Forme farmaceutice sterile

FORME FARMACEUTICE STERILE

I

Potrivit legii privind asigurarea sanatatii populatiei , toate prevederile cu caracter general ale Farmacopeei Romane ed. X , sunt obligatorii pentru toate unitatile care produc , controleaza , depoziteaza si distribuie medicamente si se aplica tuturor produselor realizate in tara .

Farmacopeea Romana ed.X prevede ca medicamentele injectabile pot sa aiba componenti chimici cu proprietati antiseptice care distrug sau reduc si impiedica raspandirea microorganismelor .

Substantele antiseptice trebuie sa fie eliberate de nocivitate pentru organismul uman si sa fie compatibile cu substantele active , sa posede o mare putere bacteriana omorand microorganismele .

Prepararea septica a solutiilor injectabile trebuie sa se desfasoare in asa fel incat sa se evite orice posibilitatea de contaminare bacteriana care ar putea infecta o rana sau un organism prin :

asigurarea masurilor de igiena personala

imbracaminte de protectie sterila

masti din dublu tifon steril

camera de sterilizare trebuie sa fie sterilizata cu substante antiseptice si dotate cu cuve de sterilizat .

sterilizarea ustensilelor , a vehiculelor sau solventilor care se vor folosi

sterilizarea substantelor medicamentoase termostatile la temperatura sub punctul lor de topire pentru a evita descompunerea acestora

Formele farmaceutice sterile cuprind :

preparate injectabile

preparate perfuzabile

colirele

Preparate injectabile

Conform Farmacopeei Romane ed. X preparatele injectabile sunt solutii , emulsii sterile , pulberi sterile care se depoziteaza intr-un solvent steril sau se suspenda inainte de folosire , fiind repartizat in fiole sau flacoane si sunt administrate injectabil .Se mai numesc si preparate parentale , denumire care provine din poresterol ( in afara intestinului ) . In acest capitol sunt incluse atat solutiile cat si pulberile liofilizate sterile destinate prepararii unor solutii injectabile si perfuzabile .

Perfuziile apar ca o forma farmaceutica definite ca solutii sterile care se administreaza intravenos .

La prepararea medicamentelor injectabile se ia o serie de masuri in scopul contaminarii microbiene pentru a asigura eficacitatea si toleranta preparatelor .

Flacoanele din sticla , substantele medicamentoase , apa distilata trebuie sa fie opirogene fara substante straine , filtrarea trebuie sa fie perfecta .

Procesul tehnologic trebuie sa dureze cat mai putin si fara intrerupere .

Avantajele si dezavantajele preparatelor injectabile :

Medicamentele injectabile au o larga aplicare in terapeutica datorita numeroaselor avantaje pe care le prezinta :

actioneaza imediat si sunt indicate in bolile acute , mai ales cand este nevoie de mai multa substanta activa in organism putandu-se utiliza un dozaj exact

au efect imediat

efectul medicamentos administrat intravenos

modificare atimpului medicamentului injectat in functie de calea de administrare si gradul de dispersie al substantei , poate avea efeft instantaneu , o durata de cateva minute sau cateva saptamani .

evta efectele secundare

tulburari gastrointestinale care apar deobicei la preparatele administrate oral

pot fi administrate la locul dorit facnd posibila anestezia locala

se pot realiza in concentratii mari de substanta medicamentoasa in anumite cantitati sau tesuturi pentru diagnostic si tratament

calea parenterala face posibila administrarea unor medicamente care nu sunt absorbite prin intestin

ofera posibilitatea de a inlocui lichidele pierdute in organism in urma unui accident sau act operator ceea ce este foarte important mai alesin prevenirea socului sau scoaterea din soc a unui bolnav .

Pe acesta cale se pot administra inlocuitori de plasma si lichide cu electroliti pentru restabilirea lichidelor hibrid , admistrate la pacienti in stare inconstienta sau satre de voma .

Medicamentele injectabile prezinta si unele dezavantaje cel mai important este modul de administrare ( traumatizant la locul injectat )

Alte dezavantaje :

intolerantele locale sau generale pe care le dau unele substante iritand anumite tesuturi putand provoca necroze .

solutiile injectabile sunt mai putin stabile decat unele forme orale stabile solide ( pulberi , comprimate ) .

substantele medicamentoase folosite la preparatele injectabile , trebuie sa fie de cele mai multe ori mai pure decat la cele administrate pe cale orala , iar tehnologia de preparare necesita conditii speciale deosebite fata de celelalte forme farmaceutice medicamentoase .

Formularea preparatelor injectabile :

materiile prime

solventii

substante auxiliare cum prevede Farmacopeea Romana

Toate substantele medicamentoase utilizate la preparatele injectabile trebuie sa indeplineasca conditiile prevazute in Frmacopeea Romana , sa fie de o puritate exceptionala d.p.d.v. fizico chimic si fizico biologic , acestea sunt destinate prelucrarii cu mentiunea " proinjectiune "

In aceste cazuri conditiile de puritate sunt mai exigente decat in monografiile substantelor respective destinate altor forme de substante farmaceutice .

Cunoasterea cu precizie a cantinutului substantei active in special al celor a caror greutate moleculara variaza dependent de apa de cristalizare .

Ex : glucoza , sulfatul de Mg , clorura de Ca

Folosirea unor substante care au pierdut din apa de cristalizare duce la supradozari . Asemenea cazuri pot surveni la prepararea solutiilor injectabile de clorhidrat de chinina , triosulfat de sodiu , sulfat de Mg .

Glucoza este livrata in farmacii anhidro sau cristalizata cu o molucula de apa.

In Farmacopeea Romana este oficinala glucoza anhidra . In industrie se livreaza glucoza monohidrata , se va tine seama ca 100 gr. de glucoza anhidra corespunde la 110 gr. glucoza monohidrata in acest caz nu se va lucra cu cantitati corespunzatoare de substanta .

Solventi sau vehiculele - intrebuintate frecvent la preparatele injectabile sunt:

apa

uleiurile vegetale

solventii nemiscibili cu apa

solventii miscibili cu apa

Alegerea dizolvantului se face in raport cu solubilitatea substantei active si resorbtia urmarita .

Conform cu Farmacopeea Romana ed.X la prepararea medicamentelor injectabile se pot folosisi substante auxiliare cum ar fi :

solubilizanti

agenti de suspensie

agenti de emulsionare

antioxidanti

conservanti antimicrobieni

Apa distilata folosita la prepararea medicamentelor injectabile trebuie sa corespunda prevederilor din monografia Farmacopeei Romane ed.X → " aqua destillata ad- inectabilia ". Trebuie sa fie proaspat distilata si apirogena .

Desi apa distilata nueste un mediu favorabil dezvoltarii microorganismelor s-a semnalat totusi ca in apa destilata veche si pastrata in conditi necorespunzatoare prezenta unor bacterii si microbi .

Substantele pirogene sunt produsi de secretie a microorganismelor sau componente ale peretelui celular al bacteriilor gram negativ ( endotoxine ) .

Desi prin sterilizare aceste microorganisme sunt distruse , produsii metabolici rezultati prin proliferarea lor isi mentin activiatea . Acestia ajung in organism odata cu substanta medicamentoasa , provoaca aparitia de frisoane insotite de cefalee , greturi , varsaturi .

Caracterul comun al acestor substante fiind cresterea temperaturii bolnavilor , de aceea au fost numite pirogene .

Apa distilata pentru preparatele injectabile se obtine din apa potabila sau apa distilata intr-un aparat din sticla neutra sau dintr-un metal potrivit .

Aparatul de distilare trebuie sa fie corect folosit iar colectarea si conservarea apei distilate pentru preparate injectabile trebuie astfel facuta incat sa previna orice contaminare .

O apa distilata apirogena poate fi obtinuta prin distilare , filtrare sau absortie

Filtrarea se realizeaza prin filtrede celuloza sau potelan cu deschideri de dimensiuni foarte mici pentru a aveao capacitate de retinere corespunzatoare .

Filtrarea prin absotie se face cu ajutorul carbunelui activ .

Solutiile injectabile care se administreaza in cantitati mari cm sunt perfuziile trebuie sa se prepare numai cu apa apirogena deoarece efectul pirogen creste cu volumul care se administreaza .

Farmacopeea Romana ed.X precizeaza ca apa distilata proaspat preparata obtinuta in laborator este considerata apirogena aproximativ 4 ore de la colectare deoarece inafara de un control chimic este nevoie de un control biologic .

Uleiurie vegetale frecvent intrebuintate sunt : cel de floarea soarelui , de masline , de migdale . Se folosesc ca dizolvanti cand substanta medicamentoasa este solubila in ulei si insolubila in apa .

Farmacopeea Romana ed.X recomanda uleiul de floarea soarelui neutralizat cu carbonat de Mg si sterilizat cu aer cald timp de 3 ore . Se conserva in recipiente de capacitate mica , inchise etans ferit de lumina .

Soventi miscibili cu apa :

Alcoolul concentrat nu poate fi administrat deoarece irita tesuturile .

Glicerina - este folosita in scopul de a stabiliza substantele medicamentoase si de a intarzia descompunerea hidrolitica . Pana la 10 % este toleranta ,peste 10% devine iritanta .

Propilenglicerol - este folosit la dizolvarea substantelor greu solubile in apa sau care se descompun in apa . Solutia cu concentratii de 50 - 60 % produce iritatii locale .( ex: FENOBARBITALUL )

Glicofurolul - este un solvent organic anhidru , se foloseste pentru substante ce hidrolizeaza sau care se descompun in mediu apos ( ex: LIDOCAINA , PROCAINA )

Lactatul de etil - dizolva usor hormoni steroizi

N-betahidroxil lactamina -stabilizator si solubilizant al TETRACICLINEI

Solventi nemiscibili cu apa care nu pot forma un amestec omogen

Uleiul de ricin - folosit pentru dizolvarea hormonolor steroizi

Oleatul de etil - lichid asemanator cu uleiurilor vegetale cu vascozitate mai ,ica si cu proprietati dizolvante remarcabile care nu produce reactii locale

Carbonat de etil - folosit la dizolvarea ERITROMICINEI

Conform Farmacopeei Romane ed.X la prepararea medicamentelor injectabile se pot folosi si substante auxiliare :

solubilizanti ( ex:dimetilacetamida )

alcool

glicerina ( plopilenglicol )

agenti de suspensie ( gelatina , metilceluloza , carboximetilceluloza )

agenti de emulsionare ( polietilenglicol )

antioxidanti cu rol de a proteja substantele exidabile - reducatori

- antioxigen

- sinergici

conservanti antimicrobieni : - alcool benzoic, fenol , p-hidroxicbenzoat de metil si propil

Farmacopeea Romana ed.X precizeaza ca solutiile apoase injectabile care nu pot fi sterilizate in recipientul final se pot prepara pe cale aseptica si pot contine un conservant antimicrobian potrivit .

II

OPERATIA DE STERILIZARE

Farmacopeea Romana ed. X defineste operatia de sterilizare ca fiind o operatie prin care toate microorganismele vii sub forma vegetativa sau sporilata sunt omorate sau indepartate de pe un obiect sau produs .

Prin steril se intelege un preparat sau material , lipsit de microorganisme vii , sub forma vegetativa sau sporilata capabil sa se dezvolte in conditii adecvate .

Sterilitatea este o conditie obligatorie pentru :

• toate medicamentele parenterale ( injectabile si perfuzabile )
• preparate oftalmice
• instrumentare si materiale medico - chirurgicale
• preparate farmaceutice ( suspensi , unguente , pulberi ) care se aplica pe rani , aesuri si pe pielea sugarilor
• forme farmaceutice , pentru care conservarea nu se poate realiza decat in absenta microorganismelor ( antibioteice si produse opoterapice )

Succesul operatiunii de sterilizare depinde de natura microorganismelor se de rezistenta lor la agentul de sterilizare .

Farmacopeea Romana ed X are oficializate urmatoarele metode de sterilizare:

sterilizare cu vapori de apa sub presiune

sterilizare prin caldura uscata

sterilizare prin filtrare

sterilizare cu gaz

Procedeele de utilizare in practica farmaceutica , se pot imparti in urmatoarele metode

metode fizice

metode chimice

metoda aseptica

Metodele fizice de sterilizare se impart in :

a) metode termice - sterilizare cu vapori de apa sub presiune

- sterilizare cu aer cald sau caldura uscata

- sterilizarea incalzirii repetate

- sterilizarea incalziri la 100⁰ timp de 60 min

- flambarea

b) metode netermice - sterilizarea prin filtrare

- sterilizarea cu ultrasunete

- sterilizarea cu raze UV

- sterilizarea cu radiatii ionizate

Metode chimice : - sterilizarea cu gaze

- sterilizarea cu substante chimice

Sterilizarea prin metode fizice poate fi efectuata prin caldura uscata sau umeda cu raze , prin filtrare

STERILIZAREA CU AER CALD :

Acest procedeu oficializat de Farmacopeea Romana ed. X utilizeaza ca agent sterilizant oxigenul din aer , adus la o temperatura crescuta , care provoaca denaturarea proteinelor bacteriene , prin oxidare . Aerul incalzit produce distrugerea microorganismelor , temperaturi efeciente sunt intre 140⁰ - 180⁰ C si deoarece acest procedeu poate fi aplicat doar materialelor termorezistente , ustensilelor si instrumentelor metalice , portelan sau sticla .

Se mai pot steriliza prin acest procedeu vata si hartia de filtru .

Se recurge la substante sau produsecare sunt efectuate de vapori de apa , pulberi termostabile ( talc , caolin ) , ileiuri si substante grase .

Sterilizarea cu aer cald se face in etuve , prin incalzirea acestora cu gaz sau electric . Fata de etuvele simple in care circularea aerului nu este asigurata la incalzire , temperatura poate avea o diferenta de 20 - 30⁰ C , etuvele cu conversie fortata se asigura circulatia aerului in interior prin ventilatie , asigura aerul incalzit la o temperatura constanta .

STERILIZAREA PRIN CALDURA USCATA :

Se efectueaza la 160⁰ C la cel putin 3h , 170⁰C - 1h , 180⁰C - 30 minute .

Timpul se ia in considerare dupa ce intreg materialul a atins temperatura de sterilizare care va fi urmarita cu termometre si termoregulatoare . Durata de incalzire creste odata cu cresterea volumului de lichid si incarcatura etuvei .

Este de preferat sa se sterilizeze volume mici de lichid , divizarea in flacoane mici , pana la 100 ml .

In industrie se utilizeaza tuneluri de sterilizare la care o banda rulanta transporta incet materialul prin tunel , in care temperatura creste succesiv pana la 300⁰C apoi se raceste treptat .

Materialul pana parcurge drumul de la un capat la celalalt este perfect sterilizat .

Sterilizarea cu aer cald necesita temperaturi ridicate si durata de incalzire indelungata .

STERILIZAREA CU VAPORI DE APA SUB PRESIUNE :

Este un procedeu oficializat de Frmacopeea Rmana ed X . Metodele de sterilizare se folosesc pentru preparate apoase , solutii injectabile cu substante termolabile ( vitamine , hormoni , enzime , pansamente chirurgicale ) . Acest procedeu se efectueaza in autoclave incalzite electric dau cu gaz in care aerul a fost inlocuit cu vapori de apa sub presiune .

Mecanismul biologic de actune consta in actiunea combinata a celor trei factori : temperatura , umiditate si presiune care favorizeaza si asigura o penetratie a vaporilor de apa in celulele microorganismelor .

In conditiile mentionate , germenii sunt omorati repede cand aerul lipseste complet .

Autoclavarea : - este metoda cea mai sigura si mai folosita dintre metodele de sterilizare . Fazele derularii unui ciclu de sterilizare la autoclav sunt :

introducerea materialului si produselor de sterilizat

inchiderea capacului

incalzirea apei din interiorul autoclavatorului

faza de sterilizare

evacuarea vaporilor de apa si revenirea la presiunea atmosferica

racirea incarcaturii

Autoclavele se compun dintr-uncazan cilindric cu pereti rezistenti , inchis cu un capac .Autoclavul este prevazut cu un termometru , manometru , un ventil de siguranta , un robinet pentru evacuarea aerului si un robinet pentru evacuarea apei . Aerul din autoclav este eliminat spre a se efectua operatia de sterilizare numai cu vapori saturati sub presiune . Existenta aerului in autoclav impreuna cu vaporii de apa , modifica durata de timp necesara omorarii germenilor .

Durata incalzirii si temperatura la care se face sterilizarea preparatelor apoase ( preparate injectabile , preparate perfuzabile ) se efectueaza la 120⁰- 15 minute .

Pentru materialele poroase ( pansamente chirurgicale ) sterilizarea are loc la 134⁰ - 138⁰ - 5 minute, iar la anumite articole din sticla , portelan sau metal , intre 120⁰ - 124⁰ - 20 minute .

Dupa perioada de incalzire se inlatura sursa de caldura si se deschide robinetul de vapori de apa cu scopul de a egala presiunea din interiorul autoclavului cu cea exterioara . Capacul se deschide cand temperatura ajunge la 50 - 60 ⁰ C si se scoate materialul sterilizat .

STERILIZAREA PRIN FILTRARE :

Metoda oficinala in Farmacopeea Romana ed. X se foloseste in cazul solutiilor termolabile. Filtararea solutiilor injectabile in vederea sterilizarii se efectueaza prin filtre bacteriologice sterile poroase cu pori foarte fini , cu diametrul de 0,22 micrometri ( μm ) sau membrane filtrate sterile respectand precautiile impuse , se efec tueaza in conditii aseptice , cu ustensile , recipiente si solventi in prealabil sterilizati .

Un dispozitiv prin sterilizare , filtrare sau pirogenare se compune din vasul in care se afla solutia , o palnie filtrata acoperita cu capac din plastic ca sa protejeze solutia de impuritati atmosferice si o legatura care uneste palnia cu vasul colector . Se mai face legatura la o trompa de vid cu un filtru de aer unde egaleaza presiunea in timpul filtrarii , din momentul filtrarii pana la repartizarea filtratului in fiole sau flacoane si inchiderea lor .

E posibil ca solutiile sa fie contaminate . Ele sunt lipsite de microorganisme si spori dar prin filtrele cu porozitati fine trec virusi , elemente celelare ale bacteriilor , de aceea solutiile nu pot fi considerate absolut sterile . Pe eticheta acestor produse trebuie mentionat " sterilizat prin filtrare " .

TIPURI DE FILTRARE BACTERIENE :

Buji sau lumanari filtrate confectionate din portelan poros , au forma unor lumanari. Functioneaza ori la vid ori la presiune ; diametrul porilor variaza intre 0,8 - 3,5 mm . Dupa fiecare utilizare bujiile trebuiesc spalate si sterilizate .

Filtrele de sticla cu placa filtrata din sticla poroasa , au ca suport palnii de sticla de care se sudeaza placa poroasa .

Filtre Seitz - confectionate din material inoxidabil , de preferat argintate avand ca suprafata filtrata o placa poroasa din azbest sau celuloza prin presare . Filtrarea se face sub vid , se foloseste pentru solutii vascoase .

Filtrele cu membrana , au forma unor discuri subtiri compuse dintr-o pelicula de film din celuloza cu milioane de pori ( 80 % din volumul filmului ) . Filtrele se aplica pe suporturi rezistente ( metalice , de sticla sau material plastic ) retin bacteriile si celulele fine , se cunosc sub denumirea de Millipore . Se pot steriliza in autoclav .Operatiunea de sterilizare cu aceste filtre se efectueaza la vid sau subpresiune .

STERILIZAREA CU GAZ :

Este o metoda oficializata de Farmacopeea Romana ed. X .Agentul de sterilizare este oxidul de etilen care sub temperatura de fierbere 10,5⁰ C este lichid , are miros de eter si este toxic . E formeaza amestecuri explozive . Sterilizarea se rtealizeaza cu oxid de etilen amestecat cu gaze inerte , CO₂ sau freon .

Capacitatea de sterilizare este in functie de concentratia gazului , timpul si temperatura de expunere , de puterea de patrundere a gazului prin materialul supus sterilizarii .

Eficienta oxidului de etilen a fost remarcata la sterilizarea pansamentelor , produse de cauciuc , diferite articole sanitare din polietilen , antibiotice , comprimate .

III

PROCEDURI DE STERILIZARE UTILIZATE IN PRACTICA FARMACEUTICA

Descrierea formelor : - fizice

- chimice

- aseptice

Metode fizice de sterilizare ( termice )

Sterilizarea prin incalziri repetate sau tindalizarea sau sterilizarea fractionata , discontinua consta in incalzirea produselor la 70⁰ timp de 30 - 60 min de cateva ori la intervale de cate 24de ore , intr-o baie de apa sau vapori fluenti ( 100⁰ C ) .

Tyndal autorul acestei metode arata ca la prima incalzire se produce distrugerea formelor vegetative si microorganismele prin faptul ca membranele microorganismelor absorb apa , isi modifica permeabilitatea si la caldura protoplasma lor este coagulata , sporii nu sunt afectati , o parte din ei in cele 24 de ore se dezvolta si ajung la maturitate fiind distrusi la a doua incalzire , pentru siguranta se fac 3 - 4 incalziri . In perioadele de repaus preparatele se mentin la temperatura camerei , operatia este discontinua si dureaza mult timp.Metoda nu este sigura pentru ca unele microorganisme nu sunt distruse la 70⁰ , germinarea porilor putand fi oprita doar de prezenta unor substante medicamentoase .

De aceea unele Farmacopee prevad ca aceasta procedura sa fie etichetate cu mentiunea " sterilizat prin incalzire fractionata ",considerandu-se un rezultat bun atunci cand se foloseste si prepararea aseptica sau se filtreaza solutia prin filtre Seitz .

Sterilizarea prin incalzire la 100⁰ in 60 de minute:

Metoda se aplica prin introducerea fiolelor sau flacoanelor in baia de apa in fierbere sau in autoclav cu robinetul de evacuare a vaporilor deschis timp de 60 de minute .

Vaporii fluenti imbina si gelifica membrana celulara a microorganismelor coaguland protoplasma si distrugandule .

Medoda da rezultate satisfacatoare mai ales daca este precedata de o operatie aseptica , se aplica solutiilor injectabile care contin substante ce nu suporta temperaturi mari .

Flambarea :

Este cel mai simplu procedeu de sterilizare prin caldura uscata si consta in trecerea de mai multe ori prin flacara a unui bec de gaz a obiectelor din metal sau a unor obiecte din portelan cand microorganismele sunt incinerate .

O alta posibilitate este trecerea obiectelor prin alcool dupa care se aprinde alcoolul ,microorganismele sunt incinerate la suprafata , aceasta metoda se aplica obiectelor mici cu suprafete netede ( spatule , majare , pistile ) .

Flambarea nu duce la o sterilizare sigura deoarece caldura actioneaza doar pe suprafetele care vin in contact cu flacara , iar bacteriile incinerate produc impurificari care pot introduce in preparate substante pirogene .

Metode de sterilizare netermice, Sterilizarea cu ultrasunete :

Ultrasunetele sunt frecvente sonore de peste 20.000de Hz Undele ultraso

nice pot sparge membrana celulara si pot coagula continutul celular .

Agitarea foarte vie a continutului protoplasmatic intracelular duce la alterarea starii normale pana la moartea celulei bacteriene .

Incercarile efectuate pentru sterilizarea unor solutii injectabile nu au dat rezultate din cauza unor modificari pe care le sufera unele substante medicamentoase .

Ex : REZORCINA , ADRENALINA , NOVOCAINA , SALICILATUL DE SODIU - se oxideaza , IODURA DE POTASIU - se descompune rapid iar GLUCONATUL DE CALCIU - precipita in solutii .

Sterilizarea cu raze UV

Se aplica mai ales la sterilizarea apei potabile deoarece au efect direct numai asupra solutiilor expuse direct ( nu in fiole sau flacoane ) in strat subtire .Este mai putin folosita la sterilizarea medicamentelor modificand structura unor substante .

Au importanta practica numai la sterilizarea incaperilor sau a boxelor unde se produc preparatele sterile .

Sterilizarea cu radiatii ionizante ( sau la rece ) :

Se bazeaza pe iradierea cu radiatii beta ( β ) si gama ( γ ) . Principiu consta in administrarea unei doze determinate de energie capabila sa transforme ireversibil moartea microorganismelor . Ca unitate de masura pentru exprimarea intensitatii radiatiilor se folosesc"rad"-ul . In practica se utilizeaza de obicei Mrad (1 Megarad = 10⁶ rad ) .

Ca doza sterilizanta se indica 2,5 Mrad , care asigura o sterilizare asemanatoare cu cea efectuata in autoclav la 120⁰C timp de 20 minute.

Sursele de radiatii mai importante sunt izotopi radioactivi , care emit raze γ , cei mai importanti izotopi sunt ( ⁶⁰Co si ¹³⁷Cs ) .

Materialul sterilizat impachetat parcurge pe o banda rulanta un drum intre pereti din beton de protectie pana ajunge in fata sursei de radiatie situata in centrul instalatiei .

Razele ionizante pot influienta insa si substantele active , fapt care limiteaza utilizarea lor pentru a nu suferi descompuneri sub actiunea radiatiilor .

Metode chimice de sterilizare ;cu substante chimice :

Farmacopeea prevede la medicamentele injectabile se pot adauga substante cu proprietati antiseptice care distrug sau reduc vitalitatea si impiedica imultirea microorganismelor .

Substantele antiseptice folosite trebuie sa fie compatibile cu substantele actve , sa nu fie nocive pentru organism , sa aiba o mare putere bacteriana .

Sterilizarea chimica urmareste mai ales conservarea sterila a medicamentelor preparate aseptic .

Principalele substante antibacteriene si antifungice utilizate sunt :

fenolul 0,3 - 0,5 %

tricrezolul 0,2 - 0,3 %

cloretona 0,5 %

p-hidroxibenzoat de metil 0,1 - 0,2 %

p-hidroxibenzoat de propil 0,2 %

Farmacopeea Romana ed. X subliniaza ca nu se admite adaugarea de substante conservante in cazul medicamentelor injectabile folosite intr-un volum mai mare de 10 ml indiferent de calea de administrare .

Antisepticul actioneaza in conditii optime in solutiile apoase , in alcool , uleiuri , solventi anhidrii .

Microbi nu se imbiba cu apa si antisepticul nu patrunde in interiorul celulei , asa se explica ca alcoolul de 50 - 60 ⁰ are o actiune septica mai mare fata de alcoolul de 90⁰ .

Metoda aseptica :

Farmacopeea Romana ed. X prevede metode de sterilizare si preparare pe cale aseptica fiind o metoda de prevenire a contaminarii preparatelor decat o metoda de sterilizare .

Prepararea aseptica se aplica formelor farmaceutice care nu se pot steriliza dupa preparare : Ex unguente , pulberimedicamentoase , suspensii sau substante medicamentoase labile care se descompun prin incalzire .

In farmacii se pot obtine preparate sterile pe cale asep[tica numai daca farmacia are o boxa sterila unde sa se poata efectua operatiile .

Trebuie ca toate ustensilele vasele , recipientele , palniile din sticla , cilindri gradati , baghetele , linguritele sa se sterilizeze in prealabilprin procedeele adecvate la fel ca si excipientii : apa distilata , solutii apoase , uleiuri vegetale .

In tot cursul prepararii medicamentelor injectabile se foloseste imbracaminte de protectie sterila , masca dubla de tifon steril , manus din latex , deasemenea manipularea si prepararea se face protejat in spatele unor pereti de sticla sau plastic . Cu toate acestea preparatele injectabile pe cale aseptica nu prezinta o garantie de sterilizare absoluta .

Farmacopeea Romana recomanda ca pe eticheta acestor produse sa se noteze "preparat aseptic ''.

IV

CLASIFICAREA PREPARATELOR INJECTABILE :

Dupa locul de administrare pot fi :

intradermice (ID) → se aplica medicamentul in scop diacnostic in cantitati mici sub 1 ml ( ex : vaccinurile saruri )

subcutanat (SC) se administreaza soluti si suspensii apoase → absorbtia este rapida , solutiile trebuie sa fie izotonice si izohidrice

intramuscular ( IM ) se administreaza solutii si suspensii apoase , uleioase , preparate vascoase apoase . Absorbtia este mai rapida decat la injectabile SC.

Intravenos ( IV ) se pot administra solutii apoase , emulsiile ulei-apa acestea au actiuna cea mai rapida

Intracardiac , intraocular , intrasternal, intraarterial , intrarahidian sau intralombar →( anestezi , interventi chirurgicale )

Dupa gradul de dispersie pot fi :

solutii

suspensii

emulsii

pulberi

comprimate

Dupa natura vehicului :

solutii apoase

solutii uleioase

solutii in cosolventi sau vehicul uleios

Dupa modul de conditionare pot fi :

multidoza

doza unica

Dupa durata de aciune :

cu efect rapid

cu aciune prelungita - cand actiunea scade foarte incet si treptat

cu actiune intarziata - cand efectul apare dupa un anumit timp de la administrare

cu actiune sustinuta - cand se asigura o concentratie in sange

Dupa efectul pe care il produc :

analgezic

anestezic

antialergic

antimicrobian

antiparazitar

vasoconstructor

vasodilatator

Etapele si modul de preparare a solutiilor injectabile :

Prepararea materialelor injectabile se face prin mai multe etape succesive :

Amenajarea si sterilizarea spatiului de lucru

Pregatirea recipientelor si a fiolelor in care se introduc medicamentele injectabile

Prepararea propriuzisa a solutiilor , emulsiilor si suspensiilor injectabile

Infiolarea ( umplerea ) medicamentelor injectabile

Inchiderea recipientelor

Sterilizarea

Signarea fiolelor si ambalajelor

Amenajarea si sterilizarea spatiului de lucru .

Dupa cum precizeaza Farmacopeea Romana ed. X la preparare se iau precautiile necesare pentru asigurarea stabilitatii fizico-chimice , microbilogice si biologice , prin aceasta intelegandu-se atat amenajarea spatiului de lucru cat si pregatirea recipientelor de ambalare .

Atat unitatile industriale cat si unitatile mici ( farmacii ) au spatii de lucru rezervate pentru prepararea solutiilor injectabile pentru a evita impurificarea cu substante straine sau contaminarea cu microorganisme .

In farmaciile mici unde nu exista posibilitatea de a prepara injectiile intr-o camera separata asepsia se realizeaza in boxe sterile , operatiile fiind realizate cu ajutorul unor manusi etans fixate in pereti . In cazul cand cu mainile este necesara spalarea si dezinfectarea acestora trebuie sa aiba pereti din sticla sau PVC care sa permitavizualizarea operatiilor. In interiorul boxei trebuie sa se gaseasca o lampa germicida .

Sterilizarea dulapului instrumental se face cu lichide dezinfectante si prin punerea in functie a lampi germicide , aceasta avand rolul de a pastra toate ustensilele necesare care a fost in prealabil sterilizate (linguri , palnii , majare etc )

In industrie spatiile de productie pentru preparatele injectabile trebuie sa prezinte cateva compartimente distincte care sa corespunda normelor tehnico sanitare stabile si prevazute de GMP

Primcipalele compartimente sunt :

Compartimentul de receptie si dozare a materiilor prime si ambalaje

Compartimentul de echipare si filtrare

Compartimentul de intrare si echipare a personalului

Compartimentul de curatire a filelor si a flacoanelor

Compartimentul de uscare cu etuve pentru sterilizare

Compartimentul de preparare si pastrare a apei distilate in conditii de sterilitate

Compartimentul de preparare a formelor sterile care incepe cu zona de cantarire , operatiile de dizolvare a substantelor , filtrarea solutiilor , umplerea si inchiderea flacoanelor si fiolelor

Compartimentul de sterilizare → autoclave

Compartimentul de control organoleptic

Compartimentul de finisare in care are loc etichetarea si ambalarea fiolelor

Compartimentul de carantina sau depozit si expeditie prevazut cu rafturi si frigidere si rafturi .Aici sunt stocate produsele sterile gata ambalate pana la eliberarea buletinului de analiza obtinut in urma CTC

Sterilizarea spatiului de lucru → suprafetele interiorului ale incaperilor si a mobilierului se sterilizeaza cu substante antimicrobiene , solutie de Na₂CO₃ , hipoclorat de sodiu 2-3 % , formol sau cloramina , ferosept , bromocet .

Pentru sterilzarea aerului se filosesc lampi germicide care emit raze UV si care vor functiona inainte si dupa orele de preparare .

Aerosoli , oxid de etilen si dioxid de Ca dispersati in aer , dispozitive moderne de filtrare a aerului tip HEPA .

Pregatirea recipientelor → Medicamentele injectabile se conditioneaza in filoe si flacoane de diferite tipuri suficient de transparente pentru a permite vizualizarea continutului , sa nu reactioneze cu medicamenttele cu care vine in contact direct , sa nu permita difuzarea unor materiale straine sa ajunga la medicamentele injectabile si sa asigure stabiliatea , sterilizarea si conservarea acestora .

Recipientele pot fi recipiente din sticla , fiole , flacoane multi doze si seringi si recipiente din plastomeri .

Fiolele : - sunt recipiente din sticla de forma variabila in general cilindrica , terminate cu o prelungire numita gatul sau capilarul fiolei , la unul sau la ambele capete care se inchid prin fuziune si sudare la flacvara si in care se introduce o singura doza de medicament .

Capacitatea fiolelor este de 0,5,1,2,5,10,20,50 ml care reprezinta valoarea de lichid ce urmeaza a fi administrat .

Volumul real este mai mare decat cel declarat pe fiola pentru a compensa pierderile la adminstrare .

Sticla din care se fabrica fiolele trebuie sa fie de buna calitate si in primul rand neutra , incolora pentru a putea observa o eventuala alterare .

Inainte de a fi umpluta cu medicament injectabil fiolele se deschid prin taierea capilalelor , se spala , se eticheteaza , se usuca si se sterilizeaza .

V

Taierea Fiolelor

De la fabricare , capilarele fiolelor sunt sudate in flacara cu scopul ca in timpul stocarii si transportului sa nu patrunda in interiorul lor , praf , schije de sticla sau alte impuritati .

Taierea fiolelor : - se poate realiza cu o pila din otel sau alt material de o duritate mare , la o lungime stabilita .

Spalarea fiolelor : - se realizeaza cu ajutorul unei palnii de separare in care se gaseste apa distilata pusa in legatura cu un tub de sticla sau ac de seringa pentru a inlatura impuritatile aderente la suprafata sticlei .

Uscarea fiolelor : - este o operatie necesara pentru indepartarea urmelor de apa ramase de la spalare . Operatia se efectueaza in etuve la 140-160⁰ C .

Flacoane Multidoze : - sunt recipiente mici din sticla prevazute cu un dop de cauciuc fixat ermetic din aluminiu care le asigura si protectia . Au capacitate de 1 , 5 , 20 , 50 ml , sunt utilizate pentru conditionarea medicamentelor injectabile sub forma de pulberi liofilizate , comprimate pentru solutii sau suspensii injectabile . Au aceleasi practica de pregatire ca si fiolele .

Seringile

Sunt utilizate pentru administrarea parenterala cu volum mai mic .

Seringa - este un recipient de sticla , cilindric, gradat , pentru dozarea solutiei , are un piston metalic cu ajutorul cariua se preseaza lichidul prin acul de seringa .

Recipinte din plastomeri

- seringi din material plastic in ambalaj steril

- seringile si cartusele auto-injectabile → sunt livrate in ambalaj steril cu lichidul de injectat si cu acul de seringa fixat sau ambalat separat .

Prepararea propriu-zisa a solutiilor , emulsiilor si suspensiilor injectabile :

Conform F.R.X substantele active se prelucreaza sub forma de solutii , suspensii sau emulsii injectabile .

Pulberile pentru preparatele injectabile se dizolva sau se sisperseaza inainte de folosire in volumul de solvent prevazut .

Spre deosebire de celelalte preparate lichide solutiile sau suspensiile injectabile se prepara la volum si nu la greutate avand in vedere faptul ca se adminisreaza cu seringa masurata la volum .

Subatanta catarita se dizolva la rece sau la cald odata cu substantele auxiliare , stabilizanti , conservanti , in solventul indicat si se completeaza la volumul prescris cu restul de vehicul , aducandu-se la pH - ul necesar .

Aducerea solutiei la pH-ul necesar : - F.R.X precezeaza ca in toate cazurile

pH-ul preparatelor injectabile trebuie sa asigure stabilitatea acestora , se numesc solutii izohidrice → solutiile care au un pH identic sau asemanator cu cel al serului sangvin ( pH 7,36 - 7,42 ) in conditii normale .

Daca pH-ul sacade sub 7,36 apare acidoza care se manifesta prin coma .

Daca pH-ul creste peste 7,42 apare alcaloza care produce tetaniforme

Aducerea la un pH convenabil se realizeaza cu diferite solutii tampon in proportii determinate tinand cont atat de stabilitatea fizico-chimica a substantelor active cat si de toleranta .

Izotonizarea : - o alta solutie care se cere solutiilor injectabile ca sa fie tolerate de organism , este ca ele sa fie izotonice cu saruri sanguine .

O solutie este izotonica cu serul sangvin atunci cand are aceeasi presiune ozmotica si aceeasi concentratie moleculara .

Solutiile cu concentatie moleculara mai mica sau mai mare decat a serului sangvin se numesc hipotonice sau hipertonice .

Solutiile hipertonice se administreaza numai intravenos (iv)

Solutiile hipotonice se izotonizeaza spre a fi mai bine tolerate atunci cand se administreaza in cantitate de 5 ml sau mai mult .

Prezinta incoveniente mai mari decat solutiile hipertonice deoarece pot provoca hemoliza .

Substanta cu care se face izotonizarea trebuie sa nu reactioneze cu substante active din solutie , sa nu modifice pH-ul si nici sa nu influenteze conservarea .

F.R.X prevede un calcul pentru izotonizarea solutiilor facand referire la presiunea ozmotica punctele crioscopice si coeficientul de disociere a substantlor izotonizate .

Dupa completarea la semn a baloanelor cotate , solutiile se filtreaza prin materiale filtrate pana se obtin solutii limpezi lipsite de particule si suspensii . Se utilisezaza numeroase tipuri de filtre si diferite materiale filtrante cum ar fi :

hartia de filtru ,

filtre poroase din portelan sau sticla ,

filtre celulozice .

Prepararea suspensiilor injectabile : - se prepara din substante active si substante ajutatoate aduse la gradul de finte prevazut in monografie cu sau fara agenti de suspensie in vehicul uluios sau apos . Pentru ca o suspensie injectabila sa fie corespunzatoare ia va trebui supusa probei de pasaj - adica ( omogenizata prin agitare si aspirata intr-o seringa , trebuie sa se evacueze in jet continu printr-un ac de seringa nr. 16 )

Agentii de suspensie sunt solutiile coloidale sau uleioase .

Ca vehicul se utilizeaza serul fiziologic sau solutii tampon care contin si substante antiseptice .

Suspensiile se prelucreaza numai pe cale aseptica deosrece la sterilizare prin caldura substanta activa s-ar dizolva partial , iar prin racire ar putea aparea modificari in marimea particulelor .

VI

Solutiile perfuzabile

Preparatele perfuzabile sunt solutii apoase sau emulsii ( ulei , apa ) izotonice , sterile si apirogene care se administreaza intravenos in volume de 100 ml sau mai mari cu ajutorul unui dispozitiv de perfuzare .

La prepararea perfuziilor se foloseste ca vehicul numai apa , contine electroliti , substante energetice , substsnte reconstituante , substante medicamentoase si se administreaza in cantitati mari picatura cu picatura .

Avantaje

fiind in general solutii apoase pot fi usor vehiculate in aparatul circulator si asimilate in organism

produc efect direct , introducand in circuitul sanguin concentratii ridicate de medicament au o aplicabilitate multipla prin inlocuirea apei pierduta de organism , pot fi folosite pentru alimentatia parenterala sau ca tratament medicamentos

reprezinta un mijloc temporar de tratament pentru bolnavii carora nu li se poate aplica o alta cale de administrare a unui medicament

se recurge obligatoriu la perfuzii prin inlocuirea unor pierderi masive de sange

Dezavantaje :

fabricare si conditionare costisitoare

timp de administrare indelungat ( de la cateva minute , ore pana la cateva luni )

complicatii datorate interactiunii aparute la asociere cu diferite medicamente in solutia perfuzabile

riscul aparitiei de septicemie , infectii fungice , hepatita prin administrarea incorecta sau perfuzii contaminate

se pot produce modificari in izostructura sangelui prin perturbarea constantelor fizice , apoi aparand efecte secundare ca :

- tulburari cardiovasculare

- pulmonare

- scleroza venelor ,

- aparitia de trombofeblite

perfuziile nu pot fi aplicate decat sub control

Intre medicamentele injectabile si cele perfuzabile exista o serie de diferente :

Aceste deosebiri arata ca perfuziile sunt o forma medicamentoasa deosebita de medicamentele injectabile acestea din urma fiind folosite numai in scop terapeutic sau de diacnostic si deaceea FR prevede 2 monografi separate .

Perpararea perfuziilor :

Se folosesc materiile prime descrise ca la preparatele injectabile care trebuie sa indeplineasca conditiile de calitate impuse de FR sau normele in vigoare asigurandu-se astfel stabilitatea fizico chimica , biologica si microbiologica .

Subsatntele active se dizolva sau se emulsioneaza in apa si se completeaza la volumul mentionat de Farmacopee in care sunt cerute anumite cantitati .

Apa folosita trebuie sa corespunda prevederilor monografiei , apa distilata pentru preparatele injectabile din FR X .

La preparare nu se admit adaosuri de solutii tampon pentru ajustarea pH-ului si nici conservanti microbieni .

Continutul in substanta activa se exprima in unitati de masa pentru 1000ml solutie ( mmol/l ) sau in miliechivalenti pe 1000 ml solutie ( mEq/l ). Continutul in substante energetice se exprima in calorii ( cal ) .

Solutiile perfuzabile se filtreaza prin materiale filtrante adegvate pana se obtin solutii limpezi .

pH -ul preparatelor perfuzabile trebuie sa fie apropiat de neutralitate daca nu se prevede astfel .

Preparatele perfuzabile se sterilizeaza pintr-o metoda adegvata conform prevederilor din monografia Frcapitol sterilizare .

Recipientele si dopurile folosite trebuie sa indeplineasca conditiile prevazute in mormativele de calitate .

Perfuziile se conditioneaza in flacoane din sticla sau material plastic si sunt prevazute cu un dispozitiv de administrare .

Un astfel de dispozitiv de perfuzare este constituit dintr-un flacon rezervor care se suspenda astfel incat sa permita scurgerea lichidului prin tubul de perfuzie care este pus in legatura cu dopul flaconului .

Tubul de perfuzie este prevazut cu o cleme pentru reglarea vitezei de picurare care poate fi urmarita in dispozitivul de picurare .

La partea inferioara tubul este prevazut cu un ac care se introduce in vena .Pentru introducerea unor solutii unele tuburi de perfuzie sunt prevazute cu un racord de cauciuc in care se poate introduce acul unei seringi .

Caractere si control si conservare conform FR

Solutiile perfuzabile trebuie sa fie limpezi , lipsite de particule in suspensie .

Emulsiile perfuzabile dupa agitare trebuie sa aiba un aspect omogen sa nu prezinte niciun semn de separare a fazelor , iar dimensiunea particulelor citite la microscop sa fie de 5 micrometri .

Trebuie sa fie incolore iar o eventuala coloratie sa nu depaseasca coloratia etalonului prevazut in monografie .

Uniformitatea volumului ( volum de lichid perfuzabil ) trebuie sa corespunda cu cel indicat pe eticheta .

La impuritati pirogene trebuie sa corespunda testului de pirogenitate

La sterilitate preparatele perfuzabile trebuie sa fie obligatoriu sterile .

La dozare continutul in principii active poate sa prezinte o abatere de +5 % fata de valoarea declarata efectuata conform monografiei .

pH -ul se determina potentiometric iar pentru censervare se depoziteaza in recipiente inchise etans .

Clasificare :

a) dupa scopul terapeutic

perfuzii cu electroliti

perfuzii pentru restabilirea echilibrului acidobazic

perfuzii cu substante energetice

perfuzii inlocuitoare de plasma

perfuzii folosite in metabolismul reconstituant

perfuzii medicamentoase

solutii pentru dializa peritonela si hemodializa