Aberatii numerice ale heterosomilor - sindromul klinefelter

ABERATII NUMERICE ALE HETEROSOMILOR - SINDROMUL KLINEFELTER

In anul 1942, Klinefelter si colab. au descris un sindrom caracterizat prin dimensiunile mici ale testiculelor, cu tubii seminiferi hialinizati si azoospermie, dar cu conservarea celulelor Leydig, ginecomastie, nivel crescut al gonadotropinelor urinare si scaderea 17-cetosteroizilor urinari. In anul 1956 independent, Bradruty si colab. si Blunket si Barr au pus in evidenta prezenta corpusculului Barr la pacientii cu sindrom Klinefelter. Jacob si Strong in 1959 au stabilit formula cromozomiala cea mai frecventa a sindromului Klinefelter (47, XXY), confirmata ulterior de Ford si colab.

Incidenta sindromului Klinefelter este de aprox. 1:1000 nou-nascuti de sex masculin. Aproximativ 80% din pacienti prezinta constitutia cromozomiala 47, XXY; 10% sunt mozaicuri, iar restul e reprezentat de forme citogenetice rare. Incidenta sindromului Klinefelter este mai mare (0,5-1 %) in institutiile pentru debili mintali. Acest sindrom raspunde pentru 10% din cazurile de sterilitate masculina.

Zigotul 47,XXY are o viabilitate mare fiind intalnit foarte rar printre produsii de conceptie avortati.

Depistarea acestui sindrom este dificila, deoarece pana la pubertate rare ori apar semne clinice care sa permita diferentierea unui copil cu sindrom Klinefelter fata de unul normal. La nastere, numai in mod exceptional se poate pune diagnosticul, iar in copilarie numai daca este asociat si cu alte malformatii.

Trasaturile clinice ale sindromului Klinefelter devin aparente numai dupa pubertate. Inaltimea pacientilor depaseste inaltimea medie in populatie datorita indeosebi, unei lungimi anormale a membrelor inferioare. Indivizii tineri prezinta adesea un deficit ponderal care dispare odata cu inaintarea in varsta datorita dezvoltarii de tesut adipos cu repartizare tipic feminina. Se remarca absenta sau atenuarea pilozitatii faciale si pubiene, lipsa pilozitatii presternale. Aproximativ 50% din cazuri prezinta ginecomastie. Testiculele prepuberale au dimensiuni si trasaturi microscopice normale, corespunzatoare varstei. Ele nu se dezvolta insa in decursul pubertatii, ramanand mici si cu o constanta ferma; lungimea lor nu depaseste 2 cm, in timp ce la barbatii normali lungimea medie este de 5 cm. Tubii seminiferi sunt fie mici, hialinizati (tubi "fantoma , fie mici, cu aspect imatur, tapetati exclusiv de celule Sertoli. Celulele Leydig sunt adesea grupate in cuiburi. Azoospermia este un semn practic constant, prostata are un volum redus iar sterilitatea reprezinta o regula generala. Se mentioneaza scaderea testosteronului plasmatic, deficiente functionale ale tiroidei si osteoporoza.

La majoritatea pacientilor dezvoltarea intelectuala este normala desi se remarca o diminuare a capacitatii de efort fizic si intelectual, a memoriei, atentiei si vointei. Un anumit procent dintre cei afectati prezinta insa grade diferite de inapoiere mintala sau tulburari psihotice.

Cromozomul X suplimentar poate avea o origine materna (X^m) sau paterna(X^p).

Au fost observate, de asemenea, asocieri intre sindromul Klinefelter si trisomii ale cromozomilor autozomali (sindromul Down, sindromul Edwards), ceea ce sugereaza o tendinta speciala la non-disjunctie.

Aproximativ 15% din pacientii cu sindrom Klinefelter prezinta doua sau multe populatii celulare distincte. Una dintre aceste populatii este de obicei XX sau XY, iar cealalta XXY, XXXY, sau XXXXY. Formele de mozaic mai frecvent intalnite sunt:

46,XY/47,XXY, 46,XX/47,XXY, 46,XY/48,XXXY, 46,XY/46,XX/47,XXY.

Simptomatologia clinica depinde de importanta liniei normale XY. In cazurile in care efectul genetic al celulelor, XY este predominant fenotipul este normal. Astfel, numai jumatate din pacientii cu constitutie cromozomiala XY/XXY, forma cea mai frecventa de mozaic, prezinta azoospernie, iar 1/3 au ginecomastie si un nivel crescut al gondotropinelor.

Investigatiile citogenetice au evidentiat numeroase alte variante cromozomiale in cadrul sindromului Klinefelter

Una dintre variante este reprezentata de indivizii cu cariotipul 48, XXYY.

Fenotipul acestor barbati este asemanator din mai multe puncte de vedere cu fenotipul sindromului Klinefelter 47, XXY. Corpul are proportii eunucoide, testiculele sunt mici, ferme, si prezinta un tablou histologic caracteristic (scleroza interstitiala cu distrugerea tubilor si absenta spermatogenezei, hiperplazia celulelor Leydig), pilozitatea faciala, axilara si pubiana este redusa, iar nivelul gonadotropinelor este ridicat. In unele cazuri au fost descrise simptome compatibile cu acromegalia: prognatism mandibular, trasaturi grosolane ale fetei, maini si picioare mari, ingrosarea calotei, largirea sinusurilor paranazale.

Intelectul este intotdeauna afectat: pacientii prezinta retardare mintala, instabilitate psihica si adesea, agresivitate.

Studiul dermatoglifelor arata un numar mai mare de arcuri digitale decat barbatii normali. Numarul total al crestelor este, din acest motiv, redus.

Cariotipul 48, XXYY poate lua nastere in doua moduri: non-disjunctia primei si a celei de a doua diviziuni meiotice in decursul spermatogenezei; non-disjunctie in decursul celei de a doua diviziuni meiotice la ambii parinti. Primul mecanism pare mai plauzibil.

O alta varianta a sindromului Klinefelter este cea cu cariotip 48, XXXY

Fenotipul este similar cu cel al barbatilor 48, XXYY, talia este foarte inalta, ginecomastia este prezinta in 50% din cazuri, testiculele sunt mici, atrofice, constand din tubi hialinizati, lipsiti de celule germinale si tapetati de celule Sertoli. Penisul are uneori dimensiuni normale, alteori este hipoplazic. In 10% din cazuri se observa sinostaza radio-cubitala, iar in 30% din cazuri, clinodactilia degetului V.

Doi dintre cei 2 cromozomi X prezinta un model tardiv de replicare, iar in celule se observa doua particule Barr. Aceasta constitutie genetica poate fi rezultatul unei non-disjunctii in gametogeneza masculina si feminina (situatie in care un ovul XX este fecundat de un spermatozoid XY) sau a unei non-disjunctii duble, interesand meioza I si II a unuia din parinti (situatie in care se realizeaza singamia unui ovul XXX sau a unui spermatozoid XXY cu un spermatozoid normal X sau, respectiv, cu un ovul normal X.

Constitutia genetica 49, XXXYY este foarte rara. Trasaturile particulare ale tabloului clinic constau in retardare mintala si prognatism mandibular.

Studiul a peste 90 de cazuri de barbati cu cariotipul 49, XXXXY a permis conturarea tabloului clinic caracteristic acestei constitutii citogenetice.

Retardarea mintala este grava, iar coeficientul intelectual variaza intre 20 si 60.

Aspectul general al organelor genitale externe este de obicei masculin; exista insa o atrofie marcata a penisului, hipoplazia scrotului si a testiculelor; criptorhidia este de obicei bilaterala, uneori unilaterala. Examenul histologic al testiculelor arata leziuni deosebit de grave: fibroza tubilor seminiferi, cu hialinizarea membranei bazale, absenta celulelor germinale, atrofia celulelor Sertoli si absenta celulelor Leydig. Craniul este microcefalic, iar fontanelele raman mult timp deschise. Parul are o implantare joasa. Radacina nasului este aplazica. Hipertelorismul si epicantusul sunt frecvent observate ca si strabismul si oblicitatea mongoloida a fantei palpebrale. Mandibula este adesea prognatica. Urechile sunt jos implantate si prezinta malformatii ale helixului si antehelixului.

La nivelul membrelor superioare se constata limitarea miscarilor articulatiei cotului, sinostoza radio-cubitala, brahimezofalangia si clinodactilia degetului V. Varsta osoasa este intarziata. Aproape 1/3 din cazuri prezinta picioare plate sau deformate, coxa valga sau genu valgum.

Studiul dermatologlifelor demonstreaza prezenta unui numar mare de arcuri.

Constitutia cromozomiala 49, XXXXY poate rezulta prin unul din urmatoarele mecanisme: non-disjunctii succesive in decursul meiozei materne I si II, cu formarea unui ovul XXXX; non-disjunctie materna in decursul meiozei I, cu formarea unui ovul XX si non-disjunctia la tata in decursul meiozei I si II, cu formarea unui spermatozoid XXY, non-disjunctie mitotica in decursul primei diviziuni de clivare a unui zigot XXY, cu formarea unei linii celulare 49, XXXXY si a unei linii 45,Y (neviabile).