Ghid pentru diagnosticul si tratamentul cancerului tiroidian medular

GHID PENTRU DIAGNOSTICUL SI TRATAMENTUL CANCERULUI TIROIDIAN MEDULAR

Introducere

Cancerul medular reprezinta 5-10% dintre cancerele tiroidiene. Evolutia acestora poate oscila intre forme lente care evolueaza multi ani pana la forme agresive cu mortalitate mare.

80% dintre cancerele medulare sunt sporadice, iar 20% se datoreaza unei unitati gene-like a protooncogenei ret.

Formule ereditare pot fi izolate sau parte a neoplaziilor endocrine multiple NEM tip 2 A sau 2 B.

CMT este o neoplazie a celulelor "C" secretante de calcitonina originare din creasta neurala.

Definitia 1: prezenta CMT Feo si HPTH asociate mutatiei gene-like pt ret. Pentru cei cu o singura manifestare se impune identificarea bolii la anti membri ai familiei. Mutatie 609, 611, 618, 620, 634.

Definitia 2:CMT familial: varianta a MEN 2 A in care MTC este singura manifestare (se va demonstra absenta Feo, HPTH in 2 sau mai multe generatii) sau prezenta mutatiei ret pentru FMTC in familie. Mutatii 609, 611, 618, 620, 768, 804.

Definitia 3: MEN 2 b: CMT habitus marfanoid, ganglionarea maligna a buzelor si intestinului, are mutatia ret. MEN 2 b este cea mai agresiva forma de MEN concretizata prin aparitia bolii la varste tinere. 50% au mutatii "de novo". Varsta medie de aparitie a CMT este 10 ani. Cea mai frecventa mutatie 918 (scan 16) 95%, rar mutatie 883.

Diagnostic

Afectiunea sporadica apare in decadele 5-6 ale vietii sub forma unui nodul tiroidian solitar in formele sporadice, uneori multiplu in formule ereditare.

Localizare lor este frecvent posterioara generand fenomene de compresiune - disfonie, disfagie, dispnee.

adenopatiile sunt prezente la 35-50%.

Calcitonina produsa de tumora poate produce flush-uri si pierdere in greutate.

Membrii familiei subiectilor cu mutatie ret au sanse de 50% de a dezvolta neoplazia. Daca poarta mutatia sansa de 100% de a dezvolta boala in cursul vietii.

Boala ereditara tinde sa apara la varste mai tinere, are caracter multifocal si cu localizare bilaterala. Evaluarea ultrasonografica a tiroidei pune in evidenta nodulul si prezenta adenopatiilor.

Diagnosticul se stabileste frecvent prin FNB, care aduce amiloid stromal si absenta celulelor foliculare.

Este utila determinarea calcitoninei in lichidul de spalare a acului de punctie sau practicarea tehnicilor de imunohistochimie pe celulele din purtat.

Histologic MTC este format din cuiburi de celule uniforme si depozite de amiloid in stroma.

Hiperplazia celulelor "C" se defineste prin mai mult de 6 celule C pe folicul sau mai mult de 50 celule C pe campul microscopic.

Determinarea calcitoninei este utila. In majoritatea cazurilor depaseste 100 pg/ml si se coreleaza cu volumul tumoral.

La o calcitonina peste 40-50 pg/ml se poate astepta prezenta metastazelor ganglionare.

Metastazele la distanta sunt asociate cu crestere a calcitoninei de peste 150 pg/ml, frecvent peste 1000 pg/ml.

Antigenul carcio-embrionar este un marker important pozitiv in peste 50% dintre subiecti.

CMT familial

20% din cazuri sunt ereditare.

In MEN 2 A CMT este in 95% din cazuri multifocal si bilateral. Aparitia bolii este la adultul tanar.

Feocromocitomul apare in 50% din cazuri. Este multifocal si asociat cu hiperplazia medularei.

Diagnosticul de feocromocitom se stabileste prin determinarea:

- metanefrinelor plasmatice

- metanefrinelor urinare

- catecolaminelor urinare.

Cand feocromocitomul este identificat se apreciaza inaintea CMT.

HPTH apare in 20-35% din cazuri si poate fi pus in evidenta prin determinarea calciului si PTH.

HPTH poate fi determinat de hiperplazii care afecteaza predominant o suprarenala fiind tratat chirurgical ca un adenom PTH.

Alte asociatii cu MEN 2 A:

lichen amigloidosis

boala Hirschprung

mortalitatea in MEN 2 A este data de CMT.

MEN 2 B

CMT#100% se dezvolta in copilarie si este extrem de agresiv si rar sunt curabili.

Feocromocitom - 50%.

Ganglionaromatoza difuza a buzelor, limbii, pleoapelor si tract intestinal.

CMT familial se dezvolta ca unica entitate. Definitie stricta: nu trebuie sa existe feocromocitom si/sau HPTH in > 10 purtatori si alti membri ai familiei. Trebuie sa fie afectati dupa 50 de ani.

Testarea genetica

Ret cr 10q11.2 si codifica un receptor trazinkinaza transmembranar. O singura unitate poate determina transformarea maligna (pentru co ret este o proteinogena).

Mutatia apare la > 80% dintre pacienti.

Inainte de testarea genetica pacientul trebuie sa beneficieze de sfat genetic si detalii asupra riscului si beneficiilor testarii.

Daca mutatia ret este identificata se trece la sfatul genetic privind ceilalti membri ai familiei.

Mutatiile sunt clasificate in trei nivele functie de agresivitatea CMT care rezulta.

Clasificarea TNM pentru CMT

T0 - Fara evidenta tumorii primare

T1 - F ≤ 2 cm limitata la glanda tiroida T1a ≤ 1 cm, T1b 1-2 cm

T2 - T > 2 cm ≤ 4 cm la dimensiunile cele mai mari limitata la tiroida

T3 - T > 4 cm diametrul cel mai mare sau orice alta tumora cu invazie minima In tesutul peritiroidian (ret in tesutul peritoroidian sau nivelul sterno-tiroidian)

T4a - tumora de orice dimensiuni care se extinde in afara tiroidei si incadreaza laringele, traheea, esofagul sau recurentul

T4b - tumora care invadeaza fasia prevertebrala si/sau vasele mediastinale

Ganglioni (N)

Ganglionii regionali sunt in compartimentul central, latero-cervical sau in mediastinul superior

Nx - ganglionii originali nu pot fi verificati

N0 - fara metastaze ganglionare

N1 - metastaze in ganglionii regionali

N1a - metastaze la nivelul VI (pretraheale, paratraheale, prelaringeal, ganglioni Delfieni)

N1b - metastaze uni sau bilaterale sau centro-laterale cervicale in mediastinul superior.

Metastaze la distanta (M)

Mx - nu pot fi verificate

M0 - fara metastaze la distanta

M1 - metastaze la distanta

Stadializare

Stadiul I - T1N0M0

Stadiul II - T2N0M0

Stadiul III - T3N0M0, T1N1qM0, T2N1AM0, T3N1Qm0

Stadiul IV a - T4a, N0, M0, T4aN1a, M0, T1N1bM0, T2N1bM0, T3N1bm0

Stadiul IV b - T4b orice N, M0

Stadiul IV c - orice T, orice N, M1

Riscul de agresivitate a mutatiilor ret

Mutatii ale ret asociate cu CMT care determina fenotipul mai mult sau mai putin agresiv al tumorii

ATA (American Thyroid Association)

ATA Nivel D (cel mai agresiv) coduri 883, 918, aparitia : varsta tanara, agresivitate inalta, metastaze precoce, mortalitate crescuta

ATA Nivel C - coduri 634, CMT agresiv

ATA Nivel B - coduri 609, 611, 618, 620, 630

ATA Nivel A - coduri 768, 790, 791, 804, 891.

Detectarea si tratamentul CMT in MEN 2 si CMT familial inainte de stadiul clinic manifest

Rolul testarii genetice pentru ret

Diagosticul diferential intre CMT sporadic si cel ereditar

Recomandari:

Cazuri in care se practica testarea genetica ret:

pacienti cu hiperplazii celulare MTC, MEN 2

ganglionaromatoza intestinala

toti cei cu istoric familial de MEN 2 sau FMTC si la risc pentru ereditate autosomal dominanta

pacientii cu lichen planus amiloidosis si prurit in zona superioara centrala a spatelui

cand mutatia ret a fost identificata intr-o familie se va afla posibilitatea testarii mutatiei ret pentru toate rudele de gradul 1 si aceasta trebuie efectuata inainte de varsta recomandata pentru tiroidectomie profilactiva ori de cate ori este posibil.

Pentru testarea genetica este necesara dotarea cu reactivi si personal specializat a cel putin unui centru national la care sa se poata adresa toate cazurile de CMT pentru testare, terapia putand fi efectuata in orice centru care dispune de o echipa complexa: endocrinolog - chirurg cu experinta in domeniu

Chirurgia profilactica

Elimina organul potential afectat inainte ca boala sa fie evidenta.

Recomandari:

Cazuri in care se practica si momentul in care se practica tiroidectomia profilactica.

copii cu mutatii de nivel D tiroidectomie cat mai repede posibil, in primul an de viata

copii purtatori ai mutatiei ATA nivel C se va practica tiroidectomie profilactica pana la 5 ani

pentru copii purtatori ai mutatiilor ATA nivel A si B tiroidectomia se va efectua dupa 5 ani, bazat pe nivelul bazal si stimulat al calcitoninei, ultrasonografie anuala negativa, istoric familial de forme mai putin agresive si in functie de preferintele familiei. Se poate recomanda tiroidectomia profilactica pentru ATA nivel B de 5 ani

inainte de efectuarea tiroidectomiei profilactice se va efectua determinarea calcitoninei bazale, stimulate si ultrasonografie cervicala

daca tiroidectomia profilactica este intarziata peste 5 ani se practica anual determinarea calcitoninei bazale si stimulate si ultrasonografie cervicala

la copii peste 6 luni orice leziune tiroidiana > 5 mm, adenopatie sau calcitonina > 40 pg/ml sugereaza posibilitatea unei afectari extinse si impune evaluare extensiva

tiroidectomia profilactica impune o echipa experimentata si maxima atentie la prezervarea paratiroidelor.

Testarile genetice se vor efectua cu stricta pastrare a confidentialitatii si caracterului privat al informatiei.

la purtatorii mutatiei ret aflati la varsta fertila se va efectua consiliere genetica asupra diagnosticului prenatal sau inainte de implantare

In familiile in care exista cazuri clinice pentru MEN 2 A, 2 B sau FMTC chiar daca analiza genetica repetata a ret este negativa se va efectua screening la 1-3 ani, periodic pentru MTC (calcitonina), feo (metanefrine plasmatice, urinare) si HPTH (calciu seric).

Screeningul pentru feocromocitom

Recomandari:

Testarea biochimica pentru feocromocitom (catecolamine plasmatice, metanefrine plasmatice si urinare) se va practica in urmatoarele situatii:

- cand exista semne ale excesului de catecolamine sau masa suprarenala detectabila

- testarea se va face anual de la 8 ani la cei cu MEN 2 B (coduri 630, 634) si de la 20 ani la cei cu MEN 2 A

- testarea se va efectua inainte de o sarcina planificata sau cat mai repede posibil pentru o sarcina aparuta neplanificat.

Screeningul pentru hiperparatiroidism

Recomandri:

Screeningul pentru HPTH prin determinarea calciului total si ionizat (± PTH) se va face de la 8 ani la purtatorii unitatii ret la coduri 630, 634 si dupa 20 de ani la cei cu MEN 2 A.

Tratamentul HPTH in MEN 2

Se recomanda rezectia tuturor paratiroidelor si implantarea uneia in zona .sternocleidomastoidianului sau a antebratului.

Diagnosticul si tratamentul CMT clinic manifest

Recomandari:

- Detectarea se efectueaza prin:

- ultrasonografie

- punctie cu ac subtire

- determinarea calcitoninei si CEA

- determinarea calcitoninei in lichidul de spalare a acului dupa punctie

- imunohistochimie pentru calcitonina pe frotiurile de punctie

- Determinarea de rutina a calcitoninei la toti subiectii cu noduli tiroidieni poate detecta CMT in 0,40% (1/200-1/300)

- nivelul bazal al calcitoninei > 20-100 pg/ml si stimulat . 100-500 pg/ml identifica subiectii cu MTC

- Alte investigatii preoperatorii la subiecti cu suspiciune biologica sau citologica de MTC

Recomandari:

evaluarea preoperatorie la subiecti cu MTC include:

- screening pentru feocromocitom

- calcitonina bazala si stimulata

- CEA

- calciu total, ionizat

- testarea pentru ret

- la subiecti cu suspiciunea de feocromocitom (pe baza determinarilor plasmatice si urinare se va practica CT/RMN suprarenal)

- feocromocitomul se va rezeca inainte de interventia pentru CMT.

Tratament (vezi algoritmurile 1,2,3,4.)

Tratamentul CMT diagnosticat

Tratament minim - tiroidectomie totala si disectia ganglionilor din compartimentul central al gatului.

Daca tumora > 1 cm se practica disectia lantului ganglionar ipsilat.

Disectia bilaterala: tumori bilaterale si adenopatii extensive de partea afectata.

90% din cei cu tumori palpabile au metastaze ggl in compartimentul central al gatului.

Disectia presupune ridicarea tesuturilor ganglionilor si tesutul celular din compartimentul VI care se intinde de la stern la hioid.

Limfadectomia sect.VI impune disectia completa a laringelui pe toata lungimea si disectia paratiroidei.

Disectia laterala a gatului trebuie sa tina cont de faptul ca metastazele ggl ipsilaterale sunt prezente in 14-80% si cele contralaterale in 19-49%.

La tumori peste 1 cm se recomanda de rutina disectia bilaterala a gatului.

Supravegherea postoperatorie

- 2-3 luni : calcitonina, CEA

Calcitonina nedetectabila - determinare anuala.

Cand creste calcitonina US poate detecta metastazele ganglionare.

Prognostic : 75-85% 10 ani

Nu au meta - 95,6%

Cu meta originale - 75,5%

Meta la distanta - 13%.

Boala recurenta/persistenta.

Calcitonina crescuta - recurenta sau metastaze. Se ia in consideratie riscul reinterventiei.

Chirurgia de reducere a masei tumorale poate fi utila.

Beneficiul reinterventiei este major cu conditia sa nu existe metastaze la distanta.

Detectarea metastazelor. CT, PET-FDG, MIBI scan.

Iradierea externa la subiectii cu risc inalt reduce riscul recidivelor dar efectul este in dezbatere.

Terapia sistemica

Chimioterapia conventionala (doxorubicina, dacarbazina, capecitobina, 5 fenoruracil).

Irinotecan - inhibitor de tropoizameraza 1

17 AA G - inhibitor HSP

Inhibitori de tirozenkinaza - imatirib mesilat

Inhibitori receptor VEGF

Ret inhibitor - vandatanib

Motesanib difosfat - inhibitor ret

Multikinaza VEGF, Ret, kit recept.

Alte terapii

- inhibit. caii P13 K-Akt Ly 294002

ALGORITM 1

DIAGNOSTICUL {I TRATAMENTUL ~N CMT PRECLINIC DIN MEN 2

Tiroidectomie dupa 5 ani