Psihotropele

Psiholepticele

substante care inhiba activitatea sistemului nervos prin scaderea vigilitatii, reducerea performantelor intelectuale, sedarea emotionala

- includ hipnoticele, neurolepticele, tranchilizantele

Psihoanalepticele

substante care stimuleaza activitatea SNC prin cresterea vigilitatii, ameliorarea dispozitiei, cresterea randamentului, vigilitatii

includ timoanalepticele (stimulante ale dispozitiei, antidepresive) si nooanalepticele (stimulante ale vigilitatii sau psihoenergizante)

Psihodislepticele (perturbatoare psihice) - dau tulburari calitative ale activitatii psihice in special in domeniul perceptiei, gandirii si dispozitiei

Hipnoticele

Induc/faciliteaza instalarea somnului si mentinerea lui, de fapt a unei "stari care seamana cu somnul normal in caracteristicele sale electroencefalografice" (Nishino si col.,2001).

In cazul insomniei tranzitorii poate fi indicat un tratament farmacologic, dar care nu va dura mai mult de 3 saptamani. Pacientul va fi monitorizat atent deoarece este expus la medicamente potential adictive. In alte situatii, hipnoticele sunt utilizate ca tratamente aditionale in combinatie cu alte medicamente sau pentru insomnia cronica. Cea mai buna tactica este tratarea tulburarii psihiatrice subiacenta insomniei deoarece tratarea doar a insomniei poate masca tulburarea primara si presupune riscul potential de obisnuinta si apoi dependenta fizica / psihica. In majoritatea cazurilor se uita aplicarea masurilor nefarmacologice de tratament a insomniei (masurile de igiena a somnului - de ex. cantitate optima de somn, standardizarea orarului si conditiilor de somn, intreruperea substantelor care interfera cu somnul, etc.).

Un profil "ideal" de hipnotic ar presupune - debut rapid al actiunii, durata scurta de actiune, asigurarea unui somn de calitate fara modificarea arhitecturii somnului, actiune hipnotica selectiva fara efecte secundare nedorite, lipsa de metaboliti activi, efecte reziduale minime si fara fenomene de rebound, risc minim de toleranta sau dependenta, fara afectarea performanetlor sau a memoriei si nu in ultimul rand o variabilitate minima intra- si interindividuala astfel ca sa nju fie necesara ajustarea dozelor sau perioade de titrare.

Se utilizeaza urmatoarele clase de hipnotice:

A. Barbiturice

Sunt ureide cu lant inchis al caror nucleu de baza e malonilureea. Traverseaza bariera hemato-encefalica. Barbituricele cu actiune rapida sau medie sunt metabolizate in ficat, cele cu actiune prelungita se elimina 70% prin rinichi. Puternice inductoare enzimatice a microzomilor hepatici. Interfera cu metabolismul a numeroase medicamente - antidiabetice, anticoagulante, antiinflamatoare, antibiotice.Actiune asupra somnului: scad pe EEG cantitatea totala de somn paradoxal (REM); ar actiona atat asupra centrilor veghei cat si ai somnului. Au fost mult timp utilizate inainte de aparitia benzodiazepinelor. Barbituricele au o marja mica de siguranta, sunt periculoase in supradoza, au potential de dependenta, produc inductie enzimatica (duc la . Sunt contraindicate la paceinti cu porfirie sau tulburare de hiperactivitate / deficit de atentie.

Efecte secundare: somnolenta matinala, senzatii vertiginoase, cefalee, tulburari de coordonare, echilibru. Efectele sunt mai slabe la compusi cu eliminare rapida ( pentobarbital-Nembutal,Neodorm; secobarbital-Immenoctal,Seconal). La noi se utilizeaza, destul de rar, fenobarbitalul (Fenobarbital - 100mg si 15 mg pentru uz infantil, asa-numitele "luminalete"; Gardenal), barbituric cu efect lent si durabil (actiunea apare in 30-45 min, dureaza 10-12 ore), conditionat in tablete, fiole de 100 mg. Amobarbitalul (Amobarbital - cp.100mg, Dormital, Amital - cp 300 mg, Eunoctal) are o durata de actiune ceva mai scurta (5-7-ore).

Accidente - toxicomanie - administrarea IV a substantelor cu actiune rapida genereaza o senzatie de "flash" apropiata opiaceelor. In sevraj apar mioclonii si crize GM.

B. Hipnotice non-barbiturice

Benzodiazepinele hipnotice. Sunt cele mai frecvent prescrise hipnotice in prezent. Cu toate ca majoirtatea BZD au efecte hipanotice, doar un grup mic au indicatie de hipnotic. Au efect hipnotic bun, in special cele cu absorbtie rapida; de ex. nitrazepam (Mogadon) - supozitoare 10 mg, cp.2 si 5 mg; flunitrazepam (Rohypnol) cp.1 mg; triazolam (Halcion) cp.0,5 si 0,25 mg; estazolam (Nuctalon) 2 mg. Pot fi utilizate insa toate benzodiazepinele cu actiune relativ scurta - clorazepat dipotasic (Tranxene - cps. 5, 10 mg), Clobazam (Urbanyl - cp.5, 10 mg), oxazepam (Oxazepam, Seresta - 10, 50mg), temazepam (Normison). Distributia dupa absorbtie are loc rapid si se presupune ca varful plasmatic este cel care induce adormirea. Scaderea nivelului plasmatic face posibila trezirea paceintilor in cursul noptii chiar in prezenta unor niveluri plasmatice semnificative. Daca BZD cu timp lung de innjumatatire duc la o posibila sedare diurna in ziua de dupa administrarea hipnoticului si la risc de aumulare, BZD cu timp scurt de injumatatire au ca efecte secundare insomnia de rebound si amnezia anterograda. In principiu, efectele secundare ale hipnoticelor BZD se suprapun peste efectele secundare generale ale BZD.

C. Hipnotice non-benzodiazepine si non-barbiturice. Glutetimidul (Noxyron, Glutetimid, Doriden, cp 250 mg) este o piperidindiona cu actiune hipnotica rapida si scurta. Metaqualona (Revonal, Mandrax) are efect scurt-mediu si potential de dependenta mare daca se administreaza peste 3 saptamani .Se administreaza oral 100-300mg fiind putin utilizata astazi. Clormetiazolul (Hemineurin) are timp de injumatatire foarte scurt, de 4 ore, utilizat inca la geriatrie. Cloralhidratul (hidratul tricloracetaldehidei) are actiune rapida si scurta (6 ore) ; se administreaza po sau IR, 0,5 - 2 g la adulti (rareori, intrucat sunt preferate alternativele mai sus mentionate) si numai pentru 2-3 zile. O anumita utilitate ca hipnoinductoare pot avea antihistaminicele sedative ca difenhidramina si AD cu proprietati antihistaminice ca doxepina, amitriptilina.

Clormetiazolul (hemineurin) - timp de injumatatire foarte scurt, de 4 ore, la geriatrie

ANTIPSIHOTICE Traditionale/conventionale (Neuroleptice)

Vechea denumire de neuroleptice se referea la capacitatea acestor medicamente de a produce efecte neurologice specifice (ex. parkinsonism) pe langa efectul terapeutic propriu-zis antipsihotic si sedativ. Toate antipsihoticele amelioreaza simptomele de psihoza, care includ halucinatiile, ideile delirante, tulburari formale de gandire, comportament bizar, agitatia.

In 1957, Delay si Deniker au descris 5 criterii de activitate ale neurolepticelor : - crearea unei stari de indiferenta psihomotorie, eficacitatea fata de stari de excitatie si agitatie, reducerea progresiva a tulburarilor psihotice acute si cronice, producerea de sindroame extrapiramidale si vegetative, efecte subcorticale dominante. Neurolepticele au actiune de blocare asupra sistemelor dopaminergice centrale (nigrostriatal, mezolimbic, mezocortical, tuberoinfundibular); unele au de asemenea actiune colinergica, cat si noradrenergica, ceea ce duce la efecte neurologice, neurovegetative, neurohormonale, rasunet cardiovascular. Pe modelul asnimal toate NL au efect sedativ si depresor, scad motilitatea spontana, scad reactia la stimuli, scad agresivitatea, sunt hipotermizante si analgetice, provoaca ptoza palpebrala corectata prin antidepresive si amfetamine; la o doza variabila NL provoaca intotdeauna catalepsie, simptom caracteristic care le distinge de alte psiholeptice si in special de tranchilizante; aceasta catalepsie e legata de blocajul receptorilor dopaminergici ai nc. striati; toate NL sunt antiemetice. Ele potenteaza efectele sedative ale altor depresoare centrale. Activitatea asupra receptorilor dopaminergici nu rezuma efectele biochimice ale NL pentru ca actioneaza adesea si pe receptorii alfa adrenergici, iar inconstant pot avea activitate anticolinergica, antihistaminergica, antiserotoninergica.

Prima clasificare importanta a fost cea a lui Lambert si Revol (1960), care au situat neurolepticele pe o axa de la cel mai sedativ spre cel mai incisiv. Clasificarea a fost modificata de Deniker (1977) :  

neuroleptice sedative exercita de preferinta o dubla activitate (antiexcitatorii - reducerea excitatiei delirante, antianxioase - controlul angoasei schizofrene). Se administreaza in starile psihotice delirante. ex. levomepromazina (Nozinan) sau clorpromazina (Largactil).

neuroleptice polivalente ("incisive") prezinta atat efecte sedative (antianxioase si antiexcitatorii) cat si efecte dezinhibitoare si antipsihotice. Predominanta uneia sau alteia dintre actiuni depinde de doza utilizata si durata tratamentului. ex. haloperidolul, flufenazina (fenotiazina piperazinata), flupentixol (Fluanxol) si forma R (decanoat de fluanxol).

neuroleptice dezinhibitorii. Active pe formele deficitare ale schizofreniei. Dezinhibitia se efectueaza indeosebi asupra afectelor, modificand indiferenta si inertia emotionala. Sulpirid (Eglonyl, Dogmatil ) este o benzamida substituita cu actiune dezinhibitorie in doze mici (pana la 3-400 mg pe zi) si antideliranta in doze mari (400 - 1000 mg pe zi). Cp.de 200 mg, gelule de 50 mg, fiole de 100 mg. Pimozid (ORAP) e o difenil-butyl-piperidina - doze 1 - 12 mg/zi. Actiune dezinhibitoare neta. Toleranta buna.

In prezent, este mai utila o impartire a antipsihoticelor in antipsihotice tipice (cu potenta inalta si cu potenta joasa) si antipsihotice atipice, avand in vedere diferentele farmacologice existente intre aceste subgrupe. Termenul de "potenta" inalta sau joasa nu se refera la eficacitatea clinica a preparatului, ci la doza in mg necesara pentru un efect antipsihotic echivalent (aceste niveluri de potenta pot constitui si o orientare de dozare adecvata la schimbarea antipsihoticelor intre ele). Potentele sunt valori tipice, dar nu trebuie sa uitam si de sensibilitatea individuala a pacientilor, o realitate pe care medicul psihiatru o ia totdeauna in calcul. Antipsihoticele cu potenta joasa (neurolepticele sedative) sunt caracterizate prin efecte anticolinergice mai importante, hipotensiune ortostatica si activitate sedativa mai accentuata , iar antipsihoticele cu potenta inalta (neurolepticele incisive) prin efecte extrapiramidale mai importante ,care impunea tratament corector cu antiparkinsoniene. Experienta clinica a aratat ca de fapt doza sedativa este adesea mai inalta decat doza antipsihotica necesara. Utilizarea unor doze sedative creste disconfortul pacientului deoarece cresc efectele secundare, de aceea pentru sedare se prefera asocierea la antipsihotic a unei BZD.

De la aparitia neurolepticelor, tratamentul implica dozarea crescatoare pana la efectul terapeutic sau aparitia unor efecte secundare intolerabile. Acest mod dogmatic de dozare s-a modificat in timp odata cu studiile privind nivelurile plasmatice terapeutice, gradul de ocupare al receptorilor, etc. Antipsihoticele au in general un timp lung de injumatatire. Aceste medicamente si metabolitii lor se vor acumula in tesuturi pana se atinge un echilibru de saturare prin dozare continua. La acesti compusi cu timp lung de injumatatire administrarea intr-o priza unica este terapeutic echivalenta cu doze multiple pe zi, ceea ce este important avand in vedere complianta slaba a pacientilor. Administrarea la culcare poate avea avantajul utilizarii proprietatilor sedative ale antipsihoticelor. Trecerea de la administrarea injectabila la administrarea orala presupune o ajustare a dozei, data fiind biodisponibilitatea diferita, dozele fiind crescute de 1-4 ori fata de echivalentul injectabil. Trecerea de la dozarea orala la injectiile depôt nu prezinta o unitate de opinii in privinta dozelor, datele fiind foarte diferite. Nu exista o schema universal aplicabila in tratamentul de mentinere, doza si intervalul dintre injectii trebuie sa fie individualizate.

Majoritatea antipsihoticelor necesita o perioada de cateva zile - saptamani pentru a demonstra efectul, de aceea nu trebuie sa ne asteptam la efecte pozitive chiar din primele zile. O proba terapeutica trebuie sa dureze cel putin 6 saptamani pentru a evalua eficacitate sa la un anumit pacient. In cazul clozapinei se recomanda chiar perioade mult mai lungi de proba deoarece s-a remarcat uneori o instalare mai lenta , dar progresiv favorabila a efectelor ,chiar pana la un an. Din pacate insa, efectele secundare apar din prima sau a doua zi. Poate exista o diferenta de raspuns intre pacienti si de aceea uneori este necesar de a schimba antipsihoticul daca nu a dus la rezultate favorabile. Consemnarea atenta a tratamentului este utila pentru informare ulterioara deoarece un medicament care nu a dat rezultate, in principiu nu va fi util nici mai tarziu. In schimb un medicament care s-a dovedit util are sanse sa fie eficient si in viitor.  

Tratamentul cu doze intermitente ar putea creste riscul de diskinezie tardiva. Aceasta ar fi mai curand de corelat cu tratamentele neuroleptice intermitente efectuate la pacienti cu tulburari afective si ar reflecta o sensibilitatea a acestui tip de pacienti la neuroleptice. Oricum, pacientii care necesita tratamente neuroleptice continui vor primi cele mai mici doze posibile pentru a controla simptomatologia psihotica.

Tratamentul de mentinere cu neuroleptice si-a dovedit rolul in prevenirea recurentelor psihotice si a respitalizarilor schizofrenilor. Majoritatea pacientilor beneficiaza de actiunea profilactica a tratamentului continuu. Totusi, aproximativ 30 - 40% dintre pacientii pe tratament de mentinere vor suferi un episod psihotic ulterior dar se pare cu aparitie intarziata de administrarea tratamentului de mentinere. Se recomanda 1-2 ani de tratament pentru pacientii la primul episod- Pacientii trebuie sa fie informati ca au in continuare un risc mare de recadere daca medicamentul va fi intrerupt. La cei cu episoade multiple, durata ar fi de 5 ani (un standard actual), iar in cazul celor care sunt un pericol pentru sine sau altii in timpul oricaruia dintre episoade, tratamentul va dura nedefinit. Pentru a judeca importanta tratamentului de intretinere/mentinere, trebuie cunoscute consecintele serioase ale recaderii la acesti pacienti. Durata recaderii nu se limiteaza la o perioada circumscrisa de spitalizare care urmeaza reaparitiei simptomelor pozitive sau a modificarilor comportamentale. Unii pacienti nu mai revin la nivelurile premorbide de functionare sau sufera consecinte sociale ireversibile ale episoadelor succesive de boala. Se acumuleaza niveluri crescande de morbiditate sub forma unor simptome reziduale sau persistente si scaderi ale functionarii fata de statutul premorbid (sau anterior episodului). Acest proces de morbiditate acumulata in contextul exacerbarilor si remisiunilor (relative) a fost descrisa ca deteriorare. Avand in vedere aceasta evolutie, nu e surprinzator sa observam ca raspunsul la tratament al pacientilor in timpul primului episod de boala este diferit fata de stadii ulterioare ale bolii. Pacientii la primul episod au raspunsuri terapeutice mai bune la NL, sunt mai sensibili la dezvoltarea de EPS, au nevoie de doze mai mici de NL. In plus, tratamentul eficient al primului episod poate ameliora nivelul de recuperare si rezultatul pe termen lung - deci momentul cel mai oportun pentru interventii optime de tratament pare sa fie primul episod de boala (de aici preocuparea actuala pentru identificarea timpurie si prevenirea psihozei)

La intreruperea tratamentului creste rata recaderilor, iar formele de recadere sunt mai severe, cu risc de comportament antisocial, afectarea functionarii sociale si profesionale, risc de autovatamare sau suicid. In timpul unui episod acut, antipsihoticele controleaza simptomele pozitive (halucinatii, idei delirante, tulburari de gandire) si nu simptomele negative sau deficitele neurocognitive. O parte insemnata vor raspunde partial chiar cu tratament bine adaptat. De asemenea este important de recunoscut timpuriu semnele de recadere (cu prodrome ca disforie, anorexie, insomnie, retragere sociala) pentru a initia cat mai repede tratamentul. Incercarea de a trata intermitent si de a reinitia tratamentul la primele semene de recadere nu a dat rezultate favorabile, ci chiar a dus la cresterea ratei de recadere. Tratamentul cu antipsihotice depôt a avut rate de recadere mai mici decat tratamentul per os. Asa stand lucrurile, se pare ca medicamentul ideal ar fi un atipic depôt. S-a vazut ca pacientii pe haloperidol depôt la doze echivalente clinic cu un NL standard prezinta o reducere cu 20% a EPS masurate pe scala Simpson - Angus (deci apare un beneficiu nu doar de complianta, ci si de reducere a efectelor secundare).

Daca studiem evolutia schizofrenilor, observam ca o treime va recade in doi ani de la refacerea dintr-un episod acut, iar alta parte (10 - 30%) va supravietui fara tratament, fara simptome si la un nivel similar de functionare de-a lungul celor doi ani. Se pare ca cei cu pronostic mai bun ar avea mai multe halucinatii auditive, mai multe trasaturi depresive, perioade mai scurte de boala si personalitate premorbida neafectata, alaturi de o competenta psihosociala mai buna. ,

Modul de actiune al neurolepticelor

Antipsihoticele tipice, clasice au cel putin patru actiuni: blocarea D2, blocarea receptorilor colinergici muscarinici (M1), blocarea receptorilor alfa adrenergici (alfa1) si blocarea receptorilor histaminergici (H1). Antipsihoticele difera in capacitatea lor de a bloca acesti receptori de unde si diferenta profilurilor terapeutice ale lor. Antagonismul D2 mediaza atat efectele terapeutice cat si unele efecte secundare - antagonismul se produce la nivelul celor 4 cai dopaminergice din creier (calea mezolimbica, mezocorticala, nigrostriatala, tuberoinfundibulara) dar folositoare este doar blocarea caii mezolimbice. Restul cailor afectate vor genera efecte secundare, un pret de platit pentru a se obtine blocarea caii mezolimbice. Blocarea caii nigrostriatale, cale cheie pentru controlul miscarilor, duce la tulburari motorii de tip parkinsonian. Odata ce calea nigrostriatala se proiecteaza pe ganglionii bazali, parte a sistemului extrapiramidal din SNC, efectele secundare asociate cu blocarea receptorilor dopaminergici se numesc uneori reactii extrapiramidale - incluzand akatisia , distonia, alaturi de tremor, rigiditate, akinezie/bradikinezie. Dopamina si acetilcolina au o legatura reciproca la nivelul caii nigrostriatale. Neuronii dopaminergici realizeaza legaturi postsinaptice cu neuronii colinergici. Ca urmare DA blocheaza eliberarea de Ach de la nivelul postsinaptic al neuronilor colinergici nigrostriatali. Daca activitatea dopaminergica scade in urma blocarii receptorilor dopaminergici, atunci acetilcolina devine mult mai activa si duce la producerea de reactii extrapiramidale (mecanismul farmacologic al reactiilor extrapiramidale este un deficit de dopamina cu exces de acetilcolina). Corectarea se face cu ajutorul unui agent anticolinergic (trihexifenidil-Romparkin, Artane,Aparkane, benztropina- Cogentin, biperiden-Akineton, Desiperiden, bornaprina-Sormodren, procyclidina-Arpicoline, Kemadrine, tropatepina-Lepticur, orphenadrina- Disipal, Orfen, Norflex, etybenzatropina-Ponalide).. La blocarea de lunga durata a caii nigrostriatale prin tratament cronic cu NL se poate produce diskinezia tardiva (se produce o up-reglare a receptorilor DA postsinaptici). Blocarea caii mezocorticale ar duce posibil la sindromul de deficit indus de neuroleptice. Calea tuberoinfundibulara controleaza secretia de prolactina (PRL), blocarea DA ducand la cresterea nivelelor serice de PRL (efecte: galactoreea, amenoreea, infertilitate).

In doze mici blocajul indus de NL ar fi mai ales presinaptic (de unde efectele dezinhibitorii si stimulante ale acestei posologii).

Efecte indezirabile ale NL. Incidente, accidente.

Efectele neurologice. efecte extrapiramidale precoce - survin chiar fara supradozaj datorita sensibilitatii individuale si modificarii conditiilor de activitate si mediu (diskinezia acuta, sd. Parkinsonian; fenomenele extrapiramidale sunt mai evidente la NL cu efect antidopaminergic marcat si efecte anticolinergice reduse, mai frecvente la doze mari si la inceputul tratamentului) si fenomene ce apar la distanta de la initierea tratamentului (diskinezia tardiva).
S-a descris o secventa temporala in trei faze: faza diskinetica acuta, faza sd. parkinsonian si sd. hiperkinetic. Sindroamele diskinetice - diskinezia acuta, distonii acute includ crize distonice ale globilor oculari (crize oculogire, plafonarea privirii, blefarospasm) asociate cu hiperextensie nucala, ale regiunii buco-linguale (trismus, protruzia limbii, contractura musculaturii orale si periorale, dificultati de deglutitie), ale musculaturii axiale (torticolis spasmodic, rotatia trunchiului, opistotonus, emprostotonus, camptocormie - brat fijat intr-o atitudine de amenintare / rugaciune). Diskinezia acuta apare cel mai des la NL dezinhibitorii / polivalente (fenotiazine piperazinate si piperidinate). Angoaseaza bolnavul, care e constient, pot fi imediat corijate cu antiparkinsoniene de sinteza (Romparkin, Ponalid, Artane, Lepticur), dispar in general o data cu cresterea dozelor. Este corelata cu blocarea receptorilor D2. Pot fi sensibile scurt timp la sugestie. Uneori aceasta faza se limiteaza numai la miscari anormale de suctiune / masticatie sau simple contracturi musculare. Sindromul parkinsonian (akinezie, sd. akinetic-hiperton, sd. hiperkinetic (tasikinezie, akatisie - imposibilitatea de a sta pe loc asezat sau alungit). Akinezia caracterizeaza impregnarea neuroleptica propriu-zisa. Este caracterizata prin lentoarea gesturilor, mersului, cuvintelor, mimica este putin expresiva, diminuarea pana la absenta a miscarilor automate sau voluntare, exagerarea reflexului nazo-palpebral sau a semnului Froment, indiferenta afectiva, somnolenta, scaderea initiativei. Sindromul hipokinetic - hiperton (sau akinetic-hiperton) este asemanator parkinsonismului adevarat - bradikinezie, mimica redusa, tulburari posturale si ale mersului, pierderea automatismelor motorii; hipertonia musculara se traduce prin semnul rotii dintate, al lamei de briceag, tremor fin, neregulat, rapid, intentional.

E de dorit de a se face o corectie antiparkinsoniana inainte de aparitia unui sd. akineto-hiperton sau hiperkinetic (stadii urmatoare ale instalarii parkinsonismului medicamentos). Sindromul akineto-hiperton - hipertonie plastica cu mentinerea atitudinilor plus tremuraturi de repaus si atitudine cu ritm lent accentuate de emotii, sialoree. Toate NL pot dezvolta un sd. akineto-hiperton care se completeaza in cateva saptamani.

Sindromul hiperkinetic - pacientul prezinta maleza generala, apare un sindrom de neliniste psihomotorie caracterizat prin imposibilitatea de a ramane pe loc, o nevoie subiectiva a pacientului de a se misca in permanenta (tasikinezie; ex. mers de du-te vino, plimbari nesfarsite), de a nu putea ramane asezat sau alungit (akatisie). Benzodiazepinele sau Theralene pot avea o oarecare actiune corectoare dar uneori oprirea tratamentului NL este singura solutie.

Sindromul neuroleptic malign (sd. paloare - hipertermie) - hipertermie de peste 40 cu tahicardie 140 - 160 b/m, cu paloare, polipnee, transpiratii profuze, instabilitate tensionala (semne de disfunctie vegetativa), modificari de constiinta si adinamie extrema, mortalitate de 38%. Se remarca cresterea CPK sau mioglobinurie, acidoza metabolica se instaleaza in 36 - 48 ore. Apare la un bolnav tratat mult timp cu NL, la schimbarea NL, fie la un pacient niciodata tratat si primind NL de 2-3 saptamani. De cate ori vom vedea o crestere progresiva a temperaturii in 36 - 48 ore se impune un transfer de urgenta intr-un serviciu de reanimare. Tratament - suportiv iar cel farmacologic nu e bine stabilit (dantrolene - un relaxant muscular, bromocriptina care e agonist dopaminergic, amantadina, diazepam, blocanti de calciu sau ECT).

Diskinezia tardiva. Descrisa de Sigwald (1959). Se descriu modificari motorii hiperkinetice in regiunea buco-linguo-masticatorie (miscari de masticatie, molfaire), regiunea musculaturii axiale, a membrelor inferioare (balansarea trunchiului, leganat in mers, tropait). Uneori pot apare miscari coreiforme (bruste si imprevizibile). Apare dupa NL polivalente la cel putin cateva luni, ani la cca 10% dintre pacienti. O forma speciala e sindromul iepurelui (diskinezia buzelor). Antiparkinsonienele de sinteza pot sa le agraveze, chiar contribuie la declansarea lor. Singura masura terapeutica este oprirea / schimbarea NL (in 1/3 dintre cazuri pot dispare definitiv, alta 1/3 reapare la acelasi rastimp iar in cealalta 1/3 persista). Miscarile dispar in timpul somnului si sunt exacerbate de emotii. De obicei se instaleaza lent iar prima manifestare se produce atunci cand se reduce sau se intrerupe tratamentul antipsihotic. E mai frecventa la varstnici, la femei, la cei cu tulburari afective fata de schizofrenie si conteaza durata de expunere la antipsihotic. E potential ireversibila, dar prin intreruperea tratamentului se stabilizeaza sau dispare la majoritatea pacientilor. Se incearca tratamente cu levodopa-carbidopa, benzodiazepine, blocanti de calciu, vitamina E, clonidina, propranolol, litiu sau clozapina.

Alte efecte secundare.

efecte anticolinergice:

sindromul anticolinergic periferic - uscaciunea gurii, disfagie, constipatie, dificultati de mictiune, cresterea presiunii intraoculare, tulburari de acomodare si midriaza, scaderea transpiratiei (exagerarea transpiratiei este un efect hiperadrenergic), tulburare de reglare a temperaturii corporale - poikilotermie.

sindromul anticolinergic central (deliriumul anticolinergic) - dezorientare, confuzie, tulburari de memorie, productivitate psihotica, agitatie.

- efecte cardiovasculare - efectul adrenolitic poate da hipotensiune posturala (ortostatica), care se atenueaza in 2-3 saptamani. Hipotensiunea posturala nu se corecteaza cu adrenalina care e betaadrenergic ci numai cu noradrenalina care e alfaadrenergic. Mai apar tahicardie, fenomene de toxicitate cardiaca prelungirea intervalului QTc (ex. tioridazina). Este necesara supraveghere cardiologica in tratamente indelungate sau unde exista cardiopatie asociata.

- accidente tromboembolice - observate la cei cu predispozitie sau la sederea la pat prelungita

- dermatologice - reactii de fotosensibilitate, pigmentare cenusie a pielii

- endocrinologice - amenoree, galactoree(prin hiperPRL secundara), ginecomastie

- hematologice - leucocitoza, leucopenie, eozinofilie

- hepatotoxicitate - ictere colestatice moderate ca intensitate, acompaniate de o crestere moderata a transaminazelor (obstructie intracanaliculara, se vindeca la oprirea tratamentului). Fenotiazinele trebuie evitate cand un pacient prezinta icter in antecedente.

- efecte digestive - hiposialoree, constipatie (iar prin inactiune, sedere indelungata la pat se poate ajunge la ileus paralitic la subiectii in varsta nesupravegheati).

crestere ponderala

- oftalmologice - retinopatie pigmentara la tioridazin

- disfunctie sexuala - scaderea libidoului, dificultati in realizarea si mentinerea erectiei (efect colinergic), tulburari de ejaculare (control adrenergic) si de orgasm

- accidente alergice si toxice

- efecte secundare de natura psihica - indiferenta, pasivitate (la fenotiazinele sedative; indiferenta nu este tocmai un efect indezirabil cand ea marcheaza retragerea bolnavului aflat in plina faza deliranta acuta ("dezinvestind" continutul delirant); invers, daca ea se instaleaza dupa un tratament prelungit, ea poate jena considerabil reluarea activitatii si reinsertia sociala); starile depresive - apar in doua momente cheie ale tratamentului (a. odata cu un sd. akineto-hiperton din cadrul parkinsonismului indus de NL si dispare odata cu acesta si b. la capatul a aproximativ 6 luni de tratament si are simptomatologie depresiva saraca); starile anxioase ce se pot insoti de un sd. hiperkinetic din cadrul parkinsonismului cu nerabdare, tahipsihie, tasikinezie.
- starile confuzionale - sunt exceptionale; apar la batrani, mai ales datorita tratamentelor corectoare asociate (antiparkinsoniene anticolinergice)

Indicatii si mod de administrare. Cura neuroleptica

Prin cura neuroleptica se intelege tratamentul continuu, sustinut si de durata cu neuroleptice. Cuprinde faza de atac, faza de mentinere in platou si faza terapeutica. Faza 1, de atac (sau de neuroleptizare rapida) presupune psihotoliza (daca se dau de la inceput doze mari) sau o faza de crestere de 3-8 zile; faza 2, de mentinere in platou, in care se realizeaza stabilizarea beneficiilor terapeutice obtinute in faza 1 si asigura ameliorarea in continuare a simptomatologiei, dureaza 6 -8 zile. Bolnavul trece de la inhibitia initiala la o dinamizare cu aparitia unei reactii simpatotone exagerate, scaderea efectelor hipnoinductoare si scurtarea somnului. Faza III, terapeutica dureaza 15 - 45 de zile. In aceasta faza se stabilesc dozele minime necesare pentru mentinerea efectului terapeutic dorit. Diminua efectele sedative, disconfortul, oboseala, reactiile simpatolitice din fazele anterioare. Apar insa retentie hidrica (edeme), amenoree / galactoree, scaderea potentei, fenomene extrapiramidale, depresii postpsihotice (farmacogena, nosogena - dinamica simptomatologica a bolii releva un fundal nu o etapa depresiva, extrapiramidala - unele reactii extrapiramidale pot mima o simptomatologie depresiva cu apatie, adinamie, aspontaneitate, reactiva de constientizare a defectului prin boala). La sfarsitul acestei faze se stabileste prin tatonare doza optima de intretinere care sa asigure un potential bun de recuperare. Faza 4 este cea a tratamentului de intretinere.

Indicatiile NL - in toate starile psihotice. Aceste substante sunt asadar antipsihotice si nu numai antischizofrenice. Pot fi prescrise in toate formele de schizofrenie, fiind cel mai eficiente clinic in formele cu simptome pozitive. Simptomele negative sunt mai putin sau chiar minimal influentate. Data fiind variabilitatea individuala a raspunsului terapeutic atat in cazul simptomelor pozitive, cat si a celor negative, in cazul acestora din urma se pot chiar instala simptome negative secundare,ce constau in aparitia de noi simptome negative prin adincirea celor deja existente (akinezia este cel mai frecvent intilnita si consta in reducerea gestualitatii, a mimicii, pina la facies fijat, diminuarea ritmului verbal, diminuarea interesului pentru activitatile sociale). Sunt indicate in tratamentele de intretinere in schizofrenie, al carui obiectiv este prevenirea recaderilor. Rata recaderilor a fost de 72% pe durata unui an la pacientii netratati, fata de 23% la cei tratati, in aceeasi perioada (Kissling, 1992). Acelasi lucru se intampla la pacientii la care discontinuarea tratamentului este prematura. Se accepta, prin consensul specialistilor, necesitatea continuarii tratamentului 1-2 ani dupa primul episod, cel putin 5 ani dupa multiple episoade, mai mult decat 5 ani (probabil indefinit) pentru cei cu istoric de repetate tentative suicidare sau comportament violent. Sunt indicate in tratamentul initial al episodului expansiv acut, dupa calmarea caruia se scot progresiv si se inlocuiesc cu alti agenti antimaniacali (saruri de litiu, valproat etc.). Se recomanda utilizarea limitata in timp a neurolepticelor la pacientii cu tulburari afective, intrucat acestia ar prezenta un risc mai mare pentru aparitia diskineziei tardive.

Alte indicatii: depresia cu factori psihotici, sindroame organice cu simptome psihotice (delirium tremens, dementa, psihozele induse de substantele psiho-active, agitatia din coreea Huntington, maladia Gilles de la Tourette, in care sunt recomandate " incisivele", ca haloperidolul, pimozidul) si in general in toate sindroamele in care exista un pasaj psihotic, insotit sau nu de agitatie psiho-motorie.

Contraindicatiile NL sunt limitate, putin numeroase: boli neurologice evolutive (boala Parkinson, scleroza in placi), coexistenta glaucomului, porfiriei, insuficienta renala, hepatica, mare precautie la coronaropatii. La varstnici se impune scaderea posologiei pentru ca exista riscul acumularii (la medicamente cu semiviata lunga).

Preparatele depôt (enantatul si decanoatul de flufenazina, decanoatul de haloperidol sau flupentixol) au fost introduse in terapie pentru a contracara numeroasele probleme de administrare orala a antipsihoticelor, mai ales lipsa de complianta (care se poate ridica la aproximativ 60% dintre pacientii din ambulator). Aceste preparate ofera un nivel plasmatic destul de sigur de prezis si au avantajul de a nu fi metabolizate in tractul gastrointestinal sau in ficat inainte de a ajunge la creier. In ciuda acestor avantaje, frecventa recaderilor este de 30% la schizofrenii pe un asemenea tratament studiati pe interval de doi ani. Incidenta efectelor extrapiramidale pare similara.

Exemple de neuroleptice depôt :

flupentixol decanoat (Fluanxol) 20-60 mg pe doza, la 2-4 saptamani

clopentixol decanoat (clopixol depot) - 50 mg, la 2-3 saptamani

haloperidol decanoat - 50-200 mg, la 4 saptamani

tabel. Doza pentru potenta echivalenta cu 100 mg clorpromazina

Antipsihotice atipice

termenul de "atipice" a aparut in urma experientei clinice cu clozapina, care prezinta proprietati farmacologice diferite de cele ale altor neuroleptice (antipsihotice tipice). Clozapina devine astfel prototipul atipicelor. Intre timp au aparut mai multe medicamente care au fost incadrate in categoria antipsihoticelor atipice - risperidona, olanzapina, quetiapina, amisulpridul, ziprasidona.

Majoritatea atipicelor pot fi socotite antagonisti duali de dopamina si serotonina. Clozapina era diferita de agentii tipici prin efectele extrapiramidale minime sau absente, lipsa practic a diskineziei tardive, crestere minima sau nula a PRL, eficacitate pe simptomele negative si eficacitate in tratarea schizofreniei rezistente. Nici unul dintre noii compusi nu acopera complet prototipul clozapina. Lipsa de specificitate a clozapinei pentru un anumit tip de receptor dopaminergic si afinitatea si fata de receptori serotoninergici, muscarinici, adrenergici si histaminergici sugereaza ca este un NL cu o baza de actiune extinsa. Se pare ca beneficiul clozapinei (si a altor atipice ca risperidona, seroquel si sertindole) vine din efectele selective pe neuronii dopaminergici mezolimbici si mezocorticali. Studiile arata ca de asemenea antipsihoticele atipice scad simptomele negative prin potentarea activitatii dopaminergice prefrontale, scazand in acelasi timp activitatea acestui NT la nivel mezolimbic, ceea ce duce la activitatea sa antipsihotica. Activitatea pe sistemul nigrostriatal este redusa ceea ce face ca efectele extrapiramidale sa fie reduse. De fapt, atipicele valorifica interactiunile 5HT-DA de la nivelul tractului nigrostriat astfel: in mod normal 5HT inhiba eliberarea DA atat la nivelul neuronilor dopaminergici din substantia nigra, cat si la cel al terminatiilor axonice din ganglionii bazali (neostriat). Nu trebuie uitat sau omis un amanunt important: controlul eliberarii DA de catre 5HT este posibil datorita faptului ca exista receptori 5HT2a si pe neuronii DA-ergici din nigrostriat. Astfel ei pot primi semnale serotoninergice de franare a eliberarii de DA pe filiera (serotoninergica) a axonilor neuronilor rafeului (locul de concentrare a neuronilor serotoninergici).

Atipicele au actiune duala antipsihotica, si anume sunt atat antagonisti ai receptorilor 5HT, cat si ai receptorilor D2. Dar in ce fel se exercita aceasta actiune duala? Atipicele sunt antagonisti DA-minici prin blocarea receptorilor D2 postsinaptici din calea nigrostriata. Dar mai sunt si antagonisti ai receptorilor 5HT2a presinaptici datorita afinitatii pentru acestia: blocindu-i pe acestia antagonizeaza activitatea 5HT-ergica, ceea ce, implicit duce la activitate DA-ergica crescuta( pentru ca, in mod normal 5HT inhiba eliberarea DA). Deci prin antagonismul 5HT atipicele inhiba propriul lor antagonism DA, sau mai exact il dezinhiba/inverseaza. Rezulta cresterea eliberarii de DA in fanta sinaptica. Prezenta DA in cantitate crescuta face ca aceasta sa intre in competitie cu atipicul insusi pentru receptorii D2 si sa-i inverseze (de fapt sa-i reduca) acestuia actiunea dopamino-blocanta. Ce rezulta? Rezulta, datorita inversarii/inhibarii actiunii de blocare a receptorilor D2 din striat, reducerea pina la absenta a efectelor secundare extrapiramidale si a diskineziei tardive, pretul actiunii DA-blocante intense a antipsihoticelor clasice. Clozapina si alte NL atipice sunt inhibitori puternici ai receptorilor 5HT2, mai ales a subtipurilor 5HT2a si 5HT2C.

Reiese din cele spuse mai sus ca cea mai sumara descriere a calitatii de a fi atipic a unui agent antipsihotic ar fi: - antagonism dual al 5HT2a si D2; risc scazut de fenomene extrapiramidale. Asa cum am aratat mai sus, actiunea antipsihotica si capacitatea redusa de a da efecte extrapiramidale poate fi atribuita antagonismului pe 5HT2a combinat cu inhibitia D2 mezocorticali. (se stie din studii pe animale ca stimularea 5HT2a creste sinteza si eliberarea de dopamina in creierul animalului iar antagonistii de 5HT2a reduc efectele stimulatoare ale amfetaminei, substanta care produce in doze mari simptome de schizofrenie paranoida, posibil datorita capacitatii sale de a duce la eliberarea de dopamina la nivelul regiunilor mezocorticale si mezolimbice din creier). Serotonina modifica modul de eliberare al dopaminei. Antagonistii 5HT2 produc o activare indirecta a activitatii celulelor dopaminergice mezencefalice alaturi de o crestere a eliberarii de dopamina la nivelul cortexului frontal. Consecinta combinarii antagonismului D2 cu 5HT2 este o intarire selectiva a activitatii dopaminergice in cortexul prefrontal si, ca o consecinta, o corectare a dezechilibrului regional intre sistemele dopaminergice corticale si mezencefalice. Plecand de la experienta acumulata prin aplicarea in tratament a clozapinei, s-au profilat doua cai de dezvoltare de noi NL. Prima cale a initiat dezvoltarea unor medicamente care sa se apropie de profilul farmacologic al clozapinei dar care sa nu aiba efecte adverse hematologice (un exemplu este olanzapina). Cea de a doua cale a implicat actiunea pe receptori specifici, pe D2 sau combinatii diferite de blocare D2 si 5HT2a (ex. risperidona).

Clz - clozapina, rsp - risperidona, olz - olanzapina, qtp - quetiapina

tabel. Proprietati ale atipicelor

o  scad simptomele psihotice

o  scad simptomele negative

o  scad deficitele neurocognitive

o  eficiente la pacientii refractari

o  produc putine / deloc EPS

o  produc putin / deloc diskinezie tardiva

o  nu dau crestere sustinuta a PRL

tabel. Antipsihotice atipice - profil psihofarmacologic*

clozapina - 5HT2a,D2, D1, alfa1, alfa2, H1, Ach

olanzapina - 5HT2a,D1, D2, D4, alfa1, h1

risperidona -5HT2a, D2, alfa1, alfa2, H1

quetiapina - 5HT2a, D2, D1, alfa1, alfa2, Ach

sertindole - 5HT2a, D2, D1, alfa1

ziprasidona - 5HT2a, 5HT2c,5HT1d,5HT1a, D2,alfa1, H1.

*afinitatea fata de diferitii receptori nu trebuie inteleasa ca fiind strict corelata cu actiunea psihofarmacologica, iar datele in vitro nu reflecta strict eficacitatea clinica . Ceea ce conteaza pentru actiunea antipsihotica atipica este rata semnificativ crescuta a activitatii pe receptorii 5HT2a fata de cea asupra receptorilor D2, cu consecintele pozitive asupra profilului efectelor secundare (absenta efectelor extrapiramidale, a hiperprolactinemiei).

ILOPERIDONA este un derivat benzisoxazol, din clasa risperidonei. Este deci un atipic, inca neintrodus in practica clinica. Are afinitate mare pentru receptorii 5HT2a, dar si pentru D2 (comparabila cu a risperidonei, si in termeni absoluti chiar cu a haloperidolului). Este insa activ si pe receptorii 5HT1a si mai putin pe 5ht2c si alfa1. Nu este activ pe receptorii acetilcolinici de tip M1.

Stabilizatoarele sistemului dopaminergic (aripiprazolul).

In prezent apare o clasa noua de antipsihotice, diferita ca actiune de antipsihoticele atipice, avind ca prototip aripiprazolul (derivat de quinolinona). Acesta ar exercita o actiune de stimulare a autoreceptorilor presinaptici D2, fata de care are o afinitate mare si poate fi considerat un agonist partial la nivelul acestor receptori. Intrucat acestia au rol inhibitor asupra eliberarii de DA, stimularea lor le va accentua activitatea inhibitorie si eliberarea DA va fi stopata in caile dopaminergice mezolimbice. In plus, aripiprazolul are o actiune antagonista pe receptorii D2 postsinaptici (Lawler s.a., 1999), care se adauga celei mediate prin intermediul actiunii pe autoreceptorii presinaptici, in sensul ca rezulta- de fapt- o antagonizare modulata, in doua trepte (mai putin "brutala"decat cea a antipihoticelor tipice, dar si mai potentata decat a acelor atipice) a activitatii dopaminice. Are afinitate scazuta pentru receptorii D3 si D4, ca si pentru 5HT2a, dar pare sa fie un agonist partial pentru receptorii 5HT1a (ca si ziprasidona sau clozapina). Activitatea de agonist 5HT1a pare sa fie un deziderat al cresterii agentilor antipsihotici (Melzer,1999; Milan,2000) pentru ca ar exercita actiuni anxiolitice, antidepresive, de ameliorare a simptomelor cognitive si negative, concomitent cu diminuarea efectelor secundare extrapiramidale. In general legarea de un receptor, daca se insoteste de activarea receptorului (ca si cum ar fi neurotransmitatorul), incadreaza substanta ca agonist; daca legarea nu se insoteste de activare, este antagonist prin faptul ca intra in competitie cu neuromediatorul respectiv. Adesea, situatia de mai sus era vazuta ca un mecanism binar, de tip "tot sau nimic". Toata problema in conditiile acestui efect unic era de afinitate, liganzii cu afinitate inalta (de ex. haloperidolul pentru D2) putand fi utilizati in doze mici, pe cand cei cu afinitate joasa necesitand doze mari. Totusi, mecanismul legarii de un receptor nu poate fi redus si simplificat in termenii "efect / lipsa de efect". Legarea de receptor duce la un spectru de efecte. Stabilizatoarele se leaga de receptor si odata fixate, impiedica legarea dopaminei endogene, cat sunt acolo. Au un efect slab, similar dopaminei dar mai putin intens, datorita insumarii celor doua tipuri de efecte. Daca plecam de la ipoteza hiperactivitatii in sistemul dopaminergic, folosim astfel un medicament care mimeaza actiunea dopaminei, dar o face mai "soft". De aici stabilizarea, pentru ca in termenii tratamentului psihozei, scopul ar fi reducerea activitatii excesive dopaminergice din zone care mediaza psihoza si stimularea zonelor cu activitate scazuta dopaminergica (calea mezocorticala ce mediaza simptomele cognitive si negative) fara a afecta functionarea fiziologica a neuronilor DA care regleaza activitatea motorie si secretia de PRL. Rezulta o activitate de agonist partial, adica activarea tonusului DA scazut si inhibarea tonusului DA crescut, deci un nou tip de actiune , denumit "stabilizare" dopaminergica (sau -dupa altii - "stabilizare serotonin - dopaminergica" avand in vedere interactiunile 5HT-DA din tractusurile nigrostriat, mezolimbic si mezocortical, pe de o parte si afinitatea aripiprazolului si pentru subtipul de receptor serotoninic 5HT1a).

Antidepresive

Sunt psihotrope care restabilesc dispozitia depresiva (actiune timoanaleptica) pana la normalizarea ei, fie chiar pana la inversiunea ei (excitatie maniacala). Se admite ca depresia s-ar datora unui deficit de noradrenalina si/sau serotonina la nivelul receptorilor sistemelor respective. Acest deficit poate fi combatut in doua feluri. In primul rand, prin inhibitia recaptarii celor doi transmitatori din fanta sinaptica, astfel incat va creste cantitatea lor in fanta cu exercitarea unei activitati fiziologice mai intense. In al doilea rand, prin inhibitia catabolizarii intracerebrale a neurotransmitatorilor, prin inhibitia unor enzime ce participa la acest proces (cum e cazul timoanalepticelor care inhiba MAO crescand astfel cantitatea de nA si 5HT cerebrala). Nu exista diferente mari de eficacitate intre diferitele clase de antidepresive. Cu toate acestea, profilul de efecte secundare al acestor medicamente difera si aceste profiluri pot deveni unul dintre factorii principali in decizia de prescriere a unui anumit antidepresiv.

Noile antidepresive difera ca structura de compusii claselor anterioare ceea ce a adus o serie de avantaje in actiune si in spectrul de efecte secundare. Aceasta a simplificat utilizarea antidepresivelor in practica clinica si a extins utilizarea unor preparate in alte patologii cum ar fi depresia atipica, tulburarea obsesiv-compulsiva, tulburarile de anxietate. In ciuda succeselor inregistrate, ca si in cazul antidepresivelor clasice nu mai mult de 60 - 70% dintre pacientii cu depresie majora vor avea raspuns la un anumit medicament, iar adesea raspunsul nu se observa mai devreme de 2-3 saptamani. Clinicianul se poate pronunta asupra eficacitatii unui AD la un pacient dat dupa aplicarea timp de 4-8 saptamani a unei doze ce tinde spre doza maxima indicata. Daca tratamentul antidepresiv este scos pana intr-un an de la remisiune, exista un risc de 50% ca pacientul sa aiba un alt episod de tulburare depresiva majora. Daca tratamentul este continuat mai mult de un an de la remisiune, exista un risc de 10-15% de recurenta astfel ca recomandarile actuale indica tratarea primului episod cu un antidepresiv pana la remisiune si apoi inca 6-12 luni de continuare a tratamentului. Pentru cei cu mai multe episoade, lucrurile sunt mai putin clare. Cercetarile mai noi indica si faptul ca doza de AD care a indus remisiunea va fi si cea de mentinere (si nu ½ din doza cum se spunea pana acum). In cazul pacientilor rezistenti la tratament, schemele de tratament sunt variate si de o mare diversitate, mai intai fiind aplicate o secventa de AD, iar apoi diferite combinatii. Majoritatea informatiilor sunt din comunicari disparate. ½ pana la 2/3 din pacientii depresivi raspund la un antidepresiv, iar cel putin 90% raspund finalmente, dupa mai multe incercari succesive cu diferite antidepresive/combinatii de antidepresive. Pana la jumatate din cei care raspund la tratament ajung in stadiul de remisiune completa (stadiul asimptomatic) in primele 6 luni de tratament, iar aproximativ 2/3 (dupa unii autori chiar ¾) se pot remite dupa 2 ani de tratament continuu, asa cum arata meta-analize citate de Stahl (2000). Aproximativ ½ din pacientii respondenti recad inauntrul intervalului primelor 6 luni de remisiune daca sunt trecuti pe medicatie placebo, in comparatie cu doar 10-25% in cazul celor care continua sa ia antidepresivul care le-a adus remisiunea.

Antidepresive triciclice

Primele antidepresive au fost cele triciclice si IMAO. Ulterior s-au dezvoltat si preparate incadrate in grupa antidepresivelor tetraciclice. Triciclicele si tetraciclicele au structuri similare, iar efectele biochimice sunt de asemenea similare. Initial s-a pus accentul pe capacitatea lor de a bloca recaptarea nA si/sau 5HT. Aceasta capacitatea a stat la baza teoriilor asupra biologiei depresiei, respectiv teoriile privind nivelul scazut al nA si 5HT. Datele de cercetare acumulate de-a lungul anilor au dus la teorii tot mai complexe pentru ca efectele farmacologice ale medicamentelor sunt mai mult decat efectul primar de recaptare a neurotransmitatorilor respectivi si include efecte pe receptorii pre- si postsinaptici, pe sistemele de mesageri secundari si alte sisteme de neurotransmitatori, o modulare a sintezei neurotransmitatorilor si o reglare a expresiei genetice a celulelor. Aceste efecte complexe conduc la diferente din punct de vedere al eficacitatii si efectelor secundare. La un moment dat, s-a vorbit de efectele relative de recaptare a nA (proprietati activatoare) fata de 5HT (proprietati sedative). Sedarea, de exemplu, este acum atribuita nu numai efectelor 5HT si anticolinergice, ci si efectelor pe H1.

tabel. Principalele mecanisme de actiune ale AD

mecanisme presinaptice
- blocarea recaptarii monoaminelor, in principal 5HT si nA

antagonizarea inhibitiei presinaptice, prin autoreceptorii alfa2 si 5HT1A

2. mecanisme postsinaptice
- desensibilizarea receptorului beta postsinaptic
- desensibilizarea receptorului 5HT2
- mecanisme de transductie intracelulara, prin intermediul formarii de
mesageri secundari intracelulari si a activitatii tirozinkinazelor
3. mecanisme de modulare hormonala, in principal legate de glucocorticoizi

4. variatii in expresia genetica, in special prin inducerea genelor c-fos in diferite localizari cerebrale

5. actiune asupra plasticitatii neuronale, evitand distrugerea neuronala si protejand homeostazia sinaptica

In tratamentul cu triciclice sunt necesare cateva masuri generale. Efectele secundare pot fi mai mici daca se reduce doza sau pot fi evitate prin cresterea treptata a dozelor. In caz de efecte secundare persistente, se poate utiliza alt antidepresiv cu profil distinct de efecte secundare. Doza care a dus la raspuns este doza de mentinere a tratamentului. La intreruperea tratamentului, este prudent de a reduce doza zilnica cu maximum 25 - 50 mg pe zi la fiecare doua - trei zile. La intreruperea brusca pot apare fenomene de rebound, de ex. colinergice (greata, crampe, transpiratii, cefalee, voma, etc.)

Efecte secundare ale antidepresivelor triciclice

La inceputul tratamentului se poate produce suprasedare (somnolenta, senzatie de slabiciune, apatie), mai rar supraactivare (anxietate, insomnii, neliniste care raspunde la sedative, tranchilizante). Aplicarea in asociere cu alte psihotrope sau combinarea unui AD sedativ cu unul activator (cu exceptia IMAO) reduce aceste fenomene care de altfel se atenueaza spontan. Daca persista, este necesara revizuirea dozelor.

fenomene anticolinergice - uscaciunea gurii, tahicardie, retentie urinara, constipatie, cresterea presiunii intraoculare, tulburari de acomodare vizuala. AD triciclice sunt CI la prostatici si glaucomatosi, doze reduse la batrani.

fenomene cardio-vasculare - hipotensiune (ortostatica indeosebi, ce poate surveni in orice perioada de tratament), foarte rar hiperTA. IMAO poate declansa HTA paroxistica grava, care apare la asocierea cu medicament cu proprietati hipertensive (efedrina, amfetamine) sau cu AD triciclice sau dupa alimente bogate in tiramina. De aceea asocierea AD triciclice cu IMAO este de evitat, se respecta un interval de 14 zile dupa intreruperea IMAO, este riscanta de asemenea asocierea IMAO cu ECT. AD triciclice nu se administreaza dupa un IM recent si se da cu prudenta la cardiaci datorita capacitatii de a da aritmii si efectul inotrop negativ.

Dermatologice - vasculita cutanata, urticarie, fotosensibilitate

Complicatii hepatice - mai ales la IMAO

metabolice, endocrinologice - amenoree, galactoree, crestere ponderala excesiva

neurologice, psihiatrice - atentie la "virajul" din depresie in manie sau hipomanie, tremor, scaderea pragului convulsivant, provocarea de cicluri rapide in tulburarea bipolara

Riscul de suicid - supradozaj cu triciclice e mai primejdios decat cu tetraciclice (produce tulburari cardiace, are actiune epileptogena care poate genera convulsii)

IMAO si RIMA

Au fost utilizate in tratarea a numeroase tulburari intre care depresia majora si cea atipica, tulburarea de panica fara/ cu agorafobie, fobia sociala, neurodermatite, migrene, hipotensiunea ortostatica idiopatica. Eficacitatea mai slaba a IMAO fata de triciclice e o concluzie a unor studii care utilizeaza doze IMAO mici. IMAO actioneaza prin inhibarea monoaminoxidazei, enzima responsabila de metabolizarea neurotransmitatorilor catecolaminici si indolaminici (respectiv nA si 5HT). Inhibarea MAO duce la o acumulare de neurotransmitatori in granulele presinaptice, ceea ce duce la o cantitatea mai mare de neurotransmitator disponibila in fanta sinaptica si hipersensibilitatea receptorilor postsinaptici diminua spre normal. Sunt necesare cel putin 2-3 saptamani pentru ca medicamentul sa creasca semnificativ nivelul monoaminelor(de ex. 5HT). Exista doua subtipuri de MAO, A si B. Primul subtip actioneaza preferential pe nA/5HT, de aici actiunea antidepresiva, dar si riscul crizelor hipertensive daca exista in dieta alimente ce contin tiramina. Subtipul B actioneaza pe dopamina. Selegilina (Jumex, Deprenyl) este la doze mai mici cu actiune specifica pe substratul DA si se utilizeaza in tratamentul bolii Parkinson. Antidepresivele IMAO nu au specificitate de substrat.

Utilizarea IMAO a necesitat precautii legate de asocierile medicamentoase si chiar de dieta (trebuiau evitate medicamente ca amfetamine, decongestionante nazale, metilfenidat, antidepresive si sunt necesare restrictii dietare care privesc branzeturile fermentate, salamuri, sos de soia, berea,vinul,bauturile tari, cu exceptia vodcii, sherry, fructele prea coapte, drojdia de bere, pestele marinat, ficatul de pui/vita, produsele fermentate in general, respectiv evitarea substantelor cu efect simpatomimetic sau a aminelor si precursorilor acestora (dopa, levodopa, histamina, tirozina) datorita riscurilor de producere a unor accidente (cefalee, cresteri mari ale tensiunii arteriale). Amina presoare in principal responsabila de acest efect este tiramina, produsa prin decarboxilarea tirozinei. Tiramina determina eliberarea de nA din siturile de stocare din terminatiile nervoase. Inainte de a trece la alt tratament trebuie asteptat un interval de 14 zile, timp necesar refacerii enzimelor MAO (legate ireversibil de substanta inhibitoare). Unii autori recomanda ca dieta fara tiramina sa dureze o luna si dupa intreruperea preparatului.

Recent au aparut compusi cu efect de inhibitie MAO, dar la care legarea de MAO este reversibila (RIMAO). Compusii reversibili au avantajul ca actiunea lor pe enzima poate fi oprita de prezenta unei concentratii mari a substantei naturale, deci nu exista riscul ca in cazul prezentei in alimente a tiraminei sa se produca o criza hipertensiva. In plus, au fata de IMAO ireversibile si o durata mai scurta de actiune. Astfel, brofaromina are un timp de injumatatire de 12 ore in creier fata de cateva zile cat are un IMAO ireversibil. In plus, IMAO reversibile nu numai ca se metabolizeaza mai repede si nu se acumuleaza dar prin aceasta se pare ca demonstreaza si o mai mare specificitate fata de izoenzima preferata, nu se intampla ca dupa un tratament cronic sa se piarda selectivitatea ca in cazul IMAO ireversibile. Dintre IMAO reversibile, brofaromina (Consonar), cimoxatona, moclobemidul (Manerix-Roche, Aurorix), befloxatona si toloxatona sunt AD eficiente. Exista dovezi ca unii compusi ca moclobemidul actioneaza ca promedicament, respectiv formeaza metaboliti activi care au o afinitate mai mare fata de MAO-A decat compusul initial.

Efecte adverse IMAO

alergice - rash, eruptie maculopapuloasa

cardiovasculare - scaderea ritmului atrioventricular, scaderea intervalului QT, hipotensiune ortostatica, crize hipertensive

disfunctii sexuale

psihiatrice - viraj de la depresie la manie

neurologice - determinand deficit de piridoxina duce la incordare musculara

sindrom de sevraj la intreruperea medicatiei - delirium, cosmaruri, halucinatii, catatonie

Inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS)

Dupa cum spune si numele clasei, acesti compusi blocheaza selectiv recaptarea serotoninei la nivel presinaptic prin efectele lor inhibitorii pe transportorul Na/K ATP dependent. Actiunea pe serotonina este mai puternica decat cea a triciclicelor fara a avea efecte semnificative pe receptori ca AD triciclice de unde rezulta si o mai buna tolerabilitate si a dus la cresterea compliantei pacientilor. Cresterea tonica a serotoninei se produce in cel putin doua etape. Initial ISRS duc prin blocarea mecanismului de recaptare la o crestere semnificativa a disponibilitatii serotoninei in fanta sinaptica. Dar nu acesta este efectul eficacitatii antidepresive odata ce trebuie asteptat ca si la alte antidepresive aparitia efectului in timp. Prin administrare repetata, apare o reducere a sensibilitatii autoreceptorilor somato-dendritici si terminali 5HT1. Un efect secundar este si actiunea serotoninei pe heteroreceptorii 5HT2 ceea ce duce la o scadere a nivelului dopaminei, cu efecte de agravare a parkinsonismului, tremor si akatisie. Pot ameliora unele migrene dar pot si exacerba durerile in unele cazuri. Nu au eficacitatea AD triciclice sau duale in durerile cronice. In utilizare clinica la noi se afla fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina.

Sunt indicate in tratamentul diferitelor tulburari depresive, ca medicatie de prima alegere datorita eficacitatii comparabile cu triciclicele si profilului efectelor secundare mai favorabil decat al acestora: :-depresia unipolara, depresia din tulburarea bipolara, depresiile reactive, depresiile varstnicului, depresiile cu risc suicidar crescut ( stiut fiind ca exista o corelatie intre suicid si nivelul scazut de serotonina si acid 5- hidroxiindolacetic la nivel cerebral). Alte indicatii de prima alegere: tulburarea obsesiv - compulsiva; tulburarea de panica; bulimia nervosa; tricotilomania; tulburarile de control al impulsului.

Se administreaza o data pe zi, poate cu exceptia fluvoxaminei. S-a observat aparitia unor recaderi sub tratament care se remit prin cresterea dozei. Dozele superioare se utilizeaza de obicei in TOC. Cresterea dozelor peste nivelul prezentat poate sa nu amelioreze raspunsul din depresie.

Efecte adverse ISRS

efecte cardiovasculare minime

pe SNC - agitatie, anxietate, insomnii, tremor, akatisie la cresterea rapida a dozei

sindrom serotoninergic - confuzie, neliniste, mioclonii, hiperreflexivitate, transpiratii, frison, tremor

disfunctii sexuale - pana la 30% dintre cazuri

gastrointestinale - greata, modificari de greutate

renal - precipitarea sindromului de secretie inadecvata de ADH

crampe musculare, mioclonii si neuropatie periferica, ataxie, hiperestezie auditiva, hiperiritabilitate, sd.de tunel carpian; somnolenta diurna severa

Blocantii de recaptare nA si DA (modulatori adrenergici). Bupropionul (Wellbutrin) are proprietati destul de slabe de blocare a recaptarii D si nA, dar are un metabolit hidroxilat, compus activ, care nu numai ca este un blocant al recaptarii nA si DA mult mai puternic decat bupropionul, dar se si concentreaza in creier. De aceea bupropionul ar putea fi socotit mai curand un precursor decat un medicament propriu-zis. Este activator sau chiar stimulant si un efect advers este provocarea de crize convulsive. Datorita lipsei componentei serotoninergice, acest medicament nu pare asociat cu disfunctia sexuala.

Inhibitorii de recaptare serotonina - nA (inhibitori duali de recaptare) - IRSN. In ciuda faptului ca exista numeroase medicamente cu actiune duala, in acest grup sunt incluse venlafaxina, milnacipranul, duloxetina - incadrabile de asemenea in grupul de molecule unice cu mai multe tinte de actiune. Venlafaxina (Effexor, Efectin), medicamentul prototip, are proprietati de inhibare a recaptarii nA si 5HT (si in mai mica masura a DA), dar fara proprietatile de blocare a receptorilor alfa1, colinergice si histaminergice. In functie de doza, venlafaxina are diferite grade de inhibare a recaptarii 5HT (cel mai puternic si prezent la doze mici), recaptarii nA (putere moderata si prezent la doze mai mari ) si recaptarii DA (cel mai putin puternic si prezent la cel mai mari doze). Se poate spune ca venlafaxina are un profil asemanator cu triciclicele, dar ca prezinta avantajul secventialitatii efectului terapeutic, asa cum am aratat, de unde posibilitatea "ocolirii" -prin manevrarea dozajului- concomitentei efectelor, inclusiv a celor secundare, ceea ce nu se intampla in cazul triciclicelor, in cazul carora atat efectele terapeutice, cu tinte multiple, cat si cele secundare apareau simultan (ceea ce le-a conferit denumirea de "droguri murdare"/ "dirty drugs").Venlafaxina este recomandata in depresia intensa, in cea psihotica, post-partum, depresia copilului, in fobia sociala. Aceasta categorie de antidepresive nu este utilizata in tratamentul durerilor cronice.

Blocantii de 5HT2. Exemple sunt trazodona (Trittico) si nefazodona (neinregistrata in tara noastra). Acesti agenti blocheaza si recaptarea serotoninei dar mai slab decat triciclicele sau ISRS. Trazodona blocheaza de asemenea receptorii alfa1 si pe cei histaminici (poate de aici puternica sa actiune sedativa si recomandarile de a-l folosi ca hipnotic care nu da dependenta). Este antidepresiv si se deosebeste de triciclice deoarece ii lipsesc proprietatile de blocare a recaptarii nA si de blocare a receptorilor colinergici. Un efect secundar rar, dar important este priapismul care poate fi tratat prin injectarea de agonisti alfa-adrenergici in penis pentru a rezolva priapismul si a preveni lezarea vasculara de la acest nivel. Nefazodona nu blocheaza la fel de puternic receptorii histaminergici si de aceea nu este asa de sedativ. In plus, are pe langa actiunea de slab inhibitor al recaptarii serotoninei si actiunea de usoara inhibare a recaptarii nA. Mianserina si mirtazapina au de asemenea proprietati de antagonizare 5HT2 dar aceasta este asociata altor actiuni farmacologice.

Inhibitori selectivi de recaptare nA. Reboxetina este un AD nontriciclic cu actiune selectiva pe recaptarea noradrenalinei. Este un AD mai bun ca placebo si egal cu standardul. Poate determina somnolenta, tremor, hipotensiune, gura uscata dar efectele adverse sunt mai mici decat la imipramina iar efectele gastrointestinale sunt mai mici decat la ISRS.

Antagonisti alfa2. Dintre antidepresivele existente pe piata cu un efect de acest tip, sunt disponibile mianserin (are si un anumit antagonism 5HT2) si mirtazapina (are si un antagonism alfa1).

Stimulatori de recaptare serotoninica. Exemplul tip este tianeptina, un agent care modifica allosteric recaptarea serotoninei intr-o maniera aproape la opusul celor ISRS. Cu toate ca aceasta ar insemna din punct de vedere teoretic un potential de producere a depresiei, tianeptina se dovedeste un antidepresiv.

Mirtazapina (AD din clasa NaSSA). Este structural asemanatoare cu mianserina (Lerivon, Miansan, Mianserina), dar are un profil farmacologic unic, diferit de celelalte antidepresive - antagonist puternic al auto- si heteroreceptorilor centrali alfa2 adrenergici, antagonist al receptorilor 5HT2 si 5HT3 si efect minim pe recaptarea monoaminelor. Intensifica transmisia noradrenergica dar nu prin inhibitia recaptarii ci prin blocarea autoreceptorilor presinaptici alfa2 care duce la eliberarea de nA. Blocand preferential heteroreceptorii alfa 2 de pe neuronii serotoninergici va influenta eliberarea de serotonina. Prin blocarea receptorilor 5HT2 si 5HT3 si efectele de mai sus pe heteroreceptori, efectul net este de potentare selectiva a neurotransmisiei mediata prin 5HT1. De aici si profilul diferit al efectelor secundare in raport cu ISRS, care stimuleaza neselectiv receptorii 5HT.

Mirtazapina (Remeron) are afinitate joasa pentru receptorii muscarinici, colinergici si dopaminergici, dar are afinitate inalta pentru receptorii H1. Combinarea activitatii antihistaminice cu potentarea transmisiei noradrenergice poate explica faptul ca AD este mai sedativ la doze mici decat la doze mari. Ca majoritatea AD, suprima somnul REM. Dintre efectele secundare - somnolenta, sedare excesiva, gura uscata, cresterea apetitului, crestere ponderala. De obicei, efectele secundare sunt usoare si tranzitorii si scad in timp. Nu sunt modificari semnificative cardiovasculare sau psihosexuale. Are efecte antihistaminice.

Strategii in utilizarea AD. In ciuda descoperirilor realizate in domeniu, exista putine date de aplicare clinica generala care sa permita realizarea unei predictii privind care molecula AD va fi eficienta la un pacient dat. Evidentele sunt incomplete, putin sustinute de probe concludente. Profilul simptomatic (inhibitie, anxietate, slab control al impulsului, neliniste, etc) ar trebui sa ofere o orientare utila pentru clinician in alegerea medicamentului. Caracterul "atipic" (in sensul DSM-IV-TR) al depresiei (depresia atipica- hipersomnie, hiperfagie, apetenta pentru glucoza) are ca indicatie IMAO. Bipolaritatea pune problema producerii de viraje maniacale la pacientii cu depresie bipolara. Unele date afirma ca ISRS si bupropion induc virajul cu o frecventa mai mica. Trasaturile psihotice in contextul unui episod depresiv vor orienta spre utilizarea concomitenta a AD cu antipsihotice sau aplicarea ECT.

Numeroase studii clinice nu mentioneaza totdeauna diferente majore intre diferitele antidepresive, sau fata de un AD de referinta, cum este considerata imipramina. Realitatea clinica nu confirma adesea aceste afirmatii si se pune in discutie superioritatea unor AD in cazurile grave spitalizate. Efectele secundare si interactiunile sunt probabil criteriile cele mai utilizate, mai ales la pacientii varstnici. Aceste criterii se refera la alegerea AD in functie de tulburarile concomitente ale pacientului sau tratamentele care le primeste pentru aceste tulburari. Deci in prim plan trece tolerabilitatea, ca prim pas in instaurarea unui tratament AD suficient ca doza sau timp de administrare.

O problema aparte este rezistenta la tratament. S-au stabilit, fara a deveni standarde, diferite strategii de tratament ale depresiei rezistente. Motivele pentru care un pacient anume nu raspunde la un AD prescris timp suficient si in doza suficienta sunt variate si includ variatii farmacogenetice intre persoane, probleme de farmacocinetica, posibile interactiuni cu alte medicamente, starea de sanatate a pacientului, prezenta unor comorbiditati psihiatrice sau abuz de substante. Si-au probat o mai buna eficacitate urmatoarele strategii: trecerea la alt AD dintr-o clasa diferita, combinarea AD, in general unul cu profil major serotoninergic cu unul mai noradrenergic, schimbarea cu venlafaxina la doze inalte, ceea ce conduce la obtinerea unui efect similar cu varianta anterioara dar utilizand doar o molecula, adaugarea de litiu, adaugarea de T3, adaugarea de mianserina sau mirtazapina la un AD triciclic, un IMAO etc.

ANXIOLITICE

Este un grup heterogen de psihotrope psiholeptice. Pe langa proprietatile tranchilizante au, in functie de posologie, si actiuni hipnotice, sedative, miorelaxante, anticomitiale.

Primele psihotrope utilizate in starile anxioase au fost barbituricele. Ele nu aveau insa actiune anxiolitica specifica, ci reduceau anxietatea in contextul sedarii pe care o produceau. Existau probleme de dependenta severa, probleme de sevraj, lipsa de siguranta in administrare mai ales in amestec cu alte medicamente sau in supradoza. Apoi s-a introdus meprobamatul (Equanil), farmacologic asemanator barbituricelor, dar cu un redutabil potential de abuz si simptome de sevraj, asemanatoare barbituricelor si oricum mai severe ca ale BZD. Antihistaminicele s-au dovedit anxiolitice ineficiente. Intre medicamentele cu actiune in anxietate, BZD au mai putine efecte secundare decat barbituricele, sunt mai sigure in supradoza si mai putin capabile de a induce dependenta ca barbituricele.

BZD ca grup au patru actiuni - anxiolitica, miorelaxanta, anticonvulsivanta, sedativ-hipnotica. Produsele comercializate sunt in majoritate agonisti totali la nivelul complexului receptor GABA- BZD. BZD au o larga utilizare ca anxiolitice sau hipnotice. Proprietatile lor farmacologice sunt esential similare, fie prescrise ca hipnotice sau anxiolitice, avand in vedere similaritatea lor de mecanism de actiune si a legaturilor dintre metaboliti. Nu exista o specificitate stricta pentru tratamentul anxietatii sau insomniei - un anxiolitic dat la culcare poate fi un hipnotic eficient, iar o doza mica de BZD hipnotica data dimineata poate avea o actiune anxiolitica buna. BZD sunt medicamente cu efect rapid, in ore, fata de buspirona - de exemplu- care isi exercita efectul antianxios de-abia dupa 2-3 saptamani. Se administreaza de la o data pe zi la cateva prize pe zi, in functie de T ½ . In general se incepe cu doze mici care se cresc treptat pana la diminuarea sau eliminarea simptomelor. Se va evita asocierea BZD cu deprimantele SNC ca alcoolul, anestezicele, antihistaminicele, sedativele, miorelaxantele si unele antalgice.

In cazul BZD exista un potential de dezvoltare a dependentei si tolerantei, a abuzului cat si a reactiilor de sevraj. De aceea se prefera administrarea lor pe perioade scurte de timp, de zile - saptamani si uneori intermitent, in situatii stresante sau atacuri de anxietate. La intreruperea tratamentului cu BZD se recomanda retragerea treptata a produsului pentru a evita fenomene de sevraj (anxietate, tremor, cefalee, ameteli, insomnii, inapetenta pana la crize convulsive).

BZD se leaga cu afinitate inalta de receptorul BZD si, ca rezultat, schimba conformatia structurala a receptorului GABA astfel ca actiunea inhibitorie specifica GABA asupra receptorului este potentata. Aceasta permite GABA sa produca o inhibitie mai puternica a neuronului postsinaptic decat s-ar produce in absenta BZD, efectul anxiolitic fiind produs de o potentare alosterica a actiunii GABA. Alte substante cu actiuni anxiolitice, ca unele barbiturice si alcoolul, faciliteaza de asemenea transmisia GABAergica actionand pe situri asociate mai direct cu canalul ionic de clor. Totusi se pare ca nu GABA e neurotransmitatorul anxietatii, ci pare sa fie doar intermediarul pentru transmisia serotoninergica, noradrenergica si acetilcolinica.

Toate BZD mai vechi sunt structural legate de diazepam si clordiazepoxid . Ele potenteaza actiunile inhibitorii ale GABA la nivelul creierului. Se poate spune ca actiunea primara a BZD este de a facilita transmisia GABAergica centrala dar, datorita actiunii modulatoare a neuronilor GABAergici pe alte sisteme de NT din creier, produce modificari secundare ale cailor serotoninergice si nA care pot contribui la efectul anxiolitic. Actiunile BZD se presupune ca ar avea loc prin intermediul acestor receptori. Actiunile terapeutice sunt cele anxiolitice, sedativ-hipnotice, anticonvulsivante, miorelaxante dar in egala masura vor influenta activitatea cerebelului (legat de echilibru si coordonare a miscarilor), ariile limbice din creier si cortexul cerebral (gandire si luare de decizii, controlul miscarilor fine).

Deoarece BZD actioneaza pe un sit existent in mod natural in creier, s-au facut speculatii privind existenta unor BZD endogene. Ulterior s-au descoperit purinele hipoxantina si inozina, ca "benzodiazepine endogene" ce se leaga fiziologic de receptorii BZD.

Efecte adverse. Pot determina alergii, dar efectele cel mai frecvent descrise sunt cele neurologice si psihiatrice. Cele neurologice sunt cele mai frecvente - prin actiune depresoare excesiva pe SNC determina somnolenta, slabiciune musculara, ataxie, nistagmus, dizartrie; afecteaza timpul de reactie, coordonarea motorie si functionarea intelectuala (!atentie conducatori auto) si provoaca amnezie anterograda. Efectele psihiatrice sunt asemanatoare celor produse de etanol, barbiturice, respectiv dezinhibitie, intoxicatie, excitatie paradoxala, ostilitate, furie, comportament violent, distructiv.

Efectele pe termen scurt sunt in principal de sedare dar in timp apare acumularea, mai ales la compusii cu timp lung de injumatatire datorita metabolitilor activi. Dupa saptamani sau luni de tratament se dezvolta toleranta, dar aceasta poate fi diferita in functie de individ sau grupa de varsta (batranii prezinta sedare excesiva, scaderea memoriei si concentrarii, lipsa coordonarii motorii si slabiciune musculara). In cazuri extreme la varstnici se poate dezvolta o stare confuzionala acuta care sa simuleze dementa. Toate sedativele, inclusiv BZD, interactioneaza cu alcoolul si de aceea este de evitat combinatia. Pe langa toleranta, in tratamentul pe termen lung se dezvolta si dependenta (definita ca o situatie ce apare ca o consecinta a modificarilor adaptative compensatorii in creier ca rezultat al administrarii cronice a substantei). Dovezi ale dependentei fizice se obtin din efectele de sevraj ce apar la intreruperea medicatiei. Efectele rebound sunt definite ca o crestere a severitatii simptomelor initiale dincolo de cele prezente la pacient inainte de initierea tratamentului. Exemple sunt insomnia si anxietatea de rebound la pacientii la care s-a intrerupt brusc tratamentul. Aceste probleme pot fi evitate prin reducerea treptata a dozelor in cateva zile sau saptamani.

Urmarea aparitiei dependentei sunt sindroamele de discontinuare:

simptome/sindrom de rebound : reaparitia rapida a simptomelor anxioase pentru care a fost prescris anxioliticul (anxietate, iritabilitate, insomnie, neliniste psiho-motorie) uneori intr-o forma mai severa decat s-au manifestat initial.

recaderea : reaparitia afectiunii tratate.

sindrom de sevraj: apare la intreruperea brusca a unor tratamente indelungate cu BDZ "incisive" ( alprazolam, clonazepam) si se manifesta cu semne de delirium, uneori complicat cu crize de tip epileptic. Gravitatea si riscul de aparitie variaza mult in cazul BDZ depinzind de timpul de injumatatire, dozele si durata perioadei de administrare.

Indicatii. Anxioliticele se utilizeaza in: schizofrenie ca hipnoinductoare si pentru combaterea efectelor secundare ale NL (akatisia, tasikinezia, DT, etc.), pentru combaterea anxietatii nelegata direct de procesul schizofren; delirium tremens; anxietatea din depresii; insomnii; status epilepticus; anxietatea din nevroze; cea reactionala din bolile psihosomatice sau din infarct miocardic.

Utilizarea anxioliticelor. Anxioliticele se utilizeaza doar daca se cunoaste contextul clinic al anxietatii. Nu trebuie mascate simptomele unei afectiuni somatice. Anxioliticele nu trebuie utilizate ca un fel de aspirine psihologice. Avand in vedere ca anxioliticele sunt medicamente simptomatice, tulburarile de anxietate se trateaza de obicei cu antidepresive. Administrarea unui anxiolitic va tine cont de profilul de actiuni specific fiecarei substante (efectele anxiolitice, anticonvulsivante, relaxante muscular si sedative). Sedarea nu este anxioliza, pentru ca sedarea e opusul agitatiei iar anxioliza este eliminarea simptomelor de anxietate. Tratamentul trebuie sa fie cat mai scurt si intermitent, cu dozare individualizata si retragerea medicamentului e va face gradat. Benzodiazepinele trebuie administrate cu parcimonie in caz de antecedente de abuz de droguri sau alcool si numai cand exista indicatii clare. Se va evita in aceste contexte nosologice flunitrazepamul (Rohypnol) si triazolamul( Halcion), recunoscute ca potential adictive.

Anxioliticele din grupul azaspirodecanedione. Acestea nu actioneaza prin facilitarea functiei GABA si par sa actioneze ca agonisti ai receptorilor 5HT1A. Reprezentantul cu utilizare la noi este buspirona. Aceasta se leaga cu afinitate inalta de siturile 5HT1A si D2. Principalul metabolit al buspironei are o afinitate inalta pentru receptorii adrenergici alfa2. Rezulta astfel o activitate farmacologica complexa. Se poate ca actiunea pe receptorii alfa2 sa fie cea care da actiunea antidepresiva (ex. mianserina are actiune antagonista pe astfel de receptori). Interactiunea cu receptorii D2 nu e clara si nu exista date ca buspirona ar avea efecte neuroleptice la dozele cunoscute ca anxiolitice. Disconfortul abdominal usor la initierea tratamentului ar putea fi datorat stimularii receptorilor 5HT de la nivelul tractului gastrointestinal. Buspirona are o instalare a actiunii mai lenta ca la BZD dar produce mai putina sedare si mai putine efecte nocive pe functia psihomotorie fata de BZD. Avantajul principal al buspironei ar fi lipsa dependentei si a efectelor amnezice si sedative. In plus, nu interactioneaza cu alcoolul. Dezavantajul consta in intervalul lung de timp pana la instalarea actiunii (pana la 2 saptamani in unele cazuri) si eficacitatea limitata in atenuarea anxietatii la pacientii care au raspuns inainte la BZD.

Buspirona (BuSpar, Stresigal, Tensispes) cp.5 si 10 mg, 15 - 60 mg pe zi

Normotimizante, ortotimizante

Termenul s-a aplicat initial sarurilor de litiu, in urma observatiilor eficacitatii atat in tratarea excitatiei maniacale cat si in prevenirea recurentelor tulburarii bipolare. Ulterior s-au descris proprietati timostabilizatoare la o serie de anticonvulsivante. Aceste medicamente se aplica in special in tulburarea bipolara si tratamentul dureaza mult daca nu cumva trebuie luate cu scop profilactic un timp nedefinit.

Sarurile de litiu

Litiul (de obicei carbonat, mai rar citrat) este utilizat mult in psihiatrie. Terapia a fost initiata de John Cade (medic australian) in anii '40. Reactiile adverse au impus observatia clinica si monitorizarea nivelului plasmatic al litiului (deoarece fereastra terapeutica este relativ ingusta). Diminuarea simptomatologiei pentru care e administrat litiul se produce dupa un interval de timp care poate dura de la 5 zile la luni de zile. Se absorb rapid de la nivelul tractului gastrointestinal si ating o concentratie plasmatica maxima dupa 2-4 ore. Fluctuatiile concentratiei sanguine care produc efecte secundare ca greata, diareea si crampe abdominale sunt reduse prin utilizarea unor preparate cu eliberare lenta. Litiul nu se leaga de proteine si de aceea este distribuit in apa corporala, ceea ce duce la actiunea pe majoritatea sistemelor in caz de doze toxice. Pentru evitarea toxicitatii in conditiile asigurarii unei eficacitati optime , se monitorizeaza nivelul plasmatic la intervale regulate. O litemie eficace presupune valori de aproximativ 0,8 mEq/l (0,6 - 1,2 mEq / l). Litiul actioneaza ca un medicament, nu ca un element mineral de substituire. Litemia se obtine la 12 ore de la ultima doza, atunci cand se obtin niveluri stabile sanguine. Nivelul plasmatic al litiului se va interpreta totusi in context clinic, deoarece poate exista o intoleranta la litiu sau sa aiba alte tulburari medicale care produc simptomele. Dupa stabilizarea tratamentului, litemia se poate verifica mai rar, la cateva luni. Totusi, este de mentionat ca necesarul de litiu poate varia in timp la aceeasi persoana, in functie de evolutia bolii, de echilibrul electrolitic, de starea somatica, de alte tratamente concomitente. De exemplu, orice duce la o scadere a nivelului sodiului poate avea ca rezultat cresterea concentratiei litiului si se atinge un nivel toxic (transpiratii, febra, voma, diaree). Majoritate litiului este eliminat urinar, prima faza a eliminarii fiind la 6-8 ore dupa administrare, aceasta fiind urmata de alta faza mai lenta care poate dura pana la 2 saptamani.

Litiul este un metal alcalino-teros, deci inrudit cu cationii bivalentii Ca si Mg si apare o competitie la nivel molecular intre litiu si Na, K, Mg, Ca (un sistem biologic este un sistem multiionic si introducerea unui ion duce la perturbari). Aceasta explica capacitatea medicamentului de a incetini viteza de repolarizare a tesutului nervos. Produce de asemenea o crestere a permeabilitatii membrane hematoencefalice care rezulta din interactiunea litiului cu fosfolipidele membranare. Totusi aceste fenomene nu explica actiunea globala a litiului iar farmacologia litiului este deosebit de complexa. Litiul poate actiona in diferite parti ale creierului in momente diferite, efectele sale situandu-se la nivelul mai multor neurotransmitatori si sisteme de mesager secundar (efectul pe proteina G, interferenta litiului cu metabolismul inositol fosfatilor si a adenilatciclazei-cAMP). Litiul pare sa potenteze transmisia serotoninergica, prin cresterea sintezei 5HT (crescand recaptarea triptofanului la nivelul sinaptozomilor), creste eliberarea de 5HT la nivelul neuronilor cortexului parietal si hipocampici. Ar mai produce o down-reglare a subtipurilor de receptori 5HT1 si 5HT2.

Litiul actioneaza si pe alti neurotransmitatori - de exemplu, pe nA. Initial, litiul pare sa creasca sinteza de nA in unele parti ale creierului. Reduce excretia de nA la maniacali dar creste excretia de metaboliti de nA la depresivi ceea ce ar fi in legatura cu efectele sale benefice atat in manie cat si in depresie. Apoi, ar bloca suprasensibilitatea receptorilor dopaminergici postsinaptici, ceea ce se coreleaza cu eficacitatea litiului chiar si in cazurile de manie cu trasaturi psihotice. La nivel postsinaptic, litiul reduce functia receptorilor beta adrenergici, se pare prin afectarea cuplarii dintre receptor si sistemul de mesager secundar. Acest efect devine aparent dupa tratamentul cronic de cateva zile pana la saptamani, ceea ce ar putea explica intarzierea in aparitia efectelor benefice optime. Toate AD au efect de reducere a activitatii functionale a receptorilor beta postsinaptici, ceea ce ar putea explica de ce litiul are atat efecte antimanice cat si efecte antidepresive la cei cu tulburare bipolara. Substantele care cresc activitatea sistemului colinergic central au efecte antimaniacale. Litiul creste sinteza acetilcolinei in cortex, ceea ce este probabil asociata cu o crestere a transportului colinei la nivelul neuronului si de asemenea creste eliberarea neurotransmitatorului. Pe langa actiunea pe transmitatorii excitatori, faciliteaza transmisia inhibitorie, efect atribuit desensibilizarii receptorilor GABA presinaptici, ceea ce duce la o crestere a eliberarii acestuia. La acest efect poate contribui o crestere a conversiunii glutamatului in GABA. In total, litiul are actiune de diminuare a activitatii transmitatorilor excitatori si o crestere a functiei GABAergice.

Daca receptorii sunt legati direct de canalele ionice, se produc potentiale postsinaptice rapide excitatorii sau inhibitorii. Se produc si modificari lente si asemenea modificari se produc prin legaturile indirecte ale receptorului cu canalul ionic, prin intermediul unui sistem de mesager secundar. De exemplu, stimularea receptorilor adrenergici beta de catre noradrenalina. Actiunile antimaniacale si antidepresive ale litiului se leaga de reducerea activitatii functionale a ciclazei postsinaptice legata de receptorul adrenergic beta combinata cu o reducere a activitatii neuronului noradrenergic presinaptic. Efectele adverse ale litiului pe rinichi si tiroida se leaga de actiune ape ciclazele legate de hormon din aceste organe. Efectul litiului asupra receptorilor neurotransmitatorilor (serotoninergica, noradrenergica, dopaminergica si GABAergica) are un rol major si aceste modificari pot fi legate de capacitatea medicamentului de a resincroniza ritmurile circadiene dereglate, o trasatura importanta a tulburarilor afective.

Indicatii. Litiul este indicat in tratamentul maniei, in profilaxia tulburarii bipolare, in tulburarea schizoafectiva, potentator al antidepresivelor in depresia rezistenta la tratament cu antidepresive, in controlul agitatiei psihotice, in iritabilitatea episodica si alte modificari comportamentale.

Efecte adverse litiu. La initierea tratamentului, efectele secundare sunt mai importante dar se atenueaza in timp. Se descriu tulburari digestive (gastralgii, greturi, diaree), sindrom poliuro- polidipsic, crestere ponderala, tremor digital - intentional si in repaus (ce rezista adesea la antitremorice, asociat sau nu cu dizartrie, astenie, fatigabilitate musculara, fasciculatii, mioclonii, letargie, mici tulburari sexuale, posibil rasunet pe functiile psihice si scaderea creativitatii, accidente confuzionale, gusa hipotiroidiana. Litiul este contraindicat sau se va administra cu prudenta la persoane cu afectiuni tiroidiene, renale, cardiace, epilepsie. Este contraindicat in sarcina, mai ales in primele trei luni, datorita riscului teratogen. Asocierea cu TEC da frecvent episoade confuzionale. CI relative sunt administrarea in ultimele 2 trimestre ale sarcinii (se va mentine o litemie mai mica de 0,5 - 0,6 in 5 prize), alaptare, depresii reactive, fara periodicitate.

Multe dintre efectele adverse ale litiului pot fi puse pe seama actiunii litiului asupra adenilat ciclazei. Aceasta este o enzima cheie de legatura intre numerosi hormoni si neurotransmitatori si efectele lor intracelulare. Adenilat ciclazele hormonului antidiuretic si ale celui tiroidostimulant sunt inhibate de concentratiile terapeutice ale medicamentului care duc la diureza crescuta, hipotiroidie si chiar gusa. Sinteza de aldosteron creste in tratamentele cronice cu litiu si probabil se datoreaza diurezei crescute produsa de inhibitia adenilat ciclazei sensibile la hormonul antidiuretic la nivelul rinichiului. Tratamentul cronic cu litiu produce o crestere a nivelurilor plasmatice ale hormonului paratiroidian si prin aceasta, a concentratiilor de calciu si magneziu. Tot pe seama efectelor litiului asupra activitatii paratiroide se pune si o scadere a fosfatului plasmatic si a mineralizarii osoase. Mai creste si secretia de prolactina, ca o consecinta a cresterii sensibilitatii receptorilor postsinaptici 5HT si a scaderii sensibilitatii receptorilor dopaminergici. La pacienti aflati sub actiunea unor doze terapeutice, nivelurile plasmatice de PRL nu sunt modificate semnificativ. Se mai semnaleaza modificarea concentratiilor gonadotrofinelor.

Intoxicatia acuta este grava. Se impune o litemie de urgenta, oprirea tratamentului si internare de urgenta. Prodromele sunt un tremor digital care devine amplu, o stangacie excesiva a miscarilor, tulburari de echilibru, vertij, incetinirea ritmului ideativ, somnolenta, mioclonii; acestor semne le succede o confuzie mintala akineto-hipertonica care poate evolua spre coma. La iesirea din intoxicatie, litiul va fi contraindicat .

Anticonvulsivantele

Au fost utilizate in psihiatrie din anii '50, in urma observatiilor privind efectele acestor substante pe complicatiile psihiatrice ale epilepsiei de lob temporal. Ulterior, s-a sugerat posibilitatea ca simptomele psihiatrice sa provina de la crize limbice si in dezvoltarea psihozelor si tulburarilor psihiatrice sa aiba un rol fenomenul de kindling. S-au utilizat compusi cu actiune preferentiala pe structurile temporale sau limbice (cum sunt carbamazepina si acidul valproic / valproatul de sodiu).

Valproatul

In comparatie cu aproape toate medicamentele utilizate in psihiatrie, acidul valproic nu este un compus ciclic (carbamazepina este triciclic). Se utilizeaza trei variante - acidul valproic, valproatul de sodiu si un amestec de acid valproic cu valproat de sodiu. Toate aceste preparate ajung in plasma ca acid valproic si se utilizeaza termenul de valproat pentru a include toate variantele. S-a aplicat la o varietate de pacienti maniacali si schizoafectivi maniacali inca din anii '60. Indicatiile actuale cuprind : -tulburarea bipolara tip I, fiind considerat la fel de eficient ca sarurile de litiu;- mania acuta; - starile mixte si cu cicluri rapide (mai putin efect pe depresia din ciclurile rapide);- in profilaxia tulburarii bipolare (mai bun in prevenirea decompensarii maniacale);- in depresia majora refractara la tratament;- ca adjuvant in depresia cu agitatie accentuata;-tratamentul tulburarii schizo-afective;-tratamentul tulburarilor de control al impulsurilor;-tratamentul agitatiei comportamentale;- in agitatia din demente;-tratament profilactic al cefaleei migrenoase;-epilepsie. Se mai incearca aplicarea unor doze mici in ciclotimie si in tulburarea de panica refractara. Timpul de injumatatire plasmatic este de 10 - 15 ore. Nu isi induce propriul metabolism. Doza de inceput este de 15 mg/kg impartita in doua doze pe zi (avand in vedere T ½). Doza se poate creste cu 10 mg/kg/zi pana la atingerea unui nivel plasmatic adecvat sau pana la o doza maxima de 60 mg/kg. Doze de incarcare de ordinul a 20 mg/kg par sa grabeasca instalarea efectului in mania acuta. Valproatul se asociaza cu alte psihotrope, inclusiv alte stabilizatoare de dispozitie deoarece unii pacienti au nevoie de doua - trei stabilizatoare de dispozitie concomitent. Se recomanda evitarea asocierii clonazepamului cu valproatul care ar duce la status de petit mal la epileptici.

Efectele adverse includ efecte dermatologice (alopecie tranzitorie datorata se pare interferentei cu depunerea de zinc si seleniu), endocrine - crestere apetitului, crestere ponderala, pancreatita idiosincratica si cresterea transaminazelor, efecte gastrointestinale (cele mai frecvente -anorexie, pirozis, indigestie, greata, voma, diaree), hematologice - trombocitopenie si neutropenie, neurologice - sedare, confuzie, oboseala, ameteala, cefalee, tremor.

Carbamazepina

Compus triciclic, asemanator cu imipramina, introdus de la inceputul anilor '60 in tratamentul epilepsiei, mai ales cea temporala. Ulterior, a fost mult utilizata pentru tratamentul nevralgiei de trigemen. Utilizarea in tulburarea bipolara a inceput in anii '70. Se indica drept stabilizator de dispozitie in tulburarea bipolara, fara a da dovada unei actiuni mai rapide decat litiul sau neurolepticele in mania acuta. Exista mai multe tipuri de raspunsuri la tratament; astfel, unii raspund doar la carbamazepina, altii au o evolutie mai buna in cazul combinarii carbamazepinei fie cu litiul, fie cu un neuroleptic. Se pare ca are un efect mai bun decat litiul la cei cu tulburare bipolara cu cicluri rapide (mai mult de patru episoade afective pe an). Chiar daca se mentioneaza astfel de rezultate, oricum acest tip de pacienti este dificil de tratat indiferent de medicamentul folosit. Carbamazepina actioneaza mai bine la pacienti cu manie mai severa, cu elemente paranoide, sau de irascibilitate decat in cea euforica, cu logoree, hiperactivitate, hipersociabilitate. Alta indicatie este tulburarea bipolara circulara, unde nu apar perioade de eutimie intre episoadele bipolare. Trebuie avut in vedere posibilitatea inductiei enzimatice atunci cand se utilizeaza combinatia carbamazepina plus neuroleptic, sau carbamazepina si un AD triciclic, etc. Sunt aplicate in ultimul timp tratamente cu CBZ in cazul unor pacienti violenti nonpsihotici cat si in sevrajele dupa alcool si benzodiazepine. Si-a dovedit astfel utilitatea in cazul unor pacienti borderline si in alte tulburari caracterizate prin impulsivitate, explozii agresive si instabilitate afectiva, o alta situatie fiind tulburarea de stres posttraumatica.

Carbamazepina ar putea fi de folos in diabetul insipid nefrogen, deoarece creste eliberarea de vasopresina. Aceasta abilitate este blocata de litiu, de aceea nu se poate aplica in poliuria si polidipsia induse de litiu. In timpul administrarii este necesara reglarea dozelor in primele saptamani, caci nivelul sanguin stabilit la trei saptamani poate scade cu o treime la 6 saptamani in conditiile mentinerii constante a dozelor. Se incepe cu 100 de mg la culcare, pentru a vedea daca apare sedarea excesiva. Daca este tolerat, a doua zi se dau 200 mg de doua ori pe zi. Administrarea celei mai mari parti a medicamentului la culcare poate reduce efectele secundare neplacute. Mecanismul de actiune al carbamazepinei este complex, fapt complicat in plus de prezenta unui metabolit cu timp de injumatatire lung, carbamazepin epoxid, care are si el efecte psihotrope evidente. Proprietatile anticonvulsivante ale medicamentului par sa fie datorate capacitatii sale de a inhiba canalele ionice rapide de sodiu, ceea poate sa nu aiba legatura cu efectele sale psihotrope. Ca si litiul, scade eliberarea de nA si reduce activitatea adenilat ciclazei indusa de nA dar se pare ca nu are efect ca primul pe nivelurile de triptofan sau de 5HT la concentratii terapeutice. Reduce turnoverul dopaminei la maniacali si creste sinteza de acetilcolina in cortex. Efectul carbamazepinei in functionarea GABAergica pare sa fie legata de interactiunea cu receptorii de tip GABA-B, relevant pentru utilitate in tratarea nevralgiei de trigemen. Nu exista date ca ar influenta nivelurile GABA in LCR. Cu toate ca se pare ca nu are efecte pe receptorii BZD centrali, are in schimb o afinitate mare pentru receptorii BZD de tip periferic. Acest tip de receptori este prezent in creierul de mamifer dar difera de receptorii centrali prin faptul ca nu este legat de receptorii GABA si deci nu influenteaza influxul de clor. Principala functie a tipului periferic de receptori BZD pare sa fie controlul canalelor de calciu. Aceasta ar explica unele dintre efectele psihotrope ale carbamazepinei mai ales stiind efectele antimaniacale ale antagonistilor de canale de calciu ca verapamilul. Unele stimulante cum e cafeina actioneaza prin modificarea activitatii receptorilor de adenozina, iar carbamazepina exercita o actiune mixta, agonist-antagonista, pe receptorii de adenozina si scaderea recaptarii si eliberarii de nA produse de medicament se datoreaza interactiunii cu receptorii de mai sus. Exista numeroase peptide ce par implicate in actiunea carbamazepinei (de ex. opioide, vasopresine, substanta P si somatostatina), dar exista dovezi ca reducerea nivelurilor de somatostatina din LCR se poate pune in legatura cu efectele carbamazepinei asupra functiilor cognitive si pe axul hipotalamo-hipofizo-suprarenalian. Somatostatina este un inhibitor modulator major al acestui ax si hipercorticismul se produce frecvent la pacientii carora li se administreaza acest medicament.

Efecte adverse. Sunt in general usoare. Includ efecte cardiace (scaderea vitezei de conducere atrioventriculare precum si automatismul ventricular la pacientii cu tulburari de conducere preexistente - contraindicat la pacientii cu bloc de ramura, la fel ca AD triciclice), efecte dermatologice (rash, eruptie maculopapuloasa). Se descriu efecte endocrino-metabolice; fiind agonist de vasopresina, poate da hiponatremie si intoxicatie cu apa (datorita hiponatremiei poate precipita intoxicatia cu litiu, mai ales fenomenele neurotoxice), apoi efecte gastrointestinale (greata si voma, mai rar - diaree, crampe), efecte hematologice - mai ales leucopenie, hepatotoxicitate. Alte efecte secundare includ pe cele neurologice - sedare, ataxie, vertij, somnolenta, reactii distonice la copii, neurotoxicitate (fasciculatii musculare, nistagmus, confuzie, dezorientare, hiperreflexie etc.) si psihiatrice - delirium, halucinatii, insomnii, agitatie, iritabilitate, labilitate emotionala (probabil prin actiune anticolinergica).

Potentatori cognitivi (agenti promnestici) si agenti neuroprotectori

Sunt utilizate in special in tratamentul dementei. Avand in vedere ipoteza deficientei functionarii colinergice drept cauza a tulburarii de memorie din boala Alzheimer (bA), s-au preconizat mai multe abordari ce tintesc sistemul colinergic, respectiv: precursori de acetilcolina, medicamente care elibereaza Ach, colinomimetice cu actiune directa si inhibitori de acetilcolinesteraza. In momentul de fata cele mai bune rezultate s-au obtinut prin inhibitia degradarii Ach de catre acetilcolinesteraza. Acesti agenti inhibitori ai acetilcolinesterazei depind de prezenta unor neuroni colinergici intacti, de aceea eficacitatea lor e mai mare in stadiile precoce de boala si nu exista dovezi certe ca ar influenta in vreun fel evolutia dementei dupa momentul instalarii ei clinice. Efectele terapiei sunt de aceea de scurta durata si ameliorarea dispare din cauza progresiunii procesului distructiv.

Alt abord presupune actiunea selectiva pe receptorii colinergici cu un agonist colinergic. Sunt in studiu substante care actioneaza ca agonisti pe receptorul M1, cat si pe cel nicotinic (unele studii epidemiologice au gasit un risc mai mic de bA la fumatori; numarul receptorilor nicotinici e redus in creierele pacientilor cu bA).

Ipoteza excitotoxicitatii a condus la incercarea de a reduce procesele neurodegenerative (mecanism excitotoxic ce ar incepe printr-un proces patologic care declanseaza activitatea glutamatergica excesiva, cu efect excitotoxic). Efectul este de patrundere excesiva de ioni de Ca in neuron care duce la producerea de radicali liberi care exercita o actiune toxica pe membrana si organitele celulare.

Se incearca protejarea prin antagonisti de glutamat, prin actiune pe situl de glicina, de poliamina, de zinc sau substante care sa mimeze actiunile de blocare ale magneziului sau PCP la acest nivel.

S-a incercat utilizarea "antioxidantelor" - vitamina E sau alte substante - pentru a proteja de excesul de radicali liberi din creierul varstnicilor sau a celor cu bA.   Producerea excesiva a radicalilor liberi este legata de efectele neurotoxice ale beta-amiloidului (creste sinteza de peroxid si radicali hidroxid liberi care actioneaza direct pe membrana celulara). Se incearca in prezent unele substante cu actiune mai puternica, asa-numitele lazaroide.

Ampakinele sunt substante care faciliteaza transmisia prin stimularea receptorilor AMPA de glutamat (receptori cu un rol important in potentarea de lunga durata, proces important in formarea memoriei) si ar fi un bun tratament simptomatic in deficitul cognitiv din dementa.

L-deprenyl (selegilina - Jumex) este un inhibitor ireversibil selectiv de monoaminoxidaza B (care stimuleaza dezaminarea oxidativa a DA) si inhibitor al captarii monoaminelor de catre neuronii dopaminici; este utilizat in tratamentul bolii Parkinson pentru a potenta actiunea antiparkinsonienelor prin augmentarea tonusului dopaminergic, dar si pentru efectul neuroprotector antioxidant.

Nimodipina este un antagonist de canale de calciu folosit in boli cerebrovasculare datorita efectului vasodilatator asupra circulatiei cerebrale, de normalizare a nivelurilor de calciu intracelular sau influentarii unor enzime implicate in cognitie.

In literatura se descriu si o serie de alte medicamente cu o eficacitate limitata sau nedovedita. Intre acestea se numara inhibitorii de anhidraza carbonica, anticoagulantele, acidul nicotinic, piritinolul, meclofenatul, oxigenul hiperbaric, vasodilatatoarele cerebrale (papaverina, vincamina, cinarizina, pentoxifilina), potentatori metabolici cum sunt amestecurile de alcaloizi de ergotamina cu actiune antagonista slaba pe receptorii alfa-adrenergici si modificator al nivelurilor de AMPc, posibil si actiune agonista partiala pe receptorii dopaminergici, serotoninergici si nA. Vitaminele, hormonii, chelatorii au dat rezultate echivoce.

Nootropele sunt o clasa de psihotrope care au actiune de potentare a memoriei si invatarii. Acetil-L-carnitina are o structura analoga Ach si e clasificata ca agonist slab Ach. Piracetamul este un derivat de GABA; ulterior au aparut pramiracetam (Pramistar), oxiracetam, aniracetam. Se pare ca mecanismul ar implica eliberare crescuta de Ach, mai ales in hipocamp. Se socoteste ca ar fi utile la pacienti cu forme usoare de dementa, ameliorand memoria, dispozitia si comportamentul.

Psihostimulantele (de ex. Metilfenidaltul ) pot ameliora dispozitia la depresivii dementi, dar nu amelioreaza cunoasterea. Procaina hidroclorid poate actiona ca slab inhibitor de MAO, avand actiuni similare.

Antiinflamatoarele nesteroidiene ar putea avea unele efecte benefice, unele studii epidemiologice aratand ca aspirina, ibuprofenul si naproxenul administrate in artrita cronica au efecte protectoare contra bolii Alzheimer; e de mentionat ca placile din creierul pacientului cu bA sunt inconjurate de macrofage care produc variate citokine si prostaglandine care ofera o baza rationala pentru utilizarea antiinflamatoarelor ca agenti neuroprotectori potentiali.

Rolul neuroprotector al estrogenilor ar fi o explicatie pentru modificarea vulnerabilitatii femeilor la bA dupa instalarea menopauzei.

Se incearca metode de prevenire a formarii beta-amiloidului prin inhibarea proteazei care elibereaza amiloidul din precursorul proteic sau prevenirea agregarii beta amiloidului in forma anormala, mai putin solubila si neurotoxica. Apoi sa se dezvolte substante care sa scada concentratia de APOE4 in creier, posibil prin utilizarea de agenti hipocolesterolemianti sau sa se incerce reducerea fosforilarii proteinei tau.

Tabel. Modificari ale NT in creier in BoalA Alzheimer

Tabel. Ipoteze terapeutice si medicamente disponibile / in cercetare

donepezil (Aricept),

rivastigmina (Exelon),

galantamina (Reminyl),

raloxifen (Evista), selegilina (Deprenyl, Jumex),

celecoxib (Celebrex),

rofecoxib (Vioxx), leteprinim (Neotrofin)