Cancerul de san

CANCERUL DE SAN

EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI DE SAN

Pentru multe tari ale lumii, in cadrul acestora situandu-se si Romania localizarea mamarara este cea mai frecventa forma de cancer la femeie. Se apreciaza ca intre 6 si 10%din totalul femeilor , vor dezvolta un cancer mamar; o alta apreciere statistica arata o incidenta de 27%din totalulcancerelor femeii, astfel una din patru femei cu cancer are drept localizare a bolii sanului (BENJAMIN F.RUSH jr.citat de SCHWARTZ). Cele mai recente statistici arata ca in tarile situate in N-V Europei si in America de N, cancerul mamar reprezinta 20% din cauza deceselor vizand diverse localizari ale cancerului la femeie, respectiv 4% din toate cauzele de deces. Pentru femeia de varsta intre 35-55 de ani, cancerul mamar este cauza numaul unu a mortii (Silverberg 1984).

FACTORI DE RISC: 

A) Antecedentele familiale: duc la cresterea riscului pentru cancer mamar, de 2-3 ori fata de populatia fara aceste antecedente. Pentru a avea valoarea de factor de risc, antecedentele trebuie cautate la gradele de rudenie apropiate: mama, bunica din partea mamei , sora mamei. Se pare ca incurcatura familiala de cancer mamar la o femeie care nu prezinta alti factori de risc (nuliparitate, primiparitate la varsta peste 30 de ani) duce la o scadere a riscului ,pana la cel al populatiei generale. Urmarind riscul pentru cancer la rudele de gradul I ale unei bolnave cu cancer mamar, se constata cresterea riscului la varstele tinere.

B) Nuliparitatea femeii: creste de 2,3 ori riscul de a dezvolta un cancer mamar comparativ cu femeile a caror parietate este normala. A devenit clasica concluzia conform careia o sarcina la termen, sub 25 de ani, protejeaza femeia de un cancer mamar. O sarcina dusa la termen la varsta tanara, realizeaza o echilibrare a fractiunilor estrogenilor prin cresterea estriolului. Se pare ca acest efect protector pentru san, realizat de estriol dupa prima sarcina, se exercita pe toata durata de viata.

C) Starile precanceroase ale sanului: acele leziuni care se pot transforma in proportii semnificative in cancer sunt: hiperplazia epiteliala, boala Reclus, papiloame intraductale.

D) Existenta unui cancer mamar: creste relativ riscul aparitiei unui cancer in sanul controlateral; daca a fost prezent un carcinom lobular, la 25-50% din aceste cazuri se va dezvolta un carcinom in sanul controlateral.

E) Hormonii estrogeni:compusii estrogeni au un efect variabil la animale in dezvoltarea unui cancer mamar. La femeie se descriu diferite situatii clinice care ar avea rol in cancerizarea mamara, situatii in care exista un exces, relativ sau absolut de estrogeni endrogeni.

F) Obezitatea, fie ea hiperplastica, hipertrofica sau mixta, asociata cu dieta bogata in grasimi si proteine de provenienta animala reprezinta un factor de risc. Dieta bogata in grasimi reduce progesteronul plasmatic intr-o faza de inceput, pentru ca ulterior depresia progesteronului sa se asocieze cu cresterea corticoizilor si cresterea ponderala.

Cancerul tipic al sanului este un adenomocarcinom scleros care incepe in ducte si invadeaza parenchimul. Plecand de la o singura celula (Collins 1956 celulele carora le da nastere se divid la intervale egale, rezultand celule fiice, cu un volum egal cu cel al celulei mama. Astfel, volumul tumorii creste in mod exponential cu timpul, adica tumoarea isi dubleaza volumul la intervale egale de timp. Se considera ca, dupa 30 de dublari,tumoarea atinge diametrul de 1 cm, diametrul minim la care o tumora mamara poate fi decelata clinic si mamografic. Tipul comun de tumora mamara are o evolutie de 5 ani inainte de a deveni clinic palpabila. Ca si cresterea locala, invazia tesutului glandular din vecinatate se ascociaza de fibroza cu tendinta de scurtare a ligamentelor lui Cooper, producand retractia tegumentelor. Cordoanele de celule tumorale se dezvolta de-a lungul limfaticelor, ultima fiind invadata pielea de deasupra. Aceasta invazie este precedata de edem localizat al pielii, pe cand cele mai multe cai limfatice sunt blocate si drenajul lichidului interstitial de la piele este impiedicat. In cele din urma celulele tumorale, inlocuiesc pe cele ale pielii si culmineaza cu formarea unei ulceratii. Tumoarea primara creste in volum si noi arii cutanate pot aparea invadate prezentandu-se sub forma de mici noduli sateliti adiacenti craterului ulcerat. Migrarea celulelor dintr-un cancer mamar se face concomitent si prin vasele limfatice,indiferent de localizarea tumorii primare,la ganglionii axilari, unde ele sa se pot fixa si sa creasca. Ganglionii adera unii de altii, intr-o masa conglomerata si tumoarea rupe capsula ganglionara si masa ganglionilor devine fixa la peretele intern al axilei.Ganglionii axilari fiind "inecati "de tumoara ,celulele trec in lantul ganglionar supraclavicular. Pacientele care au invadati ganglionii axilari prezinta de 3 ori mai mare "riscul" invaziei ganglionilor mamari interni. (veronesi).

Fig.4.Ganglionii limfatici axilari

Unele grupe axilare sau toti ganglionii axilari pot fi scurt circuitati si metastazele se fac in ganglionii interpectorali Rooter si supraclaviculari (Haagensen 1971) . Celulele tumorale pot trece prin trunchiul limfatic drept sau canalul toracic in circulatia sanguina la inima si plamani. Metastazele se produc cu frecventa de 65%in plamani , 56%in ficat, 56%in oase, dar si in SNC.

NODULII MAMARI

Majoritatea nu sunt maligni. De obicei, nodulii benigni nu sunt periculosi exceptand faptul ca produc un disconfort ocazional Totusi, trebuie tratati cu seriozi­tate pana cand varianta cancerului este exclusa.

Anumiti noduli mamari, cum sunt adenofibroamele, sunt aso­ciati cu un risc ridicat de cancer mamar. Conform unor studii recente, majoritatea modificarilor fibrochistice nu cresc riscul apa­ritiei cancerului mamar. Oricum, femeile cu noduli mamari intam­pina dificultati in detectarea unei tumori canceroase, daca aceasta exista. Se verifica anumitele modi­ficari sau ingrosari ale sanilor la autoexaminarile lunare.

FORME ANATOMO-CLINICE ALE CANCERELOR MAMARE.

I) carcinoame-cancere ale epiteliului mamar

A.carcinoame a ductelor mamare  

1)Neinfiltrativ-comedoductal tipic si comedocutal neinfiltrativ  

2) Infiltrativ 

a)carcinomul papilar   

b)comedocarcinom

c)carcinom cu fibroza productiva  

d)carcinom medular  

e)carcinom coloid 

B.Carcinoame ale lobulilor mamari :neinfiltrativ si infiltrativ

C.Boala Paget

D.Carcinoame relativ rare.

II) sarcoame-cancere ale stromei mamare . Conceptia de carcinom "in situ" a fost aplicata pentru san in 1940. S-a constatat ca astfel de leziuni pot nu numai progresa, dar pot stagna in evolutie sau pot fi capabile de regresie.

Carcinomul ductal tipic: pot sa apara alaturi de forma benigna comedo, dar cel mai adesea este in forma pura. Manifestarea clinica este curgerea unei secretii anormale prin mamelon, care adesea este sero-sanguinolenta. Incidenta malignitatii in prezenta acestui semn clinic este de 20-30%. Carcinomul papilar infiltrativ: reprezinta un studiu tardiv sau mai agresiv al unei leziuni papilate neinfiltrative. Clinic se prezinta ca o masa moale, elastica, comparativ cu duritatea specifica cancerelor. Aceste leziuni au tendinta de a evolua lent ajungand la dimensiuni mari inaintea metastazarii in axila.

Carcinomul ductal infiltrativ cu fibroza productiva: reprezinta forma comuna a cancerului mamar. Leziunea la data diagnosticului,are forma ovoidala si la sectionare este foarte rezistenta. Stroma este obisnuit abundenta si infiltreaza glanda, conferind duritate tumorii, aceasta particularittate fiind denumita fibrocarcinom si carcinom sclerozant.

Carcinomul medular: leziunile au suprafata neteda, sunt rotunde si pot sugera atat clinic cat si mamografic o tumoare benigna sau un chist. Histologic sunt tumori cu celule rotunde sau poligonale si au un bogat infiltrat cu limfocite.

Carcinomul coloid: este caracterizat prin prezenta unei mase formata predominant din mucina de aspect gelatins,in care plutesc celule canceroase asezate in grupe. Carcinomul lobular invaziv (ilc) anatomopatologic are 2 trasaturi:

-citologic este format din celule mici, de aspect regulat.

- infiltratia difuza este data de un singur tip de celule, aranjate in fibrele de colagen. In 60% I.L.C se asociaza cu carcinomul "in situ" al tipului lobular.

Carcinomul lobular "in situ": lobulii afectati au o distenie importanta si sunt distorsionatide o populatie in forma de celule, care caracterizeaza trasaturile citologice. Localizarea multifocala este o caracteristica importanta . Decelarea intr-un san, in 35-39% din cazuri se asociaza de localizarea si in sanul contralateral.

Comedocarcinom: proliferare intraluminala cu celule epiteliale maligne cubice si/sau cilindrice, uneori cu polimorfism marcat, cu vacuolizare, fragilitate citoplasmica, dispuse pe mai multe randuri in canale mari si mijlocii.Central se remarca necroza.

Carcinom cribriform: proliferare de celule epiteliale maligne cilindrice, cu citoplasma clara, dispuse in jurul unor spatii ce au material glucidic ce se poate impregna cu saruri calcare realizand aspecte de carcinom cribriform psamos. Carcinom glanduliform:cu celule epiteliale maligne bine diferentiate, cubice, dispuse pe 2-3 randuri in jurul unor cavitati-tubuli ce au o secretie seroasa. Uneori, celulele tumorale exista in siruru de 2-3 randuri de celule ce schiteaza o fanta centrala. Numarul mitozelor e mic. Stroma poate depasi ca intindere aria parenchimoasa si prezinta fibre colagenice difuze, fibre elastice si rare celule (limfocite, histiocite). Frecvent este invadat tesutul gras.

Carcinom trabecular: cu o zona centrala dominata de fibroza-hialinoza, exteriorizata prin multe fibre omogene dispuse in "cocarda" . Celulele epiteliale, maligne , cubice cu puternic izomorfism sunt dispuse in travee subtiri separate prin benzi de tesut conjunctiv. La periferie scade fibrohialinoza predomina proliferarea epiteliala, celulele maligne sunt mai polimorfe. Tumora nu are delimitare conjunctiva, invadeaza tesutul gras. Mitozele sunt rare, stroma bogata in fibre colagene e ascociata cu caracterul retractil macroscopic.

Carcinom solid: cu proliferare difuza din celule epiteliale maligne , cubice, cu puternic polimorfism, dimensiuni variabile, hipertrofie nucleara , citoplasma putina si fragila, raport N/C inversat, vacuolizari. Miotozele sunt dese, celulele maligne sunt dispuse in minim 5-6 randuri.

Stroma tumorii are fibre colagene, de reticulina si elastice si un infiltrant cu limfocite,histio-macrofage si plasmocite.

Carcinom anaplazic: cu celule epiteliale maligne izolate, foarte nediferentiate si polimorfe ce prezinta proliferare:cu celule mici, rotunde/ovale, nucleu hipercromatic, putina citoplasma, dispuse izolat, simuland o proliferare schiroasa sau reticulosarcomatoasa;cu celule ce au nucleu periferic dispuze izolat printre celule epiteliale maligne mici, cu nucleu hipercrom; cu celule alungite ce au uneori mucus; cu celule gigante, izolate ce au citoplasma transparenta, bogata in glicogen si nucleu hipercromatic. Stroma e mai abundenta si mai des fibrilara in primele 2 forme. E evidenta infiltrarea tesutului gras peritumoral.

Carcinom apocrin (oncocitar, sudoripar) cu celule poligonale, cu citoplasma eozinofila, fin granulara, nucleu variabil (ca dimensiuni, forma, cromatina cu secretie apocrina la polul luminal. Mitozele sunt rare, celulele sub forma acinoasa, rar in benzi groase.

Boala Paget a mamelonului: Este un cancer primar al ductelor mamare, in timp prin extensie, invadeaza pielea. Intr-un stadiu timpuriu, singurele semne sunt senzatia de arsura si dupa 1-2 ani apar eroziuni mamelonare, acoperite cu cruste gri-galbiu. Extensia are loc in pielea areolei si periareolara, dar se face si in profunzimea sanului, in glanda, traducandu-se clincic printr-o tumoara palpabila.

PROLIFERARE TUMORALA; METASTAZARE

Celulele tumorale au capacitatea de proliferare initiala, productia depasind pierderile. Proliferarea difera de tesutul in care s-a dezvoltat, nutritia e avasculara, capacitatea invaziva e nula si corespondentul histologic e leziunea in situ. Ulterior este obligatorie stabilirea legaturilor vasculare cu gazda (angiogeneza) proces in care intervin elementele matricei extracelulare, factori de crestere, ioni Ca++,heparina, PGE, enzime.

Tumoarea e detectata la cca. 10 la puterea 9 celule (masa de tesut de 1 gram, diametrul de 1 cm) . Perioada oculta e, deci , mai mare in raport cu evolutia clinica. Tumorile cu proliferare lenta au o supravietuire, la 5 ani, de 80-100% fata de 60% in cele cu crestere intermediara. Initierea metastazelor se face cu cca. 10 dublari premergatoare diagnosticului, tumora avand 10 la 6-10 la 8 celule. Frecventa metastazelor e corelata cu: volumul tumorii primare, diferentierea histologica, numarul ganglionilor invadati. Etapele metastazelor:

- eliberarea celulelor tumorale din tumora primara;

- diseminarea pe una din cai (sanguia, limfatica) ;

- oprirea celulelor intr-un organ secundar;

- proliferarea, cresterea celulelor si formarea tumorii secundare.

- metastazele din metastaze . Celulele sau embolii tumorali pot exista in interstitii in stare inactiva mult timp, supravietuirea si proliferarea fiind limitate pana la initierea angiogenezei. Celulele canceroase mamare interactioneaza cu celulele si tesuturile normale in perioadele de crestere, invazie si metastazare. Atasarea la matricea extracelulara e mediata de receptoride suprafata ai matricei ce fac legaturi citoschelet-matrice.

CARACTERISTICILE MALIGNITATII:   

a) Caracteristicile tesuturilor maligne: Tumorile maligne de origine epiteliala se numesc carcinoame sau epitelioame. Macroscopic, carcinoamele dezvoltate din epitelii de acoperire apar ca neoformatii vegetante, nodulare, ulcerate sau infiltrative sau forme asociate.

Tesutul neoplazic e diferit de cel normal, e albicios-galbui, slaninos sau asemanator substantei nervoase cerebrale. Consistenta si unele caractere macroscopice difera dupa raportul dintre cantitatea de parenchim neoplazic si stroma: cele bogate in parenchim, dar cu stroma putina au consistenta si aspect encefaloid, iar cele cu putin parechim si multa stoma sunt dure si determina retractie locala.

In masa de tesut carcinomatos exista zone de necroza si hemoragie. Histopatologic (cu exceptia carcinomului in situ tesutul tumoral prezinta: parenchim neoplazic din celule tumorale dispuse continuu si jonctiuni intercelulare; stroma conjunctivo_vasculara cu celule si fibre conjunctive colagene si de reticulina si vase neoformate.

In stroma exista si elemente inflamatorii limfocito-plasmocitare, PMN, neutrofile, eozinofile si uneori o reactie granulomatoasa cu celule gigante. Carcinoamele, dupa existenta sau nu a asemanarilor morfo-functionale cu epiteliul de origine ale tumorii sunt:

- diferentiate (cele epidermoide si adenocarcinoamele)

nediferentiate - tesutul si celulele neoplazice pastreaza trasaturile generale ale tesutului epitelial, dar nu au caractere particulare, distinctive, pentru un tip de epiteliu; exista diferentiere parenchim stroma; au grad de malignitate mai mare ca cele diferntiate.

Caracteristicile tesutului tumoral: asincronismul diviziunii celulare (la un moment dat celulele tumorale se afla in faze diferite ale ciclului celular), organizare si arhitectura alterate (dezorganizarea stratificarii si pierderea polaritatii celulelor), perturbari functionale, acumulare de produsi de excretie in exces.

Tumorile maligne sunt: slab diferentiate sau deloc, foarte putin asemanatoare histologic tesutului de origine; au viteza mare de crestere, prolifereaza intens, nelimitat; cresterea e infiltrativa, invaziva, distructiva, fara zone de demarcatie.

Cancerul trebuie considerat o boala a citodiferentierii. In general apare ca tumoara unica ce sugereaza ca evenimentul de transformare maligna apare initial unicelular si prin diviziuni succesive aceasta celule da o populatie celulara cu cu acelasi caracteristice ce va determina (prin cresterea necontrolata de organism) aparitia tumorii maligne.

Caracteristicele celulelor tumorale 1. Morfologice:

Talia e mai mare ca a celulelor normale de origine; forma sufera variatii (predomina cea globuloasa). Apar frecvent celule gigante si pseudopode ce confera mobilitatemare.  Citoplasma e abundenta; bazofilia si pironinifilia atesta existenta sintezei proteice bogate, cantitate mare ARN , mitocondriile sunt mai mici, au putine criste sau deloc;; Nucleul are talie mai mare,celulele au o cantitate mai mare de AND ca cele normale.

Mitoza se caracterizeaza prin: perturbari ale fusului mitotic traduse prin mitoza multicentrica, cromosomi izolati, desprinsi de pe filamentele fusului sau chiar lipsa fusului (sta la baza aparitiei celulelormultinucleate)

2.Functionale: perturbari biochimice:

- metabolismul glucidic e mai puternic in zona centrala tumorala, prost irigata (metabolism anaerob) ca in periferie.

- metabolsim lipidic- sinteza acizilor grasi si degradarea celr cu lant lung sunt mai lente;

- metabolismul proteinelor si al acizilor nucleici-sinteza mare si catabolismul viciat se traduc prin eliberarea acestora in mediul extracelular; sunt incorporate prin endocitoza, fara distrugere ulterioara, proteine plasmatice sau exogene;

- metabolismul hidroelectric-tesutul tumoral are mai multa apa ca cel de origine, cantitate de Ca++ scade, creste cea de K+, iar consecinta glicolizei crescute e scaderea Ph-ului.

Ritmul de diviziune: celulele tumorale se divid mai rapid ca cele normale,celulele canceroase au pierdut capacitatea de control a mitozei. Cum tumorile maligne cresc continuu, rezulta ca raportul intre producerea si distrugerea celulara e supraunitar si ca celulele neoplazice supravietuiesc cu aberatii cromosomiale si chiar se divid. Invazia si metastazarea au la baza 3 caracteristici ale celulelor neoplazice: - mobilitatea (prin pseudopode); - pierderea inhibitiei de contact a miscarilor celulare;

- pierderea adezivitatii de elemente tisulare inconjuratoare ce face ca ele sa fie usor antrenate de curentul sanguin sau limfatic.

MARKERI TUMORALI

Factorii de prognostic in cancerul mamar sunt: 

I)FACTORI CLASICI (DE PRIMA LINIE) - dimensiunile tumorii primare; - gradul de diferentiere histologica; - numarul ganglionilor axilari invadati; - statusul receptorilor hormonali; -activitatea citoproliferativa a neoplaziei;

II)NOI MARKERI DE MALIGNITATE (DE LINIA A II-A) -ploidia - expresia si amplificarea unor gene; - -receptorul pentru EGF si IGF-1; - catepsina D; - AMC pentru identificarea metastazelor oculte; - biomarkeri tumorali circulanti; - glicoproteina P-170;

I)Markeri tumorali clasici 

1)Criteriile histologice

Dimensiunea tumorii primare e un element prognostic important in general, desi recent e indicat rolul ei secundar fata de statusul ganglionilor axilari in influentarea supravietuirii. Gradul de diferentiere histologica a tumorii depinde de caracterele morfologice celulare si tisulare, pleiomorfismul nuclear si indexul mitotic. Carcinoamele mature au 3 grade de malignitate: inalt, intermediar si scazut.

Elementele constitutive ale stromei, infiltratul limfocitar peritumoral si elastoza, indica un prognostic favorabil, iar prezenta emboliilor tumorali in vasele venoase sau limfatice indica un prognostic nefavorabil, mai ales cand embolii sunt la periferia tumorii. Multifocalitatea tumorala , invazia mamelonului sau infiltratia dermului extraareolar sunt elemente prognostice nefavorabile, asociate cu prezenta metastazelor la distanta, chiar la pacientele cu ganglioni axilari negativi. Tipul histologic al tumorii mamare are importanta prognostica. Carcinoamele cu prognostic mai bun sunt in general de origine ductala.

2)Statusul ganglionilor axilari

Histiocitoza sinusala in ganglionii axilari, hiperplazia foliculara secundara si hiperplazia corticala difuza sunt reactii de raspuns ale organismului la cresterea tumorala, considerate semne de prognostic favotabil. Prezenta metastazelor in ganglionii axilari homolaterali si numarul ganglionilor interesati reprezinta factorul prognostic esential. Pentru un diagnostic corect histopatologic se examineaza un numar mare de ganglioni axilari (17-22) pe nivele anatomice: statia I-extern de marginea externa a muschiului mare pectoral, statia II-deasupra micului pectoral, statia III-din varful axilei. 3)Markeri hormonali

Exista studii ce sugereaza ca receptorii sunt in cantitati mai mari in procesele maligne si in cele proliferative benigne fata de tesutul mamar normal in care ei sunt practic nedetectabili. Dozajul receptorilor estrogenici se face prin studiul extractului solubil din tesutul tumoral prin atasarea unui hormon marcat sau prin metode imunoenzimatice. ER poate creste cantitativ la pubertate si in sarcina, dar nu ajung niciodata la nivelele din carcinom. Valoarea prognostica a ER e mai precisa la femeile in menopauza si fara ganglioniiaxilari invadati (N-) fata de PR ce au valoare prognostica redusa, iar in cazurile din premenopauza (tot N-) status-ul PR e un predictor mai bun decat ER. Peste 1/3 paciente cu tumori ER+ nu raspund la terapia cu hormoni. Pentru identificarea acestor tumori, ale caror receptori sunt functionali, se evalueaza sinteza moleculara indusa de E, nu doar legatura hormon receptor.

II) NOI MARKERI DE MALIGNITATE (individualizati recent)

Markerii proliferarii

Proliferarea celulelor tumorale e un important factor de prognostic. Citometria in flux a AND-ului are valoare prognostica mai ales la femeile cu cancer mamar. O tumora cu cantitate "normala" de AND e diploidia, iar una cu cantitate normala e aneuploidia. Prezenta unei populatii aneuploide e dovada unei alterari a genomului exprimata prin o valoare anormala a AND-ului. Rata cresterii tumorale e determinata de diferentele dintre numarul celulelor in proliferare si cel al celulelor moarte. Tumorile cu rate mari ale proliferarilor au un prognostic nefavorabil. Tumorile diploide, cu grad mare de diferentiere (G1-G2) au prognostic mai bun decat tumorile aneuploide. Procentul celulelor aflate in faza S e un indicator al capacitatii proliferative tumorale. Indiferent de starea ploidiei, o tumora cu faza S redusa are un prognostic mai bun ca una cu faza S crescuta. In tumorile in care coexista doua populatii(aneuploidia si diploidia) faza S aneuploida e mai mare ca cea diploida.

Ki67 e o proteina nucleara prezenta celular, cu exceptia fazei G0. O cantitate in toae fazele ciclului mare de nuclei ce au Ki67 e corelata cu un prognostic nefavorabil, volumul tumoral, gradul histologic si lipsa ER. Informatia prognosticata data de Ki67 e in concordanta cu analiza fazei S. Ciclinele reprezinta o familie de subunitati proteice ce formeaza complexe cu kinazele pentru a stimula progresia ciclului. Ciclinele C, D1, D2, D3, E sunt active in faza G1.

Alti markeri in curs de investigare : AGNOR (argyrophilic nucleolar organizer regions) corelat cu ploidia AND si proliferarea celulara,AND polimereaza alfa ce apare in G1, statina-proteina 57 kD exprimata in G0, antigenele nucleare p105,p34,p120. 2) Markeri ai cineticii cresterii tumorale Studiul timpului de dedublare potential al tumorii se bazeaza pe incorporarea "in vivo" in AND-ul celulelor aflate in faza S a bromo-sau dezoxiuridina (Brd U sau Id U) , administrata pe cale parentala.

Analiza citometrica consta in determinarea frecventei celulelor ce au incorporat Brd U si Id U si in calcularea fazei S. Timpul de dedublare potential al tumorii de relatii asupra potentialului cronologic al tumorii si exprima capacitatea de reinnoire a populatiei tumorale. 

3)Biomarkeri tumorali circulanti In general, un marker tumoral circulant e o substanta ce poate fi detectata in serul uman ce diferentiaza persoane care au o tumoara de cele care nu au. Antigenul carcinoembrionar (CEA) e markerul neoplaziilor epiteliale ale tractului digestiv; e o proteina de 180 kD, in care partea glucidica e peste 60%. Concentratii mai mari exista la pacientii cu neoplazii de colon, rect, tract uro-genital sau tiroida, cancer pulmonar, iat in cancerul mamar nivele mari sunt frecvente in stadiile avansate de boala. Gonadotrofina corionica umana (HCG) este crecuta in cca. 50%din cazuri cu cancer mamar metastatic si in foarte putine cazuri cu forme localizate de boala. Antigenul polipeptidic tisular (TPA) e o fractiune proteica ce are 43kD si apartine citokeratinelor. Celulele epiteliale in diviziune activa elibereaza TPA ce devine markerul proliferarii epiteliale.

CA 15-3 e un biomarker de natura mucinica, un antigen asociat cancerului mamar (20-25% pentru forme localizate si 60-80% pentru metastaze). Nivelele serice mari depind de: stadiul bolii, numarul organelor interesate, sediul principal al metastazelor (mai ales in partile moi, pulmon, ficat). Poate fi folosit ca parametru de stadializare (nivele mari in stadii avansate) si ca semnal de reluare a evolutiei la pacientele tratate in prealabil.

MCA (mucinous-like cancer antigen) e un marker glicoproteic, o mucina acidosolubila de 350kD. Nivelele mari se dozeaza in sangele periferic al pacientelor cu cancer mamar la 20% in formele loco-regionale si 78% la paciente cu metastaze, cu frecvente dependente de localizare.

Alti markeri mucinici: TAG-72 (antigen asociat neoplaziilor tractului gastro-intestinal si uro-genital), CA-549, BCM(breast cancer mucin), MAM-26, MAM-29. Markerii prognostici pot detecta boala recurenta si influenta recomandarilor terapeutice. 4) Receptorii factorilor de crestere Receptorul EGF (factor de crestere epidermal) e detectat prin metode cantitative, prin studiul legaturii specifice a EGF-ului marcat cu I cu fractia membranara a tumorii sau semicantitative, prin imunohistochimie cu anticorpi specifici de receptor. Celulele epiteliale mamare normale, in contras cu cele carcinomatoase, sunt organizate in structuri complexe, cresterea lor blocandu-se in prezenta matricei extracelulare. Receptorul pentru PRL e asociat cu un prognostic bun in termenii supravietuirii fara metastaze, dar mai putin relevent pentru supravietuirea generala .Insulina, factorii de crestere tip insulinic si si receptorii lor regleaza cresterea celulara normala, inclusiv cea a celulelor epiteliale mamare; ei sunt sintetizati si de elementele stromale, indicand un rol paracrin pentru stroma tumorala. 5) Expresia si amplificarea unor oncogene Oncogenele deriva din protooncogene, gene normale implicate in cresterea si/sau diferentierea normala. O expresie anormala sau o mutatie intr-o singura alela de protooncogena determina transformarea activanta a unei protooncogene ce devine oncogena. 6) Markeri de invazitate si metastazare Prima etapa a metastazarii e distrugerea de catre celulele maligne a membranelor bazale si realizarea invaziei locale.

Catepsida D e o proteaza lisozomala, estrogenodependenta, o aspartil-proteaza de 52kD cu activitate mitogenica autocrina, legandu-se la receptorul pentru IGF-II. Concentratiile mari sunt influentate de statusul ganglionilor axilari, marimea tumorii, nivelul receptorilor hormonali sau grading-ul histologic. -receptorul pentru laminina (proteina constructiva a membranelor bazale) e asociata riscului mare de invazie ganglionara; -stromelysina 3 e o enzima proteolitica produsa de fibroblasti la contactul cu zonele invadate de carcinom mamar; Metastazarea e un proces multistadial, in care primul pas il constituie accesul tumorii primare la o retea vasculara.

PROGRESE IN DETECTAREA CANCERULUI

Mamografia combinata cu examinarea clinica raman cele mai utilizate metode de examinare si detectare la timp a cancerului mamar.

Mamografia standard poate omite 15% din cazurile de cancer mamar, in special la femeile cu sanii densi. Si 3 din 4 zone care par a fi o cauza de ingrijorare la mamografie se vor dovedi a fi benigne.

Progresele promitatoare in examinarea mamara se refera la :

Detectarea ajutata de computer

Dupa ce radiologul verifica mamografia, un computer scaneaza filmul de zone suspicioase si le evidentiaza pentru o analiza mai amanuntita.

2. Mamografia digitala

O imagine mamografica pe un ecran de computer permite ajustarea contrastelor si clarificarea imaginii.Aceasta creste capacitatea radiologului de a identifica diferentele subtile din tesuturi.

Un alt avantaj al metodei consta in faptul ca imaginea poate fi stocata si transmisa electronic.

3.Rezonanta magnetica nucleara

Rezonanta magnetica nucleara (RMN) poate arata tumori prea mici pentru a fi detectate prin examinarea fizica si foarte greu de sesiszat la mamografile standard

In plus , permite efectuarea de distinctii intre tumorile maligne si cele benigne.

Folosind un magnet legat la calculator, RMN fotografiaza interiorul sanului. Spre deosebire de mamografie, nu identifica microcalcificarile, micile depozite de calciu care reprezinta un semn al aparitiei cancerului.

4.Lavajul ductal

Este cea mai noua tehnica de dectare pentru femeile cu un risc ridicat de dezvoltare a cancerului mamar. Consta in injectarea de ser fiziologic pri mameloane in canalele mamare, resorbtia solutiei si apoi examinarea acesteia pentru identificarea celulelor anormale.

TRATAMENT

In functie de tipul de nodul mamar, acesta poate fi tratat medicamentos sau chirurgical. Autoingrijirea se poate dovedi si ea folositoare.

Tratament medicamentos

Unele femei iau analgezice usoare, cum ar fi aspirina sau ibuprofenul (Advil, Motrin etc.), pentru calma­rea durerilor generate de noduli si de modificarile fibrochistice mamare. Danazolul (Danocrine) si bromocriptina (Apo-Bromocrip-tine, Parlodel) amelioreaza de obicei durerea, dar au efecte adverse neplacute si sunt foarte scumpe. Anumite femei folosesc vitami­na E pentru aceste simptome, dar nu exista nici o dovada ca aceasta este eficienta. S-a demonstrat ca uleiul de primula amelioreaza durerea la unele femei cu dureri mamare determinate de ciclul menstrual.

Autoingrijire

Suporturile adecvate pentru sani, ; sutienele corespunzatoare, purtate chiar si noaptea, pot fi eficiente in ameliorarea disconfortului mamar. Daca fumati, atunci nodulii mamari reprezinta un motiv in plus pentru a renunta. Daca obisnuiti sa consumati bauturi cu cofeina atunci ar trebui sa renuntati sau sa le inlocuiti cu cele decofeinizate. Desi dovezile nu sunt concludente, anumite femei raporteaza ca nodulii s-au redus atunci cand au renuntat la fumat si la cofeina.

Tratament chirurgical

Medicul poate aspira lichidul din chist pentru a reduce durerea. De altfel, aceste chisturi nu trebuie scoase sau tratate, decat daca sunt pline de sange, reapar sau necesita aspirare continua. Un chist aparent solid, chiar daca ecografia si mamografia arata ca este benign, trebuie supus unei biopsii pentru a exclude cancerul. Un nodul care a fost confirmat de biopsie ca fiind adenofibrom este lasat in pace, doar daca nu produce discomfort. Medicul poate verifica la intervale de timp daca acesta creste sau nu. Un adenofibrom care continua sa creasca este excizat chirurgical datorita unui risc mic de cancer.

Fig.6. Chist mamar

Criterii microscopice de diagnosticare a cancerului mamar

Investigarea citologica a proliferarii maligne se realizeaza prin tehnica citologiei exfoliative sau a citologiei prin punctie aspirativa cu ac fin.

Prima tehnica se foloseste in cazul scurgeriilor mamelonare (seroase, lactescente, sanguinolente) cand epiteliul areolo-mamelonar prezinta escoriatii,(ex)ulceratii si in cazul tumorilor mamare ulcerate, iar pentru tumorile mamare neulcerate se foloseste a doua tehnica. Scurgerile mamelonare seroase sunt asociate frecvent proliferarilor beningne, iar cele hemoragice corespund leziunilr maligne de carcinom papilar. Frotiurile se coloreaza cu May Grunwald Giemsa.

Pentru examenul histopatologic piesele de mamectomie sunt prelucrate prin imparafinare si colorate cu Hematoxilina-Eozina sau, pentru observarea mai buna a tesutului conjunctiv, cu Van Gieson.

Obtinerea preparatelor pentru microscopie optica

Un preparat histologic prezinta celule/fragmente de tesuturi inglobate in substanta de montare cuprinsa intre lama si lamela. Sectiunile inglobate in masa de montare trebuie sa fie fine, usor de strabatut pentru radiatia luminoasa. Lichidul de montare trebuie sa aiba indicele de refractie apropiat de cel al sticlei (balsam de Canada). Lama trebuie sa fie din sticla de buna calitate, fara striatii sau bule de aer, iar lamela sa fie mai subtire, foarte fina.

Pe preparate colorate, la microscopul optic se observa urmatoarele imagini :