Farmacologia generala

FARMACOLOGIA GENERALA

Absorbtia este procesul prin care are loc patrunderea substantelor active in circulatia sangvina. Pentru efecte sistemice substantele medicamentoase trebuie sa se absoarba. Substantele care nu se absorb prezinta numai un efect local, ele penetrand foarte putin prin tegumente.

Absorbtia depinde de doua conditii:

A) - proprietati ale medicamentelor

B) - suprafata de absorbtie

Caile de absorbtie ale medicamentelor

1) Naturale

2) Artificiale, adica prin injectare

1. Cai naturale

a) Calea digestiva sau enterala: inseamna administrarea medicamentelor pe cale orala, prin inghitire, per os.

- cavitatea bucala: nitroglicerina administrata perlingual sau sublingual

- stomacul: aspirina, fenobarbitalul

- intestinul subtire

- calea rectala: ocoleste bariera hepatica

b) Calea pulmonara: este o cale directa de absorbtie a medicamentelor. Suprafata mare a alveolelor pulmonare constituie o conditie favorabila pentru absorbtia gazelor si vaporilor.

c) Alte cai mucoase:

- sacul conjunctival

- mucoasa urogenitala

d) Tegumentul: histamina, fenilbutazona

2. Cai artificiale - parenterale

a) Cai extravasculare:

- calea subcutanata inseamna administrarea solutiilor injectabile in tesutul conjunctiv subcutanat de unde substantele se absorb prin capilarele sangvine si limfatice. Solutiile ce se administreaza pe aceasta cale trebuie sa corespunda urmatoarelor cerinte: sa fie izotonice, sa aiba pH cat mai aproape de neutralitate (cuprins intre 6-8) , substantele sa fie neiritante pentru a nu produce inflamatii sau necroze si cantitatea este limitata.

- calea intracutanata sau intradermica inseamna administrarea solutiei injectabile intre straturile pielii, introducand cantitati mici in scop de testare, si de desensibilizare a organismului.

- calea intramusculara este cel mai frecvent abordata, datorita urmatoarelor avantaje: circulatia sangvina bogata si procesele metabolice mai active favorizeaza dispersia medicamentelor; se pot administra si solutii hipertonice; pH-ul solutiilor poate fi diferit, se pot administra substante iritante (ex. fenilbutazona) si pe aceasta cale se administreaza solutiile uleioase, suspensiile si emulsiile. Exista retineri la abordarea acestei cai la sugari si copii mici, care au musculatura mai putin dezvoltata si anumite substante ar putea provoca leziuni locale.

b) Cai intravasculare:

- calea intravenoasa prezinta urmatoarele avantaje: efectul este rapid, util in urgente, concentratia plasmatica a substantei creste foarte repede, pe aceasta cale se pot administra solutii injectabile ce nu pot fi administrate subcutanat sau intramuscular, de exp. citostatice, solutii hipertonice (care se dilueaza in sange), solutii cu pH diferit (sangele avand capacitati de tampon) si prin perfuzie lenta se pot administra cantitati mari de lichide. Aceasta cale prezinta si unele restrictii: nu se pot injecta solutii uleioase (produc embolii), nu se injecteaza suspensii si emulsii, nu se administreaza substante hemolitice si hemaglutinante. Solutia injectabila sa fie sterila, apirogena.

c) calea intracardiaca abordata numai in resuscitare cardiaca, in caz de stop cardiac.

d) caile prin seroase cand se urmaresc efecte locale :

- intraperitoneal - este o cale foarte buna de absorbtie, excelenta in farmacologia experimentala.

- maduva osoasa, permite o absorbtie buna si efecte sistemice rapide

- intratecal sau intrarahidian, cand solutia se injecteaza in spatiul subarahnoidian. Este abordata in meningite, in anestezie, dar susceptibilitatea mare a meningelui la efectul iritant al unor substante impune restrictii.

Incetinirea absorbtiei medicamentelor

Incetinirea absorbtiei medicamentelor este necesara pentru doua scopuri:

- cand se doreste prelungirea efectului local si atenuarea efectelor generale, de exp. pentru anestezia locala se asociaza solutia anestezica cu substante vasoconstrictoare.

- la administrarea de preparate retard (depozit), cand vrem sa obtinem efect uniform pe o durata mai lunga de timp, administrand la intervale mai mari doze corespunzatoare de medicamente. Pentru aceasta preparatele administrate intramuscular pot fi modificate in felul urmator: administrarea de solutii uleioase cu absorbtie lenta, folosirea de excipienti macromoleculari care incetinesc absorbtia, includerea substantei active sub forma de suspensie in vehicol apos sau uleios si administrarea de compusi ai substantei active care se scindeaza lent in organism, incetinind absorbtia (esteri cu acizi grasi, hormoni).

Distributia este a doua etapa a farmacocineticii si ea se realizeaza prin circulatia sangvina, si prin difuziune prin peretii capilari. Cu cat difuziunea medicamentului se face intr-un spatiu lichidian mare, cu atat scade concentratia sa dupa administrarea unei doze. Distributia se poate caracteriza printr-un parametru farmacocinetic numit volum de distributie aparent (Vd).

Biotransformarea sau metabolizarea medicamentelor

Medicamentele in organism sufera transformari chimice care le modifica proprietatile biologice si fizico-chimice, cu mare influenta asupra eficacitatii. Substantele pot fi inactivate, contribuind la procesul de detoxifiere al organismului, alteori ele sunt activate, ducand la compusi mai activi din punct de vedere biologic. Substantele care prin metabolizare se activeaza se numesc 'pro-drug'.

Reactiile de biotransformare pot fi clasificate in doua categorii:

- reactii din faza I: prin care se produc modificari structurale in molecula substantei medicamentoase prin oxidare, reducere, hidroliza sau prin reactii mixte.

- reactii din faza a II-a: care se mai numesc reactii de conjugare sau de sinteza, care se produc uneori fara a necesita reactiile din faza I.

Eliminarea medicamentelor

Acest proces se realizeaza partial prin excretie, dar si prin inactivarea medicamentelor in urma proceselor de metabolizare. Rata globala a eliminarii medicamentelor din organism se poate exprima prin notiunea de clearance (Cl), care cifric se exprima prin Cl plasmatic total (Cl_t).

Cl_t = V_d x K_e

V_d = volumul de distributie aparent

K_e = constanta de eliminare

- filtrarea glomerulara prin care se elimina substantele dizolvate in plasma sangvina (numai substantele liber difuzibile)

- secretie glomerulara, proces de transport activ prin care se elimina substante medicamentoase legate de transportori.

- reabsorbtia tubulara este un proces de redifuziune pasiva prin care medicamentele ajung inapoi in plasma, scazand rata eliminarii.

PRINCIPALII PARAMETRI FARMACOCINETICI

Cele patru etape fundamentale ale farmacocineticii, absorbtia, distributia, metabolizarea si excretia determina concentratia de medicament la locul de actiune.

Bd = biodisponibilitatea

Vd = volum aparent de distributie

Cl_t = clearance plasmatic total

t_1/2 = timp de injumatatire biologic (ce se deduce din primii trei parametri)

Biodisponibilitatea = Bd (F) reprezinta fractia din doza administrata care ajunge in circulatia sistemica. Ea depinde de cedarea substantei, absorbtia si metabolizarea presistemica. Ea se calculeaza astfel:

Cp.o. Cp.o.

Bd % = ------- 100 sau F = ------

Ci.v. Ci.v.

in care: Cp.o. = concentratia plasmatica la administrare orala

Ci.v. = concentratia plasmatica la administrare iv

O alta modalitate de calcul foloseste aria de sub curba (ASC) concentratiei plasmatice, in functie de timp:

ASCo

Bd % = ------ x100

ASCiv

in care: ASCo = aria sub curba la administrare orala

ASCiv = aria sub curba la administrare intravenoasa

Valori mici ale biodisponibilitatii pot arata o absorbtie incompleta sau o inactivare in tubul digestiv la prima trecere prin ficat.

Volumul aparent de distributie = Vd adica volumul total de lichid in care s-a dizolvat medicamentul, asa cum rezulta din concentratia sa in plasma.

Q

Vd = -----

Co

in care Q = cantitatea totala de medicament administrat (de obicei iv)

Co = concentratia plasmatica initiala (obtinuta grafic prin extrapolare) Clearance-ul = Cl_t este parametrul farmacocinetic primar care arata viteza de eliminare. Clearance-ul plasmatic al unui medicament reprezinta volumul de plasma epurat de medicament in unitatea de timp. Valorile se redau in ml/min sau l/ora, raportat la greutatea corporala.

Cl_t = Cl_renal + Cl_hepatic +Cl_x

Timpul de injumatatire = t_1/2 = timpul necesar scaderii la jumatate a concentratiei de medicament in plasma. El este un parametru primar deoarece depinde atat de volumul de distributie cat si de procesul de epurare.

Relatii intre doza si efectul produs

In vederea obtinerii efectului dorit medicamentul trebuie administrat intr-o doza adecvata. Marimea acestei doze influenteaza concentratia substantei la locul de actiune.

Relatii intre doza si efect. Pentru stabilirea acestor relatii se urmareste efectul medicamentului corelat cu doza administrata.

Evaluarea cantitativa a efectului se poate realiza prin doua modalitati:

a) efecte gradate sunt efecte a caror intensitate se poate masura, modificandu-se in functie de doza, de exemplu cresterea sau scaderea tensiunii arteriale, sau modificari ale glicemiei.

b) efecte cvantale se mai numesc alternative sau efecte de tipul tot sau nimic, inregistrand doar prezenta sau absenta lor. De exp. aparitia sau inhibitia unei crize convulsive, supravietuire sau moarte.

Relatia exponentiala (B), cu aspect de hiperbola

Relatia liniara (A), se prezinta ca o dreapta datorita faptului ca intensitatea efectului creste proportional cu doza.

Relatia sigmoida (C), de forma unui S alungit are o portiune centrala aproape dreapta in timp ce in portiunile initiala si terminala curba se aplatizeaza.

Tipuri de doze si relatii intre doze

In functie de efectul produs deosebim urmatoarele tipuri de doze:

- Doze eficiente sau eficace, DE sunt cantitati care provoaca anumite efecte farmacodinamice. In practica acestea sunt dozele terapeutice sau curative.

Acest domeniu incepe cu doza eficienta minima, care la indivizii cei mai sensibili produce efect si ajunge pana la doza maxima tolerata (DE₁₀₀) care produce efect la toti indivizii. Doza cea mai semnificativa din punct de vedere biologic si statistic este doza eficienta medie (DE₅₀) care provoaca efectul la 50% din cazuri. Situandu-se in dreptul celei mai abrupte parti a curbei doza-efect, DE₅₀ poate fi determinata cu cea mai mare precizie si este evaluarea cea mai reprezentativa pentru intreaga populatie.

- Doze toxice sunt cantitati de medicament care produc efecte toxice, incepand cu doza toxica minima pana la doza maxima tolerata.

- Doze letale (DL) produc intoxicatii letale. Ele sunt doze mai mari decat dozele toxice. Deosebim doza letala minima, respectiv DL₁, DL₅, DL₂₅, ce se pot determina pe experiente pe animale, apoi doza letala absoluta (DL₁₀₀), dar cea mai semnificativa este doza letala medie (DL₅₀) adica acea cantitate care duce la sucombarea a 50% din animalele de experienta.

Relatii intre doze: utilitatea terapeutica a unui medicament respectiv riscul administrarii lui depinde de raportul dintre dozele terapeutice si toxice. In practica se folosesc urmatoarele expresii:

- zona maniabila sau zona terapeutica indica intervalul dintre doza minima activa (DE minima) si doza maxima tolerata.

- indicele terapeutic (IT) este egal cu DL₅₀/DE₅₀. Cu cat acest raport este mai mare cu atat este mai putin riscant tratamentul cu medicamentul respectiv.

- factorul absolut de securitate este raportul DL₁/DE_99, un indice mai riguros pentru clinica, dar mai greu de stabilit.

- marginea de siguranta este distanta dintre doza terapeutica maxima si doza toxica minima a medicamentului.

Interactiunile medicamentelor

a) Sinergismul consta in intensificarea unor efecte in urma asocierii medicamentelor. In functie de gradul de influentare exista doua forme de sinergism, sinergism aditiv (de sumare) si supraaditiv (potentializator).

- Sinergismul aditiv determina un efect global superior efectului exercitat de fiecare substanta in parte.

- Sinergismul supraaditiv (potentializator)

Importanta practica a sinergismelor serveste la alcatuirea de combinatii potrivite in asa fel incat efectul terapeutic sa poata fi atins cu doze mai mici de medicamente, ceea ce permite reducerea efectelor secundare nedorite. Sinergismul este valorificat la obtinerea multor preparate tipizate.

b) Antagonismul - se produce cand o substanta scade, anihileaza sau chiar inverseaza actiunea unei alte substante (agoniste). Antagonismul poate fi total sau partial, interesand toate efectele sau numai anumite efecte ale unui medicament.

Fenomenul de antagonism are mare importanta practica:

- in tratamentul intoxicatiilor (antidotism);

- in atenuarea sau antagonizarea unor efecte nedorite prin alcatuirea de asocieri bune;

Efecte adverse ale medicamentelor

In caz de intoxicatie cu medicamente efectele vatamatoare se datoresc supradozarii. Efectele toxice sunt efecte daunatoare, provocate de doze prea mari de medicament, ducand la tulburari functionale, leziuni organice si in cazuri extreme la moarte.

Reactiile adverse de tip toxic se caracterizeaza prin faptul ca sunt dependente de doza si de proprietatile farmacodinamice ale medicamentului. Efectele toxice pot sa provina prin:

- exagerarea unor efecte terapeutice de exp. coma barbiturica ca urmare a deprimarii SNC, colapsul in urma medicatiei antihipertensive;

Reactiile adverse sau efecte nedorite sunt acele fenomene neplacute, daunatoare, chiar periculoase care apar dupa doze terapeutice obisnuite de medicamente si sunt adeseori neasteptate, sau greu previzibile. Aceste efecte adverse de obicei se datoresc reactivitatii deviate a organismului (unei sensibilitati crescute, scazute sau modificate calitativ).

In functie de mecanismul de producere, efectele adverse ale medicamentelor se clasifica in sase grupe principale:

1. Efecte adverse de tip toxic se caracterizeaza prin faptul ca sunt dependente de doza

2.Efecte teratogene si mutagene reprezinta un aspect special al toxicitatii medicamentelor. Anumite substante administrate in cursul graviditatii pot sa provoace malformatii congenitale (efect teratogen), moartea intrauterina a produsului de conceptie, sau eventual tulburari functionale tardive. Teratogenitatea determina aparitia de monstruozitati. Multe medicamente administrate la gravide desi nu sunt toxice pentru mama, pot provoca malformatii la fat. Mutagenitatea se produce la nivelul celulelor germinative. Incidenta, gravitatea, localizarea si tipul malformatiilor depind de substanta si de momentul actiunii in raport cu stadiile ontogenezei. In prima etapa a dezvoltarii intrauterine apar:

- zigopatii si blastopatii (intre 0-2 saptamani de sarcina) care sunt ori reparabile ori duc la moartea produsului de conceptie;

- embriopatii (intre 2-12 saptamani) cand se pot produce cele mai grave anomalii, organogeneza fiind perioada cea mai vulnerabila a dezvoltarii;

- fetopatii - streptomicina produce leziuni ale nervului acustco-vestibular la fat.

Datorita efectului teratogen si mutagen al unor medicamente in graviditate medicatia se face cu precautie, evitand urmatoarele grupe de medicamente:

- medicamente citostatice

- substante cu actiune asupra sistemului nervos central ca: neuroleptice, anticonvulsivante

- substante hormonale si antihormonale, androgenii, progestativele orale si unii steroizi anabolizanti pot determina masculinizarea fatului feminin, estrogenii favorizeaza aparitia cancerului vaginal la fetite, antitiroidienele pot forma gusa la fat;

- anticoagulantele de sinteza (orale) pot provoca leziuni hemoragice grave la fat;

- antidiabeticele orale, sunt inlocuite la gravide cu insulina,

- unele antibiotice (streptomicina, tetraciclina, cloramfenicol, etc.) pot cauza leziuni fetale asemanatoare toxicitatii lor la adult.

Idiosincrazia si intoleranta

Prin idiosincrazie intelegem astazi reactii atipice determinate genetic, avand la baza enzimopatii ereditare. Acestea sunt reactii neobisnuite sub aspect cantitativ sau calitativ, care apar numai la anumiti indivizi, la o prima administrare a unui medicament, exp. raspuns exagerat la suxametoniu sau accidente hemolitice la indivizii cu glucoza-6-fosfat dehidrogenaza deficitara in eritrocite.

Intoleranta inseamna o tolerabilitate scazuta, adica o sensibilitate crescuta fata de efectele unui medicament, la care nu se cunoaste suportul genetic, biochimic sau de alta natura.

Reactii alergice sau alergia medicamentoasa manifestata frecvent la anumite medicamente, este o reactie adversa imunopatogena, care apare dupa o sensibilizare prealabila. Poate fi declansata de cantitati foarte mici - farmacodinamic inactive - ale medicamentului; se manifesta prin simptome comune ale reactiilor alergice, independent de actiune farmacodinamica a medicamentului. In functie de patogeneza si simptomatologie, reactiile alergice se clasifica in patru tipuri principale.

a) Reactiile alergice de tip anafilactic sau de tip I fac parte din categoria reactiilor imediate si sunt provocate de cuplarea antigenului cu IgE sau reagine care acopera suprafata unor celule- mastocite si bazofile. Reactia antigen - anticorp duce la eliberarea masiva de substante tisulare active (histamina, leucotriene, kinine, etc) raspunzatoare de aparitia simptomelor clinice caracteristice. Acestea constau in permeabilizarea capilarelor, vasodilatatie, scaderea tensiunii arteriale, roseata tegumentelor, prurit, spasm al musculaturii netede. Manifestarea acuta cu caracter sistemic a alergiilor de tip I este socul anafilactic - simptomele se dezvolta in cateva minute si constau in dispnee acuta, prin bronhospasm si edem laringian, colaps, urticarie. Medicamentele cu risc mare-peniciline.

b) Reactiile alergice de tip citotoxic sau tip II se datoresc formarii de anticorpi IgG sau IgM directionati specific impotriva unor constituienti celulari, deveniti antigenici in urma interactiunii cu diferite medicamente. Anticorpii cu proprietati aglutinante si de activare a complementului determina liza celulelor purtatoare ale haptenei medicamentoase. Reactiile citotoxice afecteaza cel mai frecvent elementele figurate ale sangelui cauzand anemie hemolitica, trombocitopenie si leucopenie.

c) Reactiile alergice prin complexe imune sau de tip III se datoresc formarii de complexe imune circulante care se depun pe membrana bazala a capilarelor din diferite organe (articulatii, rinichi), activand complementul si determinand fenomene inflamatorii: dureri, febra, eruptii cutanate, boala serului, glomerulonefrita, artrita.

d) Reactiile alergice de tip intarziat sau de tip celular sau de tip IV se datoresc reactiei limfocitelor sensibilizate cu antigenul, care elibereaza limfokine. Manifestarile clinice sunt dermatita de contact, dermatita exfoliativa generalizata.

Pentru prevenirea reactiilor alergice trebuie evitata polipragmazia si in special aplicarea locala pe tegumente a medicamentelor alergizante, pentru decelarea starii de hipersensibilitate este importanta anamneza riguroasa, putandu-se efectua si teste cutanate (intradermoreactia). Tratamentul reactiilor alergice se face prin oprirea imediata a medicatiei declansatoare, administrarea de antihistaminice, adrenalina, glucocorticoizi.

Toleranta, rezistenta, tahifilaxia

Toleranta reprezinta scaderea eficacitatii medicamentelor sau reaparitia efectului scontat dupa administrarea unei doze adecvate de medicament.

Tahifilaxia este un tip particular de toleranta care se instaleaza rapid la administrari repetate, la intervale scurte si se datoreste saturarii receptorilor sau epuizarii unei substante endogene prin eliberarea careia actioneaza medicamentul.

Rezistenta (de exemplu antibio- si chimiorezistenta) reprezinta scaderea sensibilitatii microorganismelor fata de antibiotice si chimioterapice, are consecinte foarte importante in tratamentul infectiilor.

Dependenta este un fenomen complex caracterizat printr-un consum excesiv de medicamente fara motivatie terapeutica, care duce la o intoxicatie cronica a organismului. In cadrul dependentei deosebim cinci caracteristici:

- Dependenta psihica o dorinta invincibila de a administra medicamentul deoarece acesta provoaca o stare sufleteasca placuta numita euforie (eufomanie).

- Dependenta fizica ce apare intr-o faza mai avansata, cand in organism se produc fenomene de adaptare si in lipsa acestei substante apar tulburari foarte grave - sindromul de abstinenta - caracterizat prin disforie, diferite manifestari fizice.

Substantele ce produc dependenta sunt:opioide, cocaina, amfetamina si derivatii (psihostimulante), somnifere, tranchilizante, solventi organici, alcoolul