ ____________

Anamneza (pentru detalii, completati pe verso)__________ ______ ____ _____ _______ ______ _______

Dispunem / nu dispunem de datele necesare pt a bifa corespunzator rubricile din tabelul de jos cu privire la sistemul T(tumora primara) N(limfonoduri implicate sau nu) M(metastaze depistate)

Alte precizari:__________ ______ ____ __________ ______ ____ _________(V.verso)

Solicitam examen citologic si histologic.

Dr.medic veterinar____________________

ELEMENTE DE TERAPIE ONCOLOGICA SI

PROGNOZA

Cercetarea in domeniul oncologiei in general si mai ales in sfera oncologiei comparate presupune de departe o preocupare intensa pentru actul medical terapeutic atat in medicina veterinara cat si in medicina umana, avand in vedere, pe de o parte, obiectivul final reprezentat de prevenirea si terapia eficienta a oncopatiilor si, pe de alta parte, necesitatea obtinerii a cat mai multe date experimentale cu privire la punerea in valoare a unor noi metode de terapie oncologica care ar putea fi extrapolate in rezolvarea problematicii patologiei cancerului la om.

In general, terapia oncologica si in prezent este dominata de cea chirurugicala sau de diverse terapii asociate, dar si acestea contin in majoritate tot procedee chirurgicale.

Oricum, in alegerea celei mai potrivite strategii terapeutice trebuie sa se tina seama de o serie de principii fara de care reusita tratamentului poate fi compromisa:

n Diagnostic cat mai precoce

n Precizarea tipului histologic al tumorii

n Evaluarea extinderii procesului neoplazic

n Precizarea stadializarii clinice

n Evaluarea starii clinice generale a pacientului

n Aplicarea terapiei curative prin alegerea celei mai potrivite modalitati

n Aplicarea terapiei adjuvante pentru prevenirea eventualelor recidive sau metastaze

n Instituirea terapiei paleative pentru amendarea simptomelor si asigurarea unei supravietuiri cat mai indelungate.

Chirurgia oncologica

In functie de obiectivul stabilit chirurgia oncologica se poate directiona in principal in scop preventiv si curativ. Indicatiile chirurgiei preventive se refera la realizarea exerezei unor modificari considerate ca precanceroase (cicatrici vicioase, papiloame s.a.) sau la indepartarea chirurgicala a unor tesuturi incriminate a fi favorizante pentru aparitia unor forme de cancer, asa cum este cazul histerectomiei totale practicate pentru prevenirea cancerului de glanda mamara s.a.).

In alte situatii chirurgia oncologica se practica in scop curativ si in acest sens se trece la indepartarea totala a unei tumori.

In acelasi timp procedeele de chirurgie oncologica se pot aplica si pentru explorari in scop de diagnostic (biopsia - incizionala, punctionala si excizionala ), paleativ (pentru amendarea sau eliminarea unor simptome) si citoreductiv (pentru reducerea masei fizice unor tumori in scopul cresterii eficientei chiomioterapiei necesara a fi instituita). Chirurgia oncologica se refera de asemenea la interventiile care se impun in cazul aparitiei de recidive dupa un anumit interval de la efectuarea exerezei initiale.

Aplicarea interventiilor chirurgicale oncologice va trebui sa tina seama de o serie de principii, atat de ordin tehnic cat si de ordin etic profesional si umanitar, fara de care actul medical operator devine uneori mutilant, alteori putin efficient si chiar inoportun. Aceste principii sunt:

n Inaintea aplicarii oricarui procedeu de chirurgie oncologica in scop terapeutic, se va apela obligatoriu la examenul histologic, care reprezinta elementul de baza in diagnostic.

n La chirurugia oncologica trebuie sa se recurga ca la o ultima posibilitate de terapie, dupa ce se analizeaza si se ajunge la concluzia ca neoplasmul in cauza este incurabil prin orice alt mijloc terapeutic.

n Terapia prin chirurgie oncologica trebuie sa sa tina cont in prealabil de rezultatele examenelor de laborator si sa fie integrata in contextul terapeutic de ansamblu al fiecarui caz de boala canceroasa in parte, avand in vedere posibilitatea extinderii procesului neoplazic, local, la nivelul limfonodurilor regionale, sau la distanta.

n Nu se opereaza tumorile metastatice, avind in vedere ineficienta unei asemenea interventii.

n Nu se opereaza tumorile a caror ineficienta terapeutica chirurgicala este cunoscuta.

n Nu se opereaza tumorile aflate in plin proces evolutiv, fara o prealabila interventie radioterapica, chimioterapica etc , dupa caz.

n Nu se practica chirurgia oncologica in cazul animalelor in varsta, la care riscul aplicarii anesteziei si actului operator este iminent, decat cu acordul scris al proprietarului.

n Aplicarea unuia sau altuia din procedeele chirurgicale trebuie sa tina cont de necesitatea evitarii diseminarii pe cale intravasculara a celulelor neoplazice si, in acest scop, prealabil exerezei tumora respectiva se va izola vascular, iar in timpul extirparii tumorii se vor evita orice manopere traumatizante.

Criochirurgia

Este o varianta chirurgicala practica de indepartare lenta a unor tesuturi tumorale, care are drept principiu aplicarea unui criogen forte (azot lichid, freon etc) ce dezvolta temperaturi de congelare de - 50⁰C pana la - 60^oC pe suprafata (spreiere, tamponare etc) sau in masa propriu-zisa (criosonda) a tumorii. Aplicarea acestei metode se preteaza in cazul unor tumori cu localizari accesibile (cutanat, ocular, oral etc) cu avantajele (tehnica sub anestezie locala, rapida, facila, nehemoragica) si cu dezavantajele ei (risc septic, de embolie si de distructie a tesuturilor invecinate tumorii, eliminare lenta a tesuturilor criotratate, cicatrizari vicioase dupa un timp destul de indelungat necesar eliminarii tesuturilor mortificate etc). Avand in vedere dezavantajele reale ale acestei tehnici, criochirurgia nu este folosita pe scara larga in oncologia umana si medicina veterinara.

Radioterapia

Utilizarea radiatiilor ionizante in medicina in medicina veterinara, se preteaza in mod deosebit pentru terapia oncologica, dar in mod diferentiat, avand in vedere ca nu toate tesuturile neoplazice manifesta radiosensibiltatea necesara pentru obtinerea unui raspuns bun sau macar acceptabil la iradiere

De regula, moartea celulara prin iradiere se produce in timpul mitozei prin ruperea lanturilor de ADN. In interfaza pot fi distruse numai celulele cu radiosensibilitate crescuta (limfocitele, inclusiv timocitele) si numai la doze mari de iradiere. Trebuie sa se tina cont ca iradierea actioneaza distructiv atat asupra celulor neoplazice cat si asupra celulelor normale si ca, dupa iradiere, declansarea mecanismelor de aparare tisulara locala nu difera cu mult fata de raspunsul tumoral. In acelasi timp trebuie sa se ia in consideratie ca radiatiile actioneaza de o maniera aleatorie, astfel incat riscul de a ramane celule neoplazice radio-nemodificate este real, cu toate consecintele ce pot decurge in evoluta tumorii. Este sufficient sa se aminteasca faptul ca o singura celula maligna poate forma un numar imens de celule neoplazice, care pot conduce la moartea gazdei. De aici si necesitatea de a se selecta cele mai potrivite tehnici de radioterapie, surse de iradiere, doze de radiatie, precum si stabilirea intervalul ui optim de timp de administrare fractionata a acestora si nu in ultimul rand oportunitatea momentului de asociere a radioterapiei la alte tehnici de terapie oncologica.

In functie de distanta de la care actioneaza sursa de iradiere asupra tumorii, tehnicile de radioterapie sunt catalogate astfel:

n Tehnici de teleradioterapie sau teleterapie, cand sursa de iradiere se afla la distanta in raport cu tumora; iradierea se aplica pe intreg corpul sau intraoperator; se utilizeaza fascicule de radiatii, in doze fragmentate, la diferite nivele de energie, astfel incat se discuta despre mai multe metode de teletearpie:

teleradioterapia superficiala (energie:60 - 160 KeV; penetrabilitate: 2 - 3 cm)

teleradioterapia de ortovoltaj ( energie:100 - 300 KeV; penetrabilitate: cca 5 cm)

teleradioterapia de megavoltaj ( energie:0,6 - 45 MeV; penetrabilitate: cca 5 cm)

n Tehnici de brachiterapie, cand iradierea are loc prin contact direct, sursa de iradiere fiind aplicata la nivelul unde este dezvoltata tumora: la suprafata, extern sau intern; se folosesc radioizotopi incapsulati sub diferite forme de radiosonde ( bile, ace etc) care implanteaza si se lasa in masa tumorii pentru variate interval de timp, in functie de tipul de radioizotop si dimensiunea neoplasmului.

Chimioterapia

In medicina veterinara, neexistand metode si protocoale proprii pentru animalele oncoafectate, chimioterapia a patruns prin extrapolare din oncologia umana. Utilizarea in terapia antitumorala animala a chimioterapicelor de uz uman, preluare care a marcat ultimii 30 - 40 de ani, a impus recunoasterea ad literam a principiilor biologice, farmacologice si polichimioterapice guverneaza relatia "proces neoplazic - medicatie citostatica". Aplicarea acestor principii a necesitat o atenta tatonare a dozelor de citostatice si a protocoalelor lor de administrare ca atare sau in cadrul unor asocieri cu diverse mijloace terapeutice, altele decat cele chimioterapice, preocupare care continua si astazi. In tabelele de mai jos sunt redate principalele citostatice utilizate in chimioterapie.

Fig. . Citostatice care actioneaza la nivel molecular

Fig. . Citostatice care actioneaza la nivel celular

Dozele care se folosesc in chimioterapie se administreaza in functie de suprafata corporala, care se calculeaza pe baza formulei lui Thilen si Madewel (1978):

K : constanta care difera in functie de specie

W: greutatea exprimata in grame

La instituirea chimioterapiei se va avea in vedere ciclodependenta citostaticului ales, gradul de toxicitate al acestuia, dozajul si ritmul de dozare.

De exemplu, 6-Tioguanina, cu indicatie in leucemia limfocitara acuta, este un citostatic S - ciclodependent, iar toxicitatea manifestata poate fi deosebit de severa la pisica, la care determina leucopenie si trombocitopenie, pe cand 5-Fluorouracilul - citostatic tot S-ciclodependent, care se administreaza in caz de carcinom al glandei mamare induce la pisica o neurotoxicitate evident. Aceste efecte secundare, in ambele cazuri, necesita a fi clinic observate la timp si amendate. Dealtfel, supravegherea si contracararea efectelor toxice ale citostaticelor se vor desfisura pe baze clinice si paraclinice periodice, luand in consideratie ca, in general, efectele toxice ale citostaticelor se manifesta cu predilectie asupra limfocitelor, celulelor stem din maduva hematogena, celulelor renale, hepatocitelor si asupra sistemului nervos central.

Terapia prin hipertermie

Este o metoda terapeutica, care desi a fost incercata in decursul timpului, nu a castigat inca teren in activitatea practica de tratament oncologic. Aceasta tehnica se poate aplica prin dezvoltarea la nivelul tumorii a unei temperaturi ridicate de cca 43⁰C , efectul terapeutic constand in determinarea unor perturbari a microcirculatiei tumorale ce tin de hipoxie si acidoza. Hipertermia poate fi indusa de asemenea cu unde ultrascurte si cu ultrasunete.

Fototerapia

Este o tehnica moderna, inca neintrodusa in practica curenta a oncologiei umane si veterinare, care face uz de un derivat de hematoporfirina fata de care tesutul tumoral manifesta o afinitate deosebita. Conform tehnicii, dupa ce derivatul este inoculat i.v. si inglobat la nivelul tumorii, tesutul neoplazic respectiv este supus unei iluminari de 405 - 630 nm, iar efectul fotochimic produs determina inducerea unor mecanisme, inca neelucidate, de distructie selectiva a celulelor neoplazice.

Tehnica aceasta are avantajul ca ofera si posibilitatea de a diagnostica prezenta si localizarea unui neoplasm, avand in vedere fluorescenta indusa de derivatul de hematoporfirina, care poate fi observata si la surse obisnuite de iluminare.

Imunoterapia Avand in vedere ca atat tratamentele clasice, realizate chirurgical, prin iradiere sau cu ajutorul citostaticelor, recunosc importante dezavantaje in gestionarea terapeutica a cazurilor de cancer si uman si veterinar, atentia oamenilor de stiinta s-a indreptat in directia cercetarii mecanismelor immune care guverneaza interactiunile "proces neoplazic - organism gazda".

In urma acestor preocupari de imunooncologie au fost puse bazele imunoterapiei oncologice care are in vedere activarea sistemului imun , astfel incat organismul gazda sa detina imunocompetenta necesara pentru a respinge pe baze imunologice aparitia si desfasurarea proceselor neoplazice.

In acest sens se vorbeste despre imunoterapia activa, respectiv nespecifica ( locala si sistemica ) si specifica pe de o parte si, imunoterapia pasiva, adoptiva si restaurativa pe de alta parte (Crisan, 1988).

Imunoterapia activa nespecifica are drept scop activarea sistemului imun uzitand de anumiti agenti biologici ( bacterii, virusuri, extracte microbiene) sau abiotici, naturali sau sintetici, a caror actiune imunostimulatoare face si creasca citotoxicitatea celulelo K, NK si a macrofagelor. Sunt numeroase exemplificari in acest sens. Amintim doar imunostimulatorul BCG (Bacillus Calmette Guerin), care administrat intratumoral are capacitatea de a determina regresia diferitelor neoplazii (carcinom de glanda mamara la pisica s.a.).

Imunoterapia activa specifica a utilizat de foarte mult timp diverse vaccinuri care s-au dovedit a fi eficiente de cele mai multe ori (papilomatoza la bovine, carcinomul ocular la bovine s.a.). Continuarea preocuparilor de identificare a antigenelor tumorale cu ajutorul anticorpilor monoclonali deschid reale perspective pentru obtinerea unor vaccinuri antitumorale eficiente.

Imunoterapia pasiva (seroterapia) face uz de asa numitul "transfer imun" care se realizeaza cu ser sanguin sau cu anticorpi identificati si izolati din ser. Seroterapia antitumorala are o eficienta destul de slaba, atentia cercetatorilor fiind indreptata spre realizarea imunoconjugatelor cu anticorpi monoclonali, urmand ca anticorpii monoclonali sa fie folositi pentru ghidarea selectiva a citostaticelor spre celulele neoplazice tinta. Transferul imun se poate realiza, de asemenea, atat cu limfocite si monocite immune, situatie in care se discuta despre imunoterapia adoptiva cu celule, sau, cu produsi celulari, fractiuni celulare - molecule sau mesageri, in acest caz fiind vorba de imunoterapia adoptiva cu produsi celulari sau fractiuni subcelulare.Ultimul tip de imunoterapie adoptiva se poate realize cu: limfokine, monokine, citokine, interleukine, interferoni.

PROGNOZA ONCOPATIILOR

Studii de prognostic efectuate in cazul unor carcinoame mamare la catea au permis sa se considere ca urmatorii factori prezinta semnificatie:

n Stadializarea clinic a tumorii

n Extensia procesului neoplazic la limfonoduri

n Dimensiunea tumorii

n Tipul si gradientul histopalogic G al tumorii

n Prezenta necrozei

n Varsta

Tumorile benigne au o prognoza favorabila, exceptand cazurile cand localizarea si dezvoltarea acestora compromite lent dar sigur tesuturile sau organul limitrof.

Pentru tumorile maligne, indiferent daca se trateaza sau nu, prognosticul este defavorabil.

Cu caracter prognostic sunt si aprecierile care se fac in ceea ce priveste rata de supravietuire, care, in cazul tumorilor maligne, este redusa in toate situatiile cind pacientul nu este supus terapiei oncologice.

Timpul de supravietuire pentru pacientii supusi tratamentului este variabil si depinde de la tumora la tumora, de cat de precoce s-a intervenit terapeutic, de felul cum a fost condus si aplicat protocolul de tratament, de prezenta metastazelor etc.

Oricum, recidivele si prezenta sindroamelor paraneoplazice anunta un prognostic grav- defavorabil, timpul de supravietuire scurtandu-se semnificativ. Indiferent de tipul tumorii maligne, timpul de supravituire este in general de 4 - 6 luni, maxim 1 - 2 ani si, in rare cazuri poate depasi doi ani.

In toate situatiile cand animalele canceroase se afla in stadiul clinic III si IV prognoza e clar nefavorabila, eutanasia fiind singura solutie de ales.