Protocol de farmacoterapie in tulburarea depresiva

PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE IN TULBURAREA DEPRESIVA

Se propune un protocol de farmacoterapie pentru tulburarea depresiva, care sa respecte principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi ("Evidence based medicine"). Protocolul se aplica pacientilor peste 17 ani si are scopul sa indrume si nu sa limiteze judecata si experienta clinicianului.

DATE EPIDEMIOLOGICE

Depresia este fara indoiala una dintre cele mai frecvente tulburari intalnita in populatie; riscul de a dezvolta o tulburare depresiva de-a lungul vietii este de 15%. (Lam Raymond W., Mok Hiram, 2008) Conform OMS (Organizatia Mondiala a Sanatatii), in prezent, tulburarea depresiva este a patra cauza de dizabilitate iar in anul 2020 se preconizeaza ca va ajunge pe locul doi, dupa bolile cardiovasculare. (Sadock, 2007) Prevalenta exacta a acestei tulburari nu este inca stabilita datorita varietatii criteriilor de diagnostic utilizate in studiile epidemiologice, fiind estimata a fi de 5-12% la barbati si 12-20% la femei. (Kanner, 2005) Termenul "depresie" este inadecvat deoarece acesta se refera la o singura boala, pe cand depresia are o serie de manifestari clinice, fiind mai potrivita sintagma "tulburari depresive".

In datele American Psychiatric Association (2000), incidenta tulburarii depresive majore ar fi de 1 % la barbati si 3 % la femei, varsta medie este de 40 ani pentru ambele sexe, 50 % din cazuri debutand inainte de 40 ani, iar 10 % dupa 60 ani. Riscul genetic este de aproximativ 10-13 % pentru rudele de gradul I, cu o rata de concordanta mai mare pentru monozigoti decat pentru dizigoti, dar raportul nu este atat de mare ca cel constatat in tulburarea bipolara.

Psihiatria biologica incearca sa aduca date obiective, indicatori de tip neurobiochimic sau structural cerebral, care sa confirme diagnosticul tulburarii depresive pe baza evidentelor biologice. Prima incercare de evaluare epidemiologica pe baze biologice ii apartine lui Lopez Ibor (1988), care a corelat factorii de vulnerabilitate pentru deficitul de serotonina cu riscul de dezvoltare a depresiei.

Datele obiective ale psihiatriei biologice sugereaza ca neurobiochimia si neurobiologia tulburarii depresive actioneaza pe mai multe sisteme de neuromediatie, serotonina si disfunctionalitatea sa fiind numai una din modalitatile etiopatogenice ale depresiei ce evolueaza in functie de varsta pacientului pe modelul de vulnerabilitate multifactoriala.

Fig. 1 Vulnerabilitatea multipla implicata in etiopatogenia depresiei.

NEUROBIOLOGIA DEPRESIEI IN PERSPECTIVA PSIHOFARMACOLOGIEI CLINICE

Tulburarile depresive au fost corelate cu modificari ale structurilor cerebrale implicate in circuitele afectiv-emotionale.

Fornixul, girusul cingulat si structurile parahipocampale sunt responsabile de stabilitatea emotionala/dispozitionala. Alterarea sau functionarea defectuoasa a acestor regiuni are drept consecinta perturbarea transmiterii informatiei la nivelul cortexului frontal si lobului temporal, modificari obiectivate de unele studii MRI in sindroamele depresive. Amigdala cerebrala reprezinta structura subcorticala ce se interpune ca un veritabil releu intre talamus (amplificatorul semnalelor senzoriale) si etajul cortical. La acest nivel se stabilesc jonctiuni intre diferitele cai de neurotransmisie 5-HT, NA, DA.

Hipocampul stabileste legaturi stranse cu structurile amigdaliene, exercitand un control direct asupra eficientei neurotransmisiei. Perturbarile echilibrului intre diversele subsisteme de neurotransmisie prezente in depresie, in special ale balantei 5-HT/NA, conduc la alterarea semnalului de transductie a mesagerilor secunzi (cAMP).

Mentinerea deficitului de semnal la nivel hipocampal, amplificata de factori stresori, poate declansa mecanismele apoptotice care au drept tinta zona hipocampica CA1/CA3, cu consecinte distructuve ireversibile. Aceste mecanisme apoptotice pot fi declansate si prin inadecvanta terapeutica datorita modificarilor la nivelul mesagerilor secunzi induse de medicatia antidepresiva pe termen lung.

Principalele modificari structurale cerebrale prezente in depresia primara:

• ventriculomegalie (largirea ventriculilor laterali si a ventriculului 3);
• largirea santurilor cerebrale, in special a celor interemisferic si silvian, fenomen caracteristic pentru vechii depresivi (Tanaka, 1992);
• atrofia vermisului cerebelos (Weinberg, 1992);
• cresterea rediodensitatii la nivelul nucleului caudat bilateral, evidentiat in imagini CT efectuate la vechi pacienti depresivi (Beats, 1991);
• diminuarea volumului nucleilor caudati si a putamenului, relevata prin studii MRI (Husain, 1991; Krishman, 1992);
• alterarea structurilor subcorticale, remarcata in studii MRI la depresivii ce au efectuat TEC (Rabins, 1991).

Tulburari functionale cerebrale relevate de studii PET si SPECT:

• descresterea fluxului cerebral sanguin (CBF = cerebral blood flow) si a metabolismului cerebral (CMR = cerebral metabolic rate) in depresia majora (Bench, 1991);
• descresterea globala a utilizarii metabolice a glucozei si lipsa diferentierii de utilizare intre polul anterior si cel posterior cerebral (Buchsbaum, 1986);
• reducerea activitatii metabolice la nivelul cortexului prefrontal dorso-lateral (DLPFC), mai ales in emisferul stang, fenomen corelat semnificativ cu scorul pe scala HAM-D (Baxter, 1991);
• cresterea activitatii lobului temporal drept (Amsterdam, 1992);
• densitate inalta a receptorilor 5-HT2 in emisferul drept la nivel frontal, parietal si temporal (Agren, 1991).

Date biochimice de psihofarmacologie clinica

Teoriile biochimice in etiopatogenia depresiei se refera preponderent la modelul depresiei endogene (depresia primara majora), prezentandu-se mai multe ipoteze, dupa cum urmeaza.

Teoriile monoaminergice

Releva existenta unei deficiente de transmitere pe linia unuia dintre neurotransmitatorii cerebrali, referindu-se fie la noradrenalina (NA), fie la serotonina (5-HT). Aceste teorii privesc deficitul de transmitatori numai in sens cantitativ, ducand la impartirea in doua subgrupe biochimice a depresiilor endogene: prin deficit de serotonina, respectiv de noradrenalina, dozarea metabolitilor pentru fiecare din acesti neurotransmitatori evidentiind nivele scazute la bolnavii depresivi.

Dopamina (DA) a fost si ea incriminata in unele tipuri de depresie, din cauza frecventei crescute a episoadelor depresive aparute in cursul evolutiei bolii Parkinson. Cu toate acestea, deficienta dopaminica poate fi evocata ca mecanism etiopatogenic numai la o categorie limitata de depresii - depresiile dopamin-dependente (DDD).

Teoria dezechilibrului intre caile de transmitere

A fost elaborata de Tissot - 1975, si consta in ipoteza unui dezechilibru intre NA si 5-HT, in sensul unei hiponoradrenalinergii cu hiperserotoninergie, provenit din actiunea competitiva la nivelul barierei hematoencefalice a precursorilor fiecareia dintre caile monoaminergice: tirozina pentru NA, respectiv triptofanul pentru 5-HT.   Implicatiile pe care le au in etiopatogenia depresiei diferitele sisteme de neurotransmitatori cerebrali sunt argumentele principale ale modelelor psihofarmacologice.

Depresia si sistemul noradrenergic

W. E. Bunney, J. M. Davis si J. J. Schilkraut - 1965, considera deficitul noradrenergic la nivel limbic ca mecanism de baza in declansarea depresiei, lansand astfel ipoteza catecolaminergica a bolii depresive.

Exista unele diferente semnificative ale markerilor biologici pentru depresia prin deficit NA intre forma uni- si / sau bipolara. Valorile indicatorilor biochimici ai deficitului NA au rol in predictia raspunsului la terapia medicamentoasa.

Zarifian si Loo - 1989, apreciaza ca intervalul de 10-15 zile necesar aparitiei efectului terapeutic la antidepresivele triciclice determina scaderea semnificativa a numarului receptorilor adrenergici si constituie un argument in favoarea teoriei hipersensibilitatii receptorilor noradrenergici in depresie.

In depresie se evidentiaza urmatoarele anomalii ale sistemului NA:

diminuare a eliberarii presinaptice a NA si hipersensibilitate postsianptica adaptativa;

hiposensibilitate a receptorilor alpha₂ postsinaptici;

hiposensibilitate presinaptica cu diminuarea modalitatilor presinaptice de eliberare a NA, determinand hiper-NA si hiposensibilitate postsinaptica.

Depresia si sistemul serotoninergic

Evaluarea activitatii serotoninice intampina dificultati metodologice, fiind influentata de factori de variatie nelegati de boala depresiva (talie, varsta, alimentatie, ritm circadian si sezonier). Cu toate acestea, deficitul neurotransmisiei serotoninergice reprezinra modelul biologico-biochimic cel mai evident pentru depresie.

Serotonina este implicata in etiologia depresiei pe baza urmatoarelor argumente (Asberg si van Praag - 1984):

numar crescut de receptori 5-HT₂ in cortexul frontal la sinucigasi;

curba 5-HIAA mult scazuta la sinucigasi;

curba scazuta de 5-HIAA in LCR la cei cu tentative de suicid violente;

dozarea triptofanului liber arata valori scazute la depresivi.

Din punct de vedere biochimic, depresivii pot fi impartiti in doua categorii, avand in vedere nivelul serotoninei:

nivel scazut - subiecti predispusi la sinucidere violenta (marker obiectiv de apreciere a riscului suicidar);

nivel normal.

Modelul "deficitului serotoninic" este sustinut de argumente psihofarmacologice clinice si experimentale:

unele antidepresive triciclice inhiba recaptarea monoaminlor si, deci, si a 5-HT (actiune nespecifica);

antidepresivele din generatia a doua - zimelidina, fluoxetina - inhiba specific recaptarea 5-HT;

administrarea pe termen lung a antidepresivelor, fie de tip triciclic, fie din a doua generatie, antreneaza o desenibilizare a receptorilor 5-HT₂ la proba cu iprindol (Peroutka, Snyder - 1986).

Desensibilizarea receptorilor constituie un punct comun de actiune pentru toate tratamentele cu antidepresive. Rezulta din aceste observatii faptul ca, fara a tine cont de receptori, administrarea precursorilor monoaminelor nu are eficacitate terapeutica. Se impune totodata recunoasterea rolului receptorilor pre- si postsinaptici ca element central al modelelor psihofarmacologice.

Timpul necesar desensibilizarii receptorilor 5-HT₁A este relativ lung (10-21 zile) si poate fi diminuat prin utilizarea unor substante agoniste ale receptorilor de acest tip situate la nivel steato-dendritic (ex. Pindolol).

Deficitul transmisiei serotoninergice (5HT) este prima anomalie neurobiochimica descoperita in etiopatogenia depresiei (Asberg si Van Praag, 1975). Alterarea eficientei transmisiei serotoninergice a fost confirmata de studii psihofarmacologice, neuroimagistice si post-mortem.

Studiile genetice au obiectivat riscul de boala prin indicatori de sinteza presinaptica (valorile triptofanului liber, transporterii serotoninici) sau postsinaptica (receptorii 5HT) - "vulnerabilitatea genetica". (Zhang, 2005)

Nota: Putem sugera ca anomaliile transporterilor serotoninergici cu determinism genetic pot favoriza, fie trasaturi de personalitate (trasaturi depresive), fie manifestari depresive (simptome depresive), confirmand ca intre predispozitia genetica si manifestarea clinica intervin si alti factori biologici, psihologici sau sociali (ipoteza stressului).

Depresia si sistemul dopaminergic

Rolul dopaminei (DA) in depresii este sugerat de argumente farmacologice si terapeutice:

starea depresiva ce apare la trei zile dupa nastere, anterior lactatiei, asa-numitul "third-day blue";

deficitul de dopamina din boala Parkinson asociat cvasiconstant cu depresii melancoliforme. L-dopa sau bromcriptina utilizate in tratamentul parkinsonismului amelioreaza depresia odata cu sindromul neurologic;

administrarea amfetaminelor produce catecolaminergie si, totodata, o eliberare de dopamina.

Eficacitatea unor medicamente antidepresive cu proprietati preponderent dopaminergice - amineptina, bupropionul si nomifensina.

Depresia si sistemul GABA-ergic

Mecanismele GABA-ergice au fost in general ignorate in studiul tulburarilor depresive si in cele privind mecanismele de actiune ale medicamentelor antidepresive. Cu toate acestea, date recente au evidentiat ca aceste mecanisme pot fi implicate in etiopatogenia depresiei (Lloyd - 1989).

In tulburarile depresive, nivelele GABA in LCR si plasma sunt scazute, prezentand variatii concordante cu modificarile dispozitionale. Medicamentele GABA-ergice (progabid, furgabid) exercita efecte terapeutice la pacientii depresivi.

Deci, mecanismele GABA-ergice joaca un rol evident in modularea dispozitiei, cresterea tonusului GABA-ergic, exercitand efect antidepresiv probabil prin mediere adrenergica.

Alte mecanisme biochimice

• implicarea axei hipofizo-hipotalamo-corticosuprarenale cu reevaluare rolului receptorilor pentru glucocorticoizi;
• implicarea factorilor neurotrofici (BDNF - Brain Derived Neurotrophic Factor);
• teoria neuroplasticitatii.

Modele psihofarmacologice ce pot orienta atitudinea terapeutica

Datele recente de neurobiologie si psihofarmacologie au permis diversificarea claselor de medicamente antidepresive in functie de modelul biochimic al depresiei:

• Depresia prin deficit de noradrenalina. Se caracterizeaza prin:
• aspectul clinic dominat de inhibitia psihomotorie, insotita de slabire in greutate, deshidratare, uree crescuta, bradicardie si tendinta la colaps;
• hipersomnie diurna, asociata cu insomnie matinala;
• deficit cognitiv;
• EEG computerizat tip III - Matusek;
• raspuns terapeutic rapid la amfetamine, cresterea GH la testul cu clonidina;
• limfocitele T si CD4 normale sau usor scazute.

Raspunde la antidepresivele cu actiune noradrenergica nespecifica (amoxapina, lofepramina, maprotilina, viloxazina etc.) sau la cele specifice (inhibitori selectivi ai recaptarii noradrenalinei).

• Depresia prin deficit de serotonina imbraca doua forme clinice:
• depresia anxioasa cu:
• neliniste psihomotorie marcata, pacientul pastreaza foarte putin patul;
• insomnie de adormire;
• hiperfagie - bulimie;
• EEG computerizat tip II - Matusek;
• testul DST negativ;
• testul TSH si TRH pozitive;
• limfocitele T si CD4 scazute semnificativ;
• celulele NK scazute.
• depresia ostila, cu tendinta la acte antisociale, comportament suicidar recurent, interferente alcoolice si toxicomanice cu debut precoce anterior diagnosticului de depresie. La acestea se asociaza:
• AHC pozitive pentru boala afectiva, suicid, alcoolism, comportament antisocial;
• EEG computerizat tip I - Matusek;
• testul DST negativ;
• limfopenie cu celule polinucleare mult crescute;
• limfocite T si CD4 cu tendinta la scadere.

Aceasta forma poate raspunde la AD serotoninergice de tip clomipramina, trazodona, inhibitori selectivi ai recaptarii 5-HT (SSRI), IMAO, antidepresive "duale" (mirtazapina, venlafaxina).

• Depresia prin deficit de dopamina se manifesta prin:
• depresie inhibata, cu somn agitat si treziri multiple pe timpul noptii;
• albirea precoce a parului;
• semne extrapiramidale discrete;
• testul DST ±;
• ameliorarea la substante dopaminergice (bromcriptina, piribendil);
• limfocitele T normale.

Terapeutic, raspunde numai la antidepresivele dopaminergice (amineptina si nomifensina), sau la cele alternative (bromcriptina), precum si la cele specifice (bupropion).

• Depresia prin deficit de acetilcolina imbraca un aspect polimorf, instabil si variabil de la un moment la altul, dar insotit intotdeauna de deficit cognitiv, obiectivabil la teste psihometrice. Terapeutic, se vor evita antidepresivele cu actiune anticolinergica in favoarea SSRI, IMAO si a antidepresivelor lipsite de efect colinergic de tip trazodona, tianeptina, antidepresive "duale", la care se pot asocia precursori de Ach.
• Depresia prin deficit GABA (Lloyd - 1991), pare a fi forma ce se coreleaza cu modificari ale structurilor cerebrale evidentiabile la investigatiile neuroradiologice, lezionalitatea cerebrala datorandu-se activitatii crescute compensatorii a acizilor aminati excitatori (AAE) cu rol citotoxic. Aceasta forma de depresie se caracterizeaza prin rezistenta terapeutica la AD clasice, raspunzand la substante GABA-ergice asociate cu antidepresivele din noua generatie si moleculele antipsihotice atipice, iar in ultima instanta la TEC.
• Depresiile mixte
• depresia prin deficit 5-HT / NA, caracterizata clinic printr-un polimorfism simptomatologic, cu predominenta elementelor ostile si a comportamentului suicidar recurent, la care se asociaza:
• testul DST pozitiv;
• testele TSH si TRH pozitive;
• limfocitele T normale sau crescute
• raspuns terapeutic la AD "duale" (mirtazapina, venlafaxina, nefazodona) sau inhibitori selectivi ai recaptarii 5-HT / NA.

• depresie prin deficit 5-HT si / sau NA asociata cu hiperactivitatea DA prezinta aspectul unei depresii cu simptome productive/delirante, care se amplifica la testul cu bromcriptina. Raspund selectiv la antipsihotice atipice de tip CLOZ-like: Olanzapina, Clozapina, sau benzamide de tip "discriminant" - Sulpirid, Amisulprid asociat cu antidepresive.

CLINICA TULBURARILOR DEPRESIVE

Stare mintala caracterizata prin simtaminte de tristete, singuratate, disperare, scaderea stimei de sine si autoreprosuri; semnele asociate includ inhibitia psihomotorie sau, uneori, agitatia, scaderea contactelor interpersonale si simptome vegetative cum ar fi insomnia si anorexia (Kaplan, 2001).

Clasificare

Clasificarile recente ICD-10 (1992) si DSM-IV (1994) cuprind o serie de criterii specifice (de includere si excludere) pentru toate incadrarile nosologice, precum si un sistem multiaxial de inregistrare. Astfel, in ICD-10 s-a renuntat la dihotomia clasica "endogen" si "psihogen", delimitand tulburarea depresiva in functie de trei grade de severitate - usoara, medie si severa, cu sau fara simptome somatice si/sau psihotice congruente sau incongruente cu dispozitia.

Incepand cu DSM-IIIR, s-a renuntat la termenul de "affective disorder", care a fost inlocuit cu cel de "mood disorder", introdus de Gillespie in 1926. Termenul de "tulburare de dispozitie" din DSM abordeaza aceeasi tematica ca si cel de "tulburare afectiva", dar prin el se face o delimitare mai precisa a diferitelor forme de depresie.

Tabelul I Clasificare nosografica

In cadrul DSM-IV, sectiunea tulburarilor de dispozitie este divizata in 3 parti. In prima parte sunt descrise episoadele dispozitionale. Acestea nu poseda propriul lor cod diagnostic si nu pot fi diagnosticate ca entitati separate; totusi ele servesc ca puncte de sprijin pentru diagnosticul de tulburare. Partea a doua cuprinde seturile de criterii pentru tulburarile de dispozitie (tulburarile depresive, tulburarile bipolare, tulburarile dispozitionale datorate unei afectiuni medicale generale, tulburarile dispozitionale induse de substante psihoactive). Seturile de criterii pentru majoritatea tulburarilor dispozitionale necesita prezenta sau absenta episoadelor dispozitionale din prima sectiune. In partea a treia se fac precizari referitoare fie la cel mai recent episod dispozitional, fie la evolutia episoadelor recurente.

Simptomatologie

Simptomele tipice ale tulburarii depresive sunt:

• dispozitie deprimata pentru cea mai mare parte a zilei, aproape in fiecare zi, neinfluentata de circumstante, prezenta continuu cel putin in ultimele doua saptamani.
• pierderea interesului sau a placerii in activitati care in mod normal erau placute.
• astenie, fatigabilitate.

Simptome aditionale intalnite frecvent in tulburarea depresiva sunt:

• pierderea increderii in sine;
• sentimente de vinovatie, de culpabilitate, de autorepros;
• ganduri recurente de moarte sau sinucidere sau orice comportament de tip suicidar;
• diminuarea capacitatii de concentrare (indecizie, sovaiala);
• modificarea activitatii psihomotorii in sensul agitatiei sau inhibitiei psihomotorii
• tulburari de somn, de exemplu insomnie, hipersomnie, somn superficial, neodihnitor;
• modificari ale apetitului in sensul scaderii sau cresterii poftei de mancare, cu modificari corespunzatoare de greutate (cel putin 5% fata de greutatea din luna precedenta)

Alte simptome intalnite in tulburarea depresiva sunt:

• constipatia care este o consecinta a sedentarismului, inhibitiei psihomotorii sau este un efect secundar al antidepresivelor
• cefalee accentuata matinal sau in urma unor situatii stresante
• dureri osteoarticulare, mai ales la nivelul membrelor inferioare sau la nivelul coloanei dorso-lombare
• modificari de instinct sexual cu scaderea marcata a libidoului.

Simptomele somatice (Tabelul nr. II) ale sindromului depresiv sunt: pierderea interesului sau a placerii in activitati in mod normal placute; lipsa reactiei emotionale la circumstante si evenimente externe placute; trezirea matinala cu 2 ore mai devreme decat de obicei; agravarea matinala; dovezi evidente si obiective de lentoare sau agitatie psihomotorie; scaderea marcata a apetitului, pierdere in greutate (frecvent definite ca 5% din greutatea corporala sau mai mult, in ultima luna), scaderea marcata a libidoului. De obicei, acest sindrom somatic este luat in considerare daca sunt prezente cel putin 4 simptome de acest tip.

Sindromul somatic conform ICD-10

• pierderea interesului sau a placerii in activitati in mod normal placute;
• lipsa reactiei emotionale la circumstante si evenimente externe placute;
• trezirea matinala (cu 2 ore mai devreme decat de obicei);
• exacerbare matinala;
• dovezi evidente si obiective de lentoare sau agitatie psihomotorie;
• scaderea marcata a apetitului;
• pierderi in greutate (frecvent definite ca 5% din greutatea corporala sau mai mult, in ultima luna);
• scaderea marcata a libidoului.

Simptomele considerate "somatice" pot fi numite si "melancolice", "vitale", "biologice" sau "endogenomorfe". Acest sindrom somatic poate fi inregistrat si codificat (utilizand cel de-al 5 lea caracter) de cei care doresc sa o faca, insa totodata poate fi ignorat in stabilirea diagnosticului.

Dispozitia intr-un episod depresiv sever este descrisa de catre persoana respectiva ca fiind o dispozitie deprimata, trista, disperata sau ca "fara chef". Uneori este descrisa ca dispozitie iritabila sau anxioasa. In episoadele deosebit de severe aceasta dispozitie depresiva capata conotatii somatice, fiind descrisa ca dureroasa, mai severa decat cea mai intensa durere fizica. Dispozitia deprimata din cadrul unui episod depresiv este relatata ca fiind diferita calitativ de tristete sau de doliu. Exista cazuri in care dispozitia depresiva este negata, dar poate fi evidentiata prin interviu. Unii pacienti au un prag scazut pentru plans, altii in schimb prezinta o scadere a reactivitatii emotionale iar altii pun accentul mai curand pe acuzele somatice (cefalee, dureri epigastrice, dureri precordiale care nu au substrat organic) decat pe descrierea sentimentelor de tristete.

Pierderea interesului sau placerii si anhedonia sunt aproape intotdeauna prezente, chiar si in absenta dispozitiei depresive. Subiectii relateaza restrangerea sferei de interese, se simt mai putin interesati de hobby-uri, nu mai simt nici o placere pentru activitatile care anterior imbolnavirii erau considerate relaxante, distractive. Pacientii isi pierd interesul atat pentru ambianta cat si pentru propria persoana, inclusiv igiena, tinuta fiind in consecinta neangrijita. Pacientii depresivi sunt indiferenti fata de orice, chiar si fata de activitatea sexuala, isi pierd interesul erotic, ceea ce duce la mari disfunctionalitati si in final la conflicte maritale. In cazuri extrem de severe, pacientii isi pierd sentimentele fata de partener, fata de copii, asa numita anestezie psihica dureroasa. Bolnavul se plange ca nu se mai poate bucura, induiosa, intrista, ca nu-si mai poate manifesta sentimentele fata de persoane apropiate, pacientul suferind, chiar de o maniera dureroasa, deoarece nu mai poate rezona afectiv. Acestei stari de paralizie emotionala i se pot asocia depersonalizarea, derealizarea.

Fatigabilitatea, energia scazuta, extenuarea, scaderea randamentului, dificultati in initierea unor actiuni, sunt simptome relatate de catre pacientul depresiv cu toate ca activitatile pe care le efectueaza nu necesita multa energie. In episoadele depresive severe, chiar si sarcinile zilnice, cum ar fi spalatul, imbracatul dimineata sau mancatul sunt epuizante si par a necesita un efort considerabil. In formele severe pacientul descrie un sentiment de greutate in membre, ca si cum ar fi de plumb sau ca si cum s-ar deplasa prin apa.

Apetitul este de obicei redus, majoritatea subiectilor afirma ca se straduiesc sa manance sau, in formele severe acestia descriu mancarea ca fiind fara gust. In formele de depresie atipica apetitul este uneori crescut; pacientii pot dori compulsiv anumite alimente cum sunt dulciurile sau alti hidrati de carbon. Cand modificarile de apetit sunt severe poate fi observata fie o pierdere a greutatii, fie o crestere a acesteia. Hiperfagia, alaturi de bradikinezie pot duce la obezitate si sindrom metabolic. Ambele tipuri de modificare a greutatii pot avea impact asupra imaginii si stimei de sine.

Ritmul somn-veghe este perturbat: cea mai comuna tulburare de somn fiind insomnia. Depresivii au de regula insomnie mediana (se trezesc in cursul noptii si apoi au dificultati in a readormi) sau insomnie terminala, (se trezesc cu cateva ore mai devreme decat este ora obisnuita si nu mai pot readormi) . Atunci cand este prezenta si anxietatea, poate sa apara insomnia initiala, de adormire, (pacientul adoarme abea dupa o jumatate de ora, o ora dupa ce se aseaza in pat). In formele de depresie atipica, indivizii pot prezenta hipersomnie nocturna sau diurna.

Modificarile psihomotorii includ agitatia sau lentoarea. Agitatia este rar intalnita in depresie si se manifesta prin incapacitatea de a sta linistit, mersul de colo-colo, frantul mainilor, frecarea tegumentelor, a hainelor sau a altor obiecte, tricotilomanie. O stare de agitatie extrema numita raptus melancolic poate sa apara brusc, la pacientii aparent linistiti. Lentoarea este considerata unul dintre simptomele principale ale depresiei, manifestandu-se in vorbire, in gandire sau in miscarile corpului. Astfel este prezenta bradilalia, bradipsihia si bradikinezia. Lentoarea psihomotorie poate ajunge la intensitate extrema in cazul episoadelor depresive severe, manifestandu-se prin stupor sau catatonie (in cazul episoadelor depresive cu elemente catatone). In acest caz pacientul este incapabil sa indeplineasca pana si necesitatile primare. Lentoarea psihomotorie poate fi evaluata cu precizie de catre o scala dezvoltata de Daniel Widlocher si colaboratorii sai, scala numita Salpêtrière Retardation Scale.

Sentimentul de inutilitate sau de culpa include aprecieri negative asupra propriei valori care nu corespund realitatii sau ruminatii in legatura cu erori minore din trecut. Sentimentul de inutilitate sau de culpa poate fi de intensitate deliranta (cand un individ este convins ca este raspunzator de "nenorocirile" lumii). Pacientul poate prezenta hiperprosexie pentru evenimentele negative ale vietii cu hipoprosexie pentru evenimentele pozitive, alimentandu-si astfel ideile prevalente negative.

Ideile suicidare. Gandurile de moarte se refera atat la ideile prevalente de inutilitate, cand pacientul nu-si mai gaseste rostul, gasind moartea o solutie posibila si o alternativa rezonabila (fara planuri specifice sau intentionale), cat si la planurile suicidare bine construite (modalitate, loc, timp) cu pregatirea activa a suicidului. In depresiile de intensitate severa, chiar daca gandurile de suicid sunt permanente, adesea pacientul nu dispune de energia necesara pentru a le duce la bun sfarsit. Perioada cu risc maxim de suicid este perioada initiala a terapiei antidepresive: energia ameliorandu-se mai rapid comparativ cu dispozitia depresiva si ideile prevalente de inutilitate, pacientul este capabil sa duca la bun sfarsit planul sau suicidar.

Multi subiecti acuza deteriorarea capacitatii de a gandi, de a se concentra sau de a lua decizii. Secundar scaderii capacitatii de concentrare a atentiei apare hipomnezia, drept urmare cei care desfasoara activitati intelectuale sunt adesea incapabili sa realizeze performantele anterioare. La elevi, scaderea notelor poate demonstra concentrarea redusa a atentiei. La varstnicii cu episod depresiv major, dificultatile mnezice pot fi acuza principala, ceea ce face posibil stabilirea dignosticului eronat de dementa. Aceste tulburari cognitive se remit dupa tratamentul antidepresiv.   

Tulburari ale instinctului sexual. Scaderea dorintei sexuale apare atat la femei cat si la barbati, sub forma de frigiditate, respectiv impotenta; tulburarile pot avea consecinte maritale. Aditional, femeile pot prezenta amenoree. Frecvent, depresia este gresit considerata o consecinta a tulburarilor sexuale, pacientii urmand tratamente hormonale, temporizandu-se astfel tratamentul antidepresiv. Un numar mic de pacienti diagnosticati cu depresie atipica, prezinta cresterea dorintei sexuale, chiar comportament de tip compulsiv.

Simptomele psihotice apar in cadrul episoadelor depresive severe si sunt reprezentate indeosebi de ideile delirante si mai putin de halucinatii. Ideile delirante pot fi congruente cu dispozitia (idei delirante care sunt in concordanta cu tema depresiva) sau noncongruente cu dispozitia (idei delirante care nu sunt in concordanta cu tema depresiva), iar halucinatiile pot fi de orice natura.   

Simptomele somatice de tipul cefalee, dureri abdominale, dureri lombare, plapitatii, dureri genito-urinare, parestezii, etc, apar in cadrul depresiei mascate, dominand tabloul clinic.

Diagnosticul conform ICD-10 si DSM-IV

Elemente de diagnostic pozitiv

Dispozitie: depresiva, iritabila sau anxioasa.

Manifestari psihologice asociate: lipsa de incredere in sine, stima de sine scazuta, deficit de concentrare, pierderea interesului fata de activitatile obisnuite, expectatii negative, idei legate de moarte si sinucidere.

Manifestari somatice: inhibitie psihomotorie (sau agitatie), anorexie cu pierdere in greutate (sau crestere in greutate), oboseala, insomnie (sau hipersomnie), anhedonie, pierderea dorintei sexuale.

Simptome psihotice: deliruri de devalorizare si pacat, de referinta si persecutie, de modificare negativa a sanatatii, de saracie, halucinatii depresive.

Criterii de excludere: absenta unei conditii somatice si/sau cerebrale, precum si posibilitatea inducerii simptomatologiei de catre o substanta psihoactiva.

Evaluare

Pentru evaluarea standard a depresiei se utilizeaza urmatoarele scale:

• Hamilton Depression Scale (HAM-D);
• Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS);
• Global Assessment Scale (GAS);
• Clinical Global Impressions (CGI).
• Se mai utilizeaza evaluarea cognitiva.

Evaluare clinica

• istoria familiala si antecedente heredocolaterale;
• istoria psihiatrica, istoricul tratamentului (probleme de complianta, responsivitate la tratament, durata tratamentului;
• factori de rezistenta somatici (anemie feripriva, hipoproteinemie, disfunctie tiroidiana), adictie si consum de alcool, lipsa suportului socio-familial.

Probleme de diagnostic diferential

• tulburare depresiva datorata unei conditii medicale generale;
• tulburare depresiva indusa de substante;
• doliu;
• tulburare schizoafectiva;
• schizofrenie;
• tulburari de personalitate;
• tulburare de adaptare cu dispozitie depresiva;
• tulburari primare ale somnului;
• tulburari anxioase cu depresie.

Evolutie

Durata minima naturalp a unui episod depresiv este evaluata la 3-9 luni. Se recunosc:

• episod depresiv unic;
• 1-3 episoade depresive pe parcursul vietii;
• episoade multiple;
• episoade depresive in cadrul tulburarii bipolare tip I, II si III. In acest context, remarcam tendinta de viraj dispozitional de tip hipomaniacal sau maniacal sub medicatie antidepresiva, in special antidepresive triciclice si antidepresive din noua generatie, cu actiune duala (tulburare bipolara tip IV).

In cadrul evolutiei episodului depresiv sub tratament se recunosc urmatoarele faze: acuta, de raspuns terapeutic, remisiune, recadere si recurenta.

Fig. 2 Evolutia episodului depresiv (dupa Malhi si Bridges, 1998)

Perspectiva biologica demonstreaza diferente semnificative intre primul episod de depresie si depresia cu episoade multiple. Primul episod depresiv este asociat unui deficit predominent presinaptic al unui singur neuromediator, responsivitatea terapeutica fiind dependenta de adecvanta terapeutica. Prin adecvanta terapeutica se intelege alegerea unui antidepresiv cat mai apropiat de modelul etiopatogenic al bolii. Inadecvanta terapetuica este o sursa importanta de remisiuni incomplete cu recidive si complicatii somatice potentiale sau cu rezistenta terapeutica. Un aspect de risc particular este reprezentat de tendinta la viraj dispozitional.

Primul episod depresiv are urmatoarele caracteristici biologice:

• Sinapsa cu plasticitate conservata;
• Alterari ale unei singure linii biochimice;
• Conservarea structurilor hipocampice;
• Risc cardiovascular minim;
• Nivel cortizolic in limite normale.

Depresia cu episoade multiple implica:

• Sinapsa displastica;
• Alterari structurale hipocampice;
• Risc cardiovascular inalt;
• Hiperactivitate cortizolica ce amplifica comorbiditatile somatice.

Nota: Conditiile de stres de tip PTSD modifica integrarea si adaptarea la conditii noi (coping modificat prin brutalitatea schimbarii statutului) amplifica hipercortizolemia, perturba imunitatea, creste riscul cardiovascular si de alteari neurostructurale, in special asupra sistemelor cerebrale implicate in cognitie.

Organizarea simptomatica complexa a depresiei cu raporturile de comorbiditate este influentata semnificativ de numarul de episoade si calitatea remisiunii (fig. 3)

Fig. 3 Diagrama simptomatica in functie de numarul de episoade

COMORBIDITATI SOMATICE SI PSIHIATRICE

Depresia si AVC

S-a evidentiat o prevalenta a tulburarii depresive de 23% (18-28%) la patru luni dupa accident vascular cerebral (The Perth Community Stroke Study - PCSSI): 15% (11-19%) depresie majora si 8% (5-11%) depresie minora. Nu s-a gasit o diferenta semnificativa pe sexe si nici intre pacientii la primul AVC sau cu AVC recurent. La instalarea accidentului 9% dintre barbati si 13% dintre femei aveau depresie diagnosticata. Dupa un an, 56% dintre barbati (40% depresie majora si 16% minora) si 30% dintre femei (12% majora si 18% minora) erau inca depresivi. (Leff, 1990)

Depresia si bolile cardiovasculare

Comorbiditatea depresiei cu bolile cardiovasculare nu este intamplatoare, ci este foarte probabil ca ele sa aiba in comun o vulnerabilitate genetica. Au fost raportate valori ale prevalentei depresiei majore intre 17% si 27% la pacientii spitalizati cu afectiuni ale coronarelor, depresia fiind considerata un factor de risc pentru boli coronariene si stroke, prin mecanisme ce implica factori de psihostress, dismetabolici, dar si neurobiochimici, stress oxidativ si scaderea nivelului de dopamina ce favorizeaza spasmele vaselor mici (Meltzer, 1995)

Depresia in schizofrenie

In contrast cu progresele terapeutice, rata comportamentului suicidar in schizofrenie ramane inalta, cu o tendinta de crestere permanenta, suicidul finalizat fiind estimat initial la 7% (Johnston, 1986), apoi la 13% (Caldwell, 1990) si actualmente la 18% (Sinclair, Baldwin, 2004), in timp ce tentativele suicidare sunt estimate la 20-40% (Meltzer, Okaili, 1995).

Prezenta suicidului in evolutia pacientului cu schizofrenie a determinat si reconsiderarea simptomatologiei depresive in cadrul acestei entitati nosologice, depresia devenind o tinta importanta a strategiilor terapeutice. Catamneza efectuata de Siris (1995), pe 30 de studii, estimeaza rata depresiei ca fiind variabila intre 7% si 65%, cu o medie de 25%. Leff (1990) a considerat depresia din schizofrenie ca fiind o depresie de tip secundar cu 4 submodele de tip psihopatologic:

• depresia ca si simptom reactiv la ameliorarea simptomelor psihotice pozitive (constientizarea bolii si implicit a gravitatii acesteia);
• depresia secundara pierderii capacitatii de comunicare, direct proportionala cu retractia autista si pierderea independentei eului;
• depresia ca si simptom psihotic acut si independent, evoluand dupa episodul acut.
• simptomatologia prodromala de tip depresie "atipica.

Utilizand Calgary Depression Scale for Schizophrenia si Quality of Life Scale - Brasil a fost investigata prevalenta depresiei in schizofrenie si factorii de risc asociati, inclusiv calitatea vietii. Depresia majora a fost prezenta la 56% dintre pacientii cu schizofrenie. In cazul pacientilor cu o calitate a vietii scazuta, exista trei factori asociati depresiei: prezenta simptomelor de schizofrenie, numarul de medicamente administrate si lipsa activitatilor casnice. (Cardoso, 2007)

Depresia in Boala Alzheimer

Modelul neurobiologic al bolii Alzheimer este complex, avand o puternica fundamentare explicativa de tip neurodegenerativ. Daca simptomatologia clinica a bolii a fost evaluata corect inca de la prima descriere, stadializarea si evolutia bolii au fost in permanenta o tinta a cercetarilor clinice, neurobiologice, neuropsihologice si neuroimagistice, reusindu-se o stadializare in functie de intensitatea elementelor deteriorative, in concordanta cu modificarile anatomo-patologice (Braak, 1999). Recunoasterea unei faze prodromale a bolii, descrierea sindromului Mild Cognitive Impairment (MCI) si confirmarea faptului ca 50% din pacientii cu MCI, in urmatoarele 16 luni intrunesc criteriile de diagnostic pentru boala Alzheimer, reactualizeaza importanta diagnosticului precoce, existand suficiente date care sa sugereze posibilitatea unor evaluari obiective, corecte, bazate pe markeri neurobiologici, neuroradiologici si neurobiochimici.

Importanta evaluarii depresiei in prodromul si evolutia bolii Alzheimer a fost determinata de recunoasterea faptului ca tulburarea depresiva reprezinta un important factor de risc pentru dezvoltarea maladiei, atunci cand este situata prodromal si un factor ce precipita deteriorarea cognitiva cand apare pe parcursul evolutiei bolii. Semnificatia tulburarii depresive in boala Alzheimer poate fi asociata  si riscului cardiac si vascular-cerebral, intensitatea depresiei fiind direct proportionala cu riscul de stroke.

Depresia este cea cea mai frecventa tulburare psihopatologica non-cognitiva, atat in fazele prodromale cat si pe parcursul bolii Alzheimer. Prevalenta tulburarii este estimata in general intre 30-50% (Olin, 2002), iar pentru perioadele incipiente si stadiul mediu de evolutie intre 15-24% (Powlishta, 2004).

PROBLEME DE DIAGNOSTIC

Diferentierea gradelor de severitate a episoadelor depresive

Dispozitia depresiva variaza de la o zi la alta, este adesea neinfluentata de circumstante, dar poate totusi prezenta o variatie diurna caracteristica. In unele cazuri, anxietatea, suferinta si agitatia psihomotorie pot domina depresia, iar schimbarea dispozitiei poate fi mascata de tulburari aditionale cum ar fi: iritabilitatea, consumul excesiv de alcool, comportamentul histrionic, exacerbarea simptomelor fobice sau obsesionale preexistente sau a preocuparilor hipocondriace. Pentru stabilirea diagnosticului de episod depresiv, indiferent de gradul de severitate, este necesara o perioada de minimum 2 saptamani, putand fi acceptate si perioade mai scurte de timp, daca debutul este rapid iar simptomele neobisnuit de severe.

Diferentierea gradelor de severitate a episoadelor depresive (usor, moderat, sever) a fost impusa de necesitatile terapeutice.

Episodul depresiv usor se caracterizeaza prin simptome depresive de intensitate redusa, tabloul psihopatologic fiind dominat de anhedonie. Astfel, pacientul prezinta o dispozitie depresiva de intensitate redusa, (accentuata matinal), fatigabilitate, lentoare psihomotorie, scaderea capacitatii de concentrare a atentiei care au drept consecinta scaderea randamentului profesional. Apare o inhibitie a instinctelor, respectiv scaderea apetitului si libidoului si insomniile de trezire. Episodul depresiv usor poate trece frecvent neobservat atat de catre pacient cat si de catre anturajul acestuia, de cele mai multe ori fiind pus pe seama oboselii. Acest tip de episod depresiv nu necesita internare, subiectii cu episoade depresive usoare sunt intalniti mai frecvent in asistenta primara.

Criterii de diagnostic pentru Episodul depresiv usor (F32.0)

Dispozitia depresiva, pierderea interesului si a placerii, fatigabilitatea crescuta sunt simptomele tipice ale depresiei. Pentru un diagnostic cert sunt necesare cel putin 2 din cele 3 simptome tipice si cel putin inca 2 din simptomele comune. Nici unul din simptome nu trebuie sa aiba o intensitate deosebita. Durata minima a intregului episod este de aproximativ 2 saptamani. Subiectii diagnosticati cu episod depresiv au unele dificultati in a-si indeplini activitatile profesionale si sociale obisnuite.

Codificarea episodului depresiv usor presupune si un al 5-lea caracter care se refera la prezenta sau absenta simptomelor somatice:

• Episod depresiv usor fara simptome somatice (F32.00) cand criteriile pentru episodul depresiv usor sunt intrunite si nu este prezent nici unul din simptomele somatice sau sunt prezente doar cateva din ele.
• Episod depresiv usor cu simptome somatice (F32.01) cand criteriile pentru episodul depresiv usor sunt intrunite si 4 sau mai multe simptome somatice sunt deasemenea prezente (daca sunt prezente numai 2 sau 3, dar ele sunt neobisnuit de severe, poate fi justificata utilizarea acestei categorii).

Episodul depresiv moderat se caracterizeaza printr-o dispozitie depresiva mai intensa decat cea a episodului depresiv usor, intreaga simptomatologie fiind sesizabila atat de catre pacient cat si de catre anturaj. Pacientul relateaza singur, fara a fi intrebat, dispozitia trista si restrangerea sferei de interese atat fata de preajma cat si fata de propria persoana; se asociaza bradilalia, bradipsihia, bradikinezia, fatigabilitatea, trezirea matinala. Inhibitia instinctelor este mai accentuata comparativ cu episodul depresiv usor: apare inapetenta cu scaderea in greutate,( pacientul fiind indemnat sa se alimenteze), scaderea libidoului cu frigiditate si impotenta. Ideatia este centrata de ideile prevalente cu continut depresiv (de autodevalorizare, autodepreciere, incurabilitate) care insa nu sunt de intensitate deliranta.

Sindromul somatic este in general prezent, simptomele somatice fiind mai intense decat in cazul episodului depresiv usor. Depresia moderata asociaza frecvent cu anxietatea, simptomele celor doua entitati fiind de obicei intricate.

Depresia mascata a aparut ca si concept in urma cu aproape 20 de ani, fiind descrisa de catre Kielholtz in cadrul episodului depresiv moderat. Aceasta entitate include acele forme ale depresiei care se manifesta prin simptome inselatoare, care camufleaza simptomele depresive si care se remit in urma tratamentului antidepresiv. Tabloul clinic al acestui tip de depresie este dominat de simptome somatice, cele mai frecvente fiind durerile abdominale intense cu caracter colicativ saltant, constipatie, inapetenta, scadere ponderala. Alte simptome asociate sunt: cefaleea, durerile lombare, palpitatiile, durerile genito-urinare, crampele si furnicaturile. Acest tip de pacienti sunt mari consumatori de servicii medicale, prezentandu-se la medici de diverse specialitati, in urgenta, ajungand doar in final la psihiatru, substratul organic fiind absent.

Criterii de diagnostic pentru Episodul depresiv moderat (F32.1)

Pentru un diagnostic cert sunt necesare cel putin 2 din cele 3 simptome tipice, mentionate anterior, si cel putin 3 (preferabil 4) din simptomele comune. Multe simptome pot prezenta un grad mai mare de severitate, fapt neesential, daca este prezenta in general o gama larga de simptome. Durata minima a intregului episod este de 2 saptamani. Un subiect cu un episod depresiv moderat va avea de obicei dificultati importante in a-si continua activitatile sociale, profesionale sau domestice.

Al 5-lea caracter poate fi utilizat si in acest caz pentru a specifica prezenta simptomelor somatice:

• Episod depresiv moderat fara simptome somatice (F32.10) cand criteriile pentru episodul depresiv moderat sunt indeplinite, iar simptomele somatice lipsesc sau sunt de mica intensitate.
• Episod depresiv moderat cu simptome somatice (F32.11) cand criteriile pentru episodul depresiv de severitate moderata sunt indeplinite, si 4 sau mai multe simptome somatice sunt prezente (daca sunt prezente numai 2 sau 3 simptome si sunt  neobisnuit de severe, poate fi justificata folosirea acestei categorii).

Episodul depresiv sever, fara simptome psihotice se caracterizeaza prin dispozitie depresiva intensa acompaniata in special de tulburari ale activitatii motorii. Activitatea motorie poate fi modificata fie in sens pozitiv (agitatia psihomotorie), fie in sens negativ (lentoarea psihomotorie care poate evolua pana la stupor). Stuporul depresiv se caracterizeaza prin imobilitate completa sau aproape completa in care subiectul pare intepenit, este lipsit de reactie la anturaj, si are o mimica impietrita care exprima durere sau anxietate. Se insoteste frecvent de refuzul pacientului de a comunica si de a se alimenta (greutatea corporala scade dramatic). Agitatia psihomotorie din starile depresive se mai numeste  "raptus melancolic", apare brusc, fara motiv, la bolnavi aparent linistiti anterior. Este o stare de neliniste extrema care poate include violenta, uneori loviri, omucideri sau impulsiuni de autoliza.

Instinctele sunt extrem de perturbate, libidoul, instinctul alimentar si cel de conservare fiind inhibate. Ritmul somn-veghe este grav modificat, pacientul prezentand insomnii mixte severe (de adormire, de trezire si ale mijlocului noptii). Dispozitia depresiva este maxima dimineata, la trezire, cand poate sa apara tentativa de autoliza in maniera de raptus suicidar.

Asemenea episodului depresiv moderat, si episodul depresiv sever se poate asocia cu anxietate de intensitate severa, riscul suicidar fiind ridicat. Pacientul cu episod depresiv sever este incapabil sa faca fata cerintelor sociale, profesionale si familiale, prezentand o scadere marcata a calitatii vietii.

Criterii de diagnostic pentru episodul depresiv sever, fara simptome psihotice (F32.2)

Pentru stabilirea unui diagnostic de certitudine, toate cele 3 simptome caracteristice episodului depresiv moderat vor fi prezente si in plus, 4 sau mai multe simptome comune, unele avand intensitate severa. Daca simptomele importante, cum ar fi agitatia sau lentoarea sunt marcate, pacientul poate fi refractar sau incapabil sa descrie alte simptome in detaliu. Episodul depresiv dureaza de obicei cel putin 2 saptamani, dar daca simptomele sunt deosebit de severe, cu debut foarte rapid, diagnosticul poate fi stabilit si la o durata a episodului sub 2 saptamani. In timpul episodului depresiv sever este foarte putin probabil ca pacientul sa-si continue activitatile sociale, profesionale sau domestice.

Sindromul somatic, este intotdeauna prezent in episodul depresiv sever si in consecinta nu va exista cel de-al 5-lea caracter pentru codificarea acestuia.

Episodul depresiv sever, cu simptome psihotice se mai numeste depresie deliranta deoarece simptomul dominant este delirul care se asociaza cu halucinatiile si impreuna domina tabloul clinic. Delirul este congruent dispozitional atunci cand sunt prezente idei delirante micromanice cu continut depresiv: de culpabilitate/vinovatie, autodevalorizare, autodepreciere, incurabilitate, inutilitate si delirul hipocondriac. Delirul incongruent dispozitional, include idei delirante cu continut paranoid (de relatie, persecutie, prejudiciu, urmarire). Ideile delirante de persecutie sunt considerate congruente dispozitional doar atunci cand tema acestora porneste de la o premiza depresiva. Riscul suicidar este prezent si in acest caz, tentativa suicidara fiind realizata sub imperiul trairilor delirant halucinatorii. Criterii de diagnostic pentru Episodul depresiv sever, cu simptome psihotice (F32.3)

Un episod este depresiv sever cand intruneste criteriile mentionate anterior, pentru F32.2, si delirurile, halucinatiile sau stuporul depresiv sunt prezente. Delirurile implica de obicei ideea de pacat, saracie sau dezastre iminente, a caror responsabilitate poate fi asumata de pacient. Halucinatiile auditive apar de obicei sub forma unor voci defaimatoare sau acuzatoare iar cele olfactive sub forma de mirosuri de murdarie, putrefactie sau de carne in descompunere. Lentoarea psihomotorie severa poate evolua spre stupor. Daca e necesar, delirurile sau halucinatiile pot fi specificate ca fiind congruente sau incongruente cu dispozitia. "Incongruent" se refera la delirurile si halucinatiile neutre afectiv: de ex. deliruri de referinta fara nici un continut de culpabilitate sau acuzare, sau voci vorbind pacientului despre evenimente ce nu au semnificatie emotionala deosebita.

Deficitul cognitiv in depresie - aspect epidemiologice:

Prevalenta deficitului cognitiv mediu in depresie are valori cuprinse intre 25% si 50%, cu mult mai mare decat prevalenta deficitului cognitiv mediu la pacienti fara depresie (3% - 6%).

O implicatie clinica importanta este aceea ca deficitul cognitiv mediu sau un alt tip de deficit cognitiv prezent pe durata unui episod depresiv poate persista si dupa ameliorarea simptomatologiei depresive. (Potter, 2007)

Depresia unipolara si bipolara

Divizarea depresiei in cele doua categorii pare a fi dependenta de factori de vulnerabilitate genetica si biologica. Datele studiilor epidemiologice au variatii importante, fiind influentate si de componente etnice, culturale, sociale.

Studiile de psihofarmacogenetica au confirmat riscul de viraj dispozitional la administrarea de medicamente psihotrope. Cu atat mai dificila este aceasta dihotomie traditionala nozografica, cu cat influenta factorului biologic cerebral este dependenta de unele comorbiditati ce pot fi asociate tulburarii depresive initiale: factorul vascular, metabolic, traumati si toxic. Depresia este estimata in practica curenta la nivelul asistentei primare, la 20% din totalul pacientilor cu suferinte psihiatrice. Experienta noastra sugereaza ca 30% din pacientii depresivi fac la un moment dat al evolutiei un viraj dispozitional, devenind depresii bipolare.

Variatiile etnice pot fi corelate semnificativ cu diferente genetice in diferite populatii, explicand valori epidemiologice diferite si confirmand indirect fundalul neurobiologic. Astfel, studii efectuate asupra populatiei chineze au estimat valori ale prevalentei de 0.4% pentru tulburarea bipolara si 1.4% pentru depresia unipolara majora. Pentru prevalenta au fost sugerate rate de 2.3% pe un an pentru depresia unipolara, comparativ cu ratele incidentei anuale de 2.5% pentru episodul maniacal si 10.3% pentru depresia majora. (Kessler, 1994)

Pentru estimarea ratelor in tulburarea bipolara si depresia majora s-au folosit sondaje epidemiologice pe zece tari: Statele Unite, Canada, Puerto Rico, Franta, Germania de vest, Italia, Liban, Taiwan, Coreea, si Noua Zeelanda. Exista o variatie larga a ratelor pentru depresia majora pe toata durata vietii: 1,5% in Taiwan, pana la 19% in Liban. Ratele anuale pornesc de la 0,8% in Taiwan pana la 5,8% in Noua Zeelanda. Pentru tulburarea bipolara, ratele lifetime variaza intre 0,3% in Taiwan si 1,5% in Noua Zeelanda. (Weissman, 1996)

Tabelul II Clasificarea episoadelor depresive dupa severitate

Dupa Lam R.W., Mok H., Depression, Oxford University Press, 2008, p. 29

Nota: In aprecierea intensitatii episoadelor depresive, psihiatria biologica atrage atentia asupra imprevizibilitatii amplificarii simptomatologiei in conditiile evolutiei perturbate, fie de factori de stres, fie de vulnerabilitate biologica si biochimica. Opinia noastra este de a trata depresia cu aceeasi seriozitate, indiferent de aparenta intensitatii.

STRATEGIILE TERAPEUTICE MEDICAMENTOASE IN TULBURAREA DEPRESIVA

In cadrul evolutiei depresiei se recunosc urmatoarele etape:

Etapa premorbida, caracterizata prin prezenta simptomelor izolate de tip depresiv sau a trasaturilor de personalitate de tip depresiv. Persistenta acestor modificari asociate cu spectrul tulburarii depresive in antecedentele heredocolaterale poate constitui un moment de evaluare si instituire a tratamentului precoce cu caracter profilactic.

Etapa prodromala, caracterizata prin amplificarea unor simptome izolate, in special persistenta tulburarii de somn, pierderea capacitatilor de coping si reactie emotionala, cu cantonarea in atitudine defensiva. Frecvent in aceasta etapa pot aparea simptome somatice (masca somatica a tulburarii depresive).

Primul episod depresiv, diagnostic bazat pe criteriile ICD sau DSM, poate periclita existenta cotidiana sau fizica a pacientului si impune masuri terapeutice. Precocitatea tratamentului constituie o conditie importanta a conservarii plasticitatii sinaptice.

Nota: Tratamentul cu substante antidepresive efectuat pe baza optiunii simptomatice si nu etiopatogenice, nerespectand criteriile adecvantei terapeutice determina remisiunea completa numai a 25% din cazuri.

Remisiunea, definita prin ameliorarea simptomatologiei depresive evaluata pe scala Hamilton (scor HDS <7)

Nota: Remisiunea incompleta la primul episod este prezenta la 75% din cazurile tratate in conditiile de nonadecvare terapeutica, riscurile remisiunii incomplete fiind:

Recidive frecvente - episoade multiple;

Modificarea raportului neurobiologic si neurobiochimic;

Scaderea neuroprotectiei si neurolezionalitate;

Complicatii somatice;

Rezistenta terapeutica.

Recaderea reprezentata de reaparitia simptomelor depresive al caror scor HDS>17 in primele 6 saptamani dupa prima diminuare a simptomelor sub scor HDS<7, dar cel mai frecvent este semnalizata de remisiunea incompleta HDS>7 sau de persistenta unor simptome izolate cum ar fi insomnia, fatigabilitatea, dificultatile cognitive.

Recurenta, reprezentata de un nou episod depresiv reaparut dupa cel putin 6 luni de la remisiune, in timp ce mentinerea unei simptomatologii de tip remisiune incompleta pe o durata de peste 6 luni determina persistenta.

Factorii de risc pentru episod depresiv, recadere, recurenta se grupeaza in:

• Factori socio-demografici: mediu social defavorabil, handicapul social si discriminarea sociala si nivel socio-cultural redus, statutul marital (persoanele necasatorite prezinta o frecventa de 4 ori mai mare decat cele casatorite);
• Factori predispozanti somatici: aparitia sau persistenta unor tulburari somatice sau a unor conditii somatice ce pot limita eficacitatea terapeutica;
• Factori precipitanti: psihostresul social, consumul de substante psihoactive sau psihodisleptice.

Obiective terapeutice generale:

• Reducerea simptomelor depresive, a anxietatii si a disfunctiei cognitive;
• Obtinerea remisiunii complete;
• Prevenirea recaderilor, recidivelor, recurentei si persistentei;
• Siguranta si tolerabilitatea cu evitarea efectelor adverse si a riscurilor terapeutice, inclusiv a indexului terapeutic;

Nota: Rscul major al evolutiei depresiei este determinat de componenta suicidara, cel mai frecvent suicidul fiind efectuat cu medicatia prescrisa.

• Asigurarea neuroprotectiei cu conservarea eficientei sinaptice si evitarea modificarilor structurale cerebrale.

MEDICATIA ANTIDEPRESIVA

Generalitati

Criteriile necesare unui antidepresiv ideal ar trebui, dupa Frank - 1991, sa permita controlul Responsivitatii, Remisiunii, Recaderii, Recurentei.

Dupa Baldwin - 2003, antidepresivul ideal ar trebui sa indeplineasca urmatoarele criterii:

• eficacitate:
• in toate tipurile clinice de tulburare depresiva;
• in depresia usoara, moderata si severa,
• obtinerea remisiunii in episodul acut;
• la toate grupele de varsta;
• instalare rapida a efectului;
• raport optim cost / eficienta.
• acceptabilitate (complianta):
• doza unica zilnica (monodoza);
• efecte adverse minime;
• influenta minima asupra activitatii profesionale / habituale;
• buna toleranta in afectiuni organice si somatice;
• lipsa de interactiuni medicamentoase;
• siguranta vitala la over-dose.

Principalele clase de medicamente antidepresive

Antidepresive din prima generatie - triciclice si tetraciclice (imipramina, clomipramina, amitriptilina, doxepina, nortriptilina, maprotilina, mianserina).

Efecte psihofarmacologice - inhibitori ai recaptarii presinaptice pentru 5-HT si NA, capacitate de blocare puternica a receptorilor postsinaptici 5-HT (amine tertiare) si a receptorilor NA (amine secundare).

Efecte adverse:

• efecte anticolinergice (retentie urinara, constipatie, cresterea tensiunii intraoculare, producerea si accentuarea deficitului cognitiv);
• efecte antihistaminergice (sedare, crestere in greutate);
• efecte secundare blocadei receptorilor -NA (sedare, hipotensiune ortostatica);
• efecte cardiotoxice (prelungirea intervalului Q-T, bloc atrio-ventricular, saturarea membranei cu elevarea segmentului ST, aritmii, moarte subita);
• efecte neurotoxice (stari confuzionale, delirium, miscari dezordonate, convulsii);
• efecte secundare speciale, riscul decesului la over-dose, avand un index terapeutic extrem de scazut, riscul virajului hipomaniacal sau maniacal.

Contraindicatii:

tulburari cardiace, infarct miocardic recent, antecedente cu EKG modificat si/sau tulburari de ritm cardiac;

• glaucom;
• adenom de prostata;
• antecedente care sugereaza bipolaritatea;
• Antecedente de comportament suicidar, indicele toxic al medicatiei din prima generatie fiind foarte apropiat de indicele terapeutic.

Datorita non-specificitatii psihofarmacologice a efectelor secundare si a riscurilor de administrare, aceste medicamente antidepresive se recomanda a fi utilizate numai la persoane tinere, perfect sanatoase, care sa dispuna anterior instituirii tratamentului de o evaluare cardiologica (clinic si EKG), neurologica (clinic si EEG), hematologica, oftalmologica si urologica. Dupa instituirea tratamentului, pacientii necesita reevaluari la interval de 3-6 luni.

Tabel III Proprietati psihofarmacologice in vitro pentru antidepresivele conventionale

Antidepresive din a doua generatie

Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei - SSRI (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram).

Efecte psihofarmacologice

• Dispun de proprietati relativ selective pentru inhibarea recaptarii la nivel presinaptic pentru sertotonina.

Efecte secundare:

• digestive (greata, voma) datorate activarii serotoninergice a receptorilor 5-HT₃ presinaptici;
• agitatie psihomotorie si cresterea semnificativa a anxietatii in depresiile non-serotoninice;
• akatisie, parkinsonism;
• sedare, ameteli (10-20 %), disfunctie sexuala la barbati si femei;
• sindrom de discontinuitate;
• sindrom serotoninergic;
• fenomene extrapiramidale la persoanele cu vulnerabilitate;
• convulsii.

Contraindicatii:

depresiile non-serotoninice;

• antecedente convulsivante;
• parkinsonism.

Inhibitorii de recaptare a noradrenalinei - NRI (reboxetina)

Actiune psihofarmacologica

• proprietati relativ selective pentru inhibarea recaptarii la nivel presinaptic pentru noradrenalina.

Efecte secundare:

• activarea NA poate determina cresterea anxietatii si insomnie.

Contraindicatii:

• depresiile non-adrenergice;
• anxietate marcata.

Inhibitori ai recaptarii noradrenalinei si dopaminei - NDRI (bupropionul)

Actiune psihofarmacologica

• proprietati relativ selective pentru inhibarea recaptarii la nivel presinaptic pentru NA si DA in doze terapeutice, aducand un beneficiu in depresia dopamino-dependenta (10-12% din totalul depresiilor).

Efecte secundare:

• potenteaza riscul proconvulsivant;
• rare tulburari digestive;
• insomnie.

Contraindicatii:

pacientii cu antecedente de hipertensiune arteriala, convulsii si comportament suicidar.

Inhibitori ai recaptarii serotoninei, noradrenalinei - NSRI  (venlafaxina, duloxetina, minalcipran)

Actiune psihofarmacologica

• dispun de proprietati relativ selective pentru inhibarea recaptarii la nivel presinaptic pentru 5-HT, NA in functie de doza (venlafaxina).

Nota: Venlafaxina in doze mari (peste 225 mg) influenteaza nivelul de dopamina fiind din acest punct de vedere un model de flexibilitate terapeutica. In plus, toate antidepresivele din aceasta categorie par a avea cea mai rapida actiune in tulburarile depresive severe.

• Duloxetina si minalcipranul influenteaza semnificativ fibromialgia.

Efecte secundare:

• cresterea tensiunii arteriale;
• interferenta cu citocromul P-450;
• rare tulburari digestive.

Contraindicatii:

pacientii cu antecedente de hipertensiune arteriala ce necesita stricta monitorizare;

pacienti cu algii persistente in care suferinta organica de risc nu a fost precizata.

Antidepresive NaSSA (mirtazapina, trazodona)

Actiune psihofarmacologica

• mecanism dual, inhibitor presinaptic de recaptare a serotoninei si actiune postsinaptica asupra receptorilor 5-HT₂ si 5-HT₃, cu efecte digestive minime, ameliorand disfunctia sexuala.

Efecte secundare:

• risc de viraj hipomaniacal si maniacal.

Nota: Trazodona dispune de efecte asemanatoare mirtazapinei, fiind antidepresivul din noua generatie cu modelul psihofarmacologic cel mai apropiat de antidepresivele triciclice, dar este lipsit in totalitate de efecte anticolinergice. In plus, amelioreaza calitatea somnului si imbunatateste semnificativ EEG de somn. Efectele sale digestive ii limiteaza utilizarea la pacientii cu sensibilitate gastro-intestinala.

Antidepresive cu actiune modulatoare serotoninergica (tianeptina) si serotoninergica/melatoninica (agomelatina)

Tianeptina este un antidepresiv de tip serotoninergic cu mecanism special, realizand o ranforsare globala a transmisiei 5-HT. Ca si calitati speciale, este singurul antidepresiv ce nu prezinta interferente cu citocromul P-450, putand fi utilizata in asociere cu alte clase de medicamente in situatia depresiilor ce insotesc tulburari somatice. Are actiune neuroplastica, majoritatea studiilor confirmand ameliorarea semnificativa a volumului hipocampal.

Agomelatina este un agonist melatoninergic (receptorii MT si MT ) si un antagonist al receptorilor 5HT2C. Studiile de afinitate indica faptul ca agomelatina nu are niciun efect asupra recaptarii de monoamine si nici o afinitate fata de receptorii alfa si beta adrenergici, histaminergici, colinergici, dopaminergici si ai benzodiazepinelor. Agomelatina intensifica eliberarea dopaminei si noradrenalinei in cortexul frontal si nu influenteaza concentratiile extracelulare de serotonina. Agomelatina este metabolizata in principal de catre citocromul P450 1A2 (CYP1A2) (90%) si de catre CYP2C9/19 (10%).

Contraindicatii: Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti; insuficienta hepatica (ciroza sau boala hepatica activa); utilizarea concomitenta a inhibitorilor puternici de CYP1A2

Efecte adverse:cefalee, ameteli, greata, diaree, dureri la nivelul abdomenului superior hiperhidroza, fatigabilitate, anxietate

Nota: Au fost semnalate cresteri >3 ori limita superioara a valorilor normale ale ALAT si/sau ASAT

Clasificarea psihofarmacologica a antidepresivelor

Antidepresive cu actiune predominant presinaptica (unimodale):

actiune asupra unui singur neurotransmitator (single target):

• SSRI: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram;
• NRI: reboxetina.

actiune multipla (multiple target):

• SNRI: venlafaxina, duloxetina, minalcipran
• NDRI: bupropion

• Antidepresive cu actiune pre- si postsinaptica (duale) noradrenergica si serotoninergica:

triciclice:

o  imipramina;

o  clomipramina;

o  trimipramina;

o  nortriptilina;

o  amitriptilina;

o  doxepina.

tetraciclice:

o  mianserina;

o  maprotilina.

• Antidepresive cu structura ciclica "atipica" (non-triciclice, non-tetraciclice, non-IMAO):

o  buspirona;

o  trazodona;

o  tianeptina;

o  agomelatina.

• Antidepresive NaSSA

o  mirtazapina.

Nota: prescurtarile utilizate in clasificarea antidepresivelor, ce reprezinta "acronimul" actiunii farmacologie sunt utilizate si la prezentarea algoritmului terapeutic.

Tabelul IV Actiunea psihofarmacologica selectiva a antidepresivelor  din a doua generatie

Legenda: ++++ - inalta; +++ - moderata; ++ - slaba; + - foarte slaba; 0 - nula

Indicatiile utilizarii medicamentelor antidepresive

Analiza semiologica a depresiei si a modificarii simptomatologiei depresive de catre medicatia antidepresiva a permis precizarea impactului terapeutic al acesteia, asupra continutului si formelor clinice de depresie:

dispozitia sau timia depresiva, exprimata prin tristete vitala, durere morala, autoacuzare, comportament suicidar, proiectie negativa a viitorului, ruminatii morbide cu idei recurente de moarte. Este vorba despre actiunea timoanaleptica, antidepresivele fiind capabile de a creste tonusul dispozitional si chiar de a realiza virajul spre euforie sau manie;

inhibitia psihomotorie, cuprinzand dezinteresul pentru efectuarea oricaror activitati. Este vorba despre actiunea dezinhibitorie sau stimulanta, psihotonica;

anxietatea, asupra careia actioneaza antidepresivele cu efect anxiolitic sau sedativ.

In functie de semiologia depresiei

depresia astenica, raspunzand la antidepresive psihotone, predominent noradrenergice sau duale (mirtazapina, venlafaxina);

depresia inhibata (akinetica), asociind disfunctie cognitiva, are drept cauza disfunctia noradrenergica sau dopaminergica, sensibila la antidepresive noradrenergice si dopaminergice;

depresia anxioasa, cu risc suicidar crescut, deseori corelata cu deficitul serotoninergic, ce beneficiaza de tratament cu antidepresive serotoninice;

depresia ostila, asociata cu factori de comorbiditate (adictie, agresivitate, impulsivitate, suicid violent), datorata unui deficit 5-HT.

Antidepresivele sunt utile in forme particulare de depresie:

depresia mascata si echivalentele somatice depresive;

depresia copilului, unde administrarea antidepresivelor trebuie facuta cu prudenta si controlul atent al efectelor secundare;

tulburarea depresiva si anxioasa a varstnicului;

depresia alcoolicului, in care se recomanda folosirea cu precadere a noilor antidepresive (fluoxetina, Prozac), cu rezultate promitatoare si mai ales a tianeptinei (Coaxil, Stablon), singurul antidepresiv ce nu interfereaza cu citocromul P 450;

Actiunea terapeutica a antidepresivelor depaseste, insa, vastul cadru al depresiilor:

este de semnalat in primul rand eficienta lor in tulburarile anxioase si, in particular, in cazul atacului de panica, cu bune rezultate in 70-90 % dintre cazuri in cursul unui tratament de 6-8 saptamani, in doze mai mici decat cele prescrise in tratamentul depresiei pure. Rezultatele sunt mai putin convingatoare in ceea ce priveste anxietatea de anticipare si conduitele de evitare obsesivo-compulsive;

efectele dezinhibitorii sunt utile in tratamentul schizofreniei cu simptome negative si al sindromului postneuroleptic, in tulburarea obsesivo-compulsiva si dezvoltarile hipocondriace, eficacitatea lor fiind insa inferioara utilizarii antipsihoticelor atipice in schizofrenia cu fenomene negative;

efectul sedativ reduce tensiunea anxioasa si actioneaza asupra tulburarilor somnului;

actiunea la nivel central este implicata in tratamentul sindroamelor neurologice de tipul narcolepsiei, maladiei Parkinson, cefaleei si migrenei, sindroamelor dureroase de origine centrala, indicatie preponderenta pentru aminele tertiare, SSRI, antidepresivele "duale", tianeptina. Un rol deosebit il ocupa depresia post stroke;

in domeniul patologiei psihosomatice antidepresivele si-au dovedit actiunea benefica in boli digestive, enurezis, ejaculare precoce, sindroamele dureroase de natura canceroasa;

anumite antidepresive de tipul viloxazinei si minaprinei exercita un efect dezinhibitor asupra activitatii sexuale;

depresiile secundare, mai ales cele asociate cu comorbiditate somatica;

sindromul de stres posttraumatic.

Observatii importante:

A. Medicamentele triciclice si tetraciclice nu au specificitate psihofarmacologica de actiune, raspunzand partial criteriului adecvantei terapeutice; au un puternic efect anticolinergic, eficacitatea terapeutica fiind obtinuta la doze inalte cu un index terapeutic redus. Determina efecte secundare severe si riscuri majore in administrarea in ambulatoriu (intoxicatie voluntara cu risc letal inalt prin cardiotoxicitatea remarcabila si indexul terapeutic foarte scazut).

Medicamentele tri- si tetraciclice nu pot fi, in general, administrate in monoterapie si monodoza, necesitand asocieri (de cel putin doua medicamente) cu anxiolitice si tranchilizante sau antipsihotice, asocieri ce cresc semnificativ riscul autolitic.

In episodul acut de boala terapia trebuie initiata obligatoriu in spital si supravegheata in conditii de spitalizare 30-45 zile (costuri foarte ridicate).

Terapia de intretinere (minim 6-9 luni) amplifica riscul pentru efecte secundare ale medicatiei antidepresive triciclice si tetraciclice, necesitand pe durata administrarii monitorizare cardiologica (clinic + EKG), oftalmologica, urologica, neurologica.

Medicatia nu poate fi administrata la persoane in varsta, cu disfunctii sau riscuri cardiovasculare, hepatice si renale, epilepsie, depresie post-stroke, depresie in boala Parkinson sau alte afectiuni organice cerebrale, cu disfunctie sexuala (cu exceptia clomipraminei), cu risc pentru glaucom, in sarcina si perioada de alaptare.

Antidepresivele tri- si tetraciclice pot fi administrate la pacienti de varsta tanara, fara riscuri somatice sau organice cerebrale, pacienti ce prezinta siguranta supravegherii si monitorizarii terapiei.

In sfarsit, prezinta risc inalt de viraj maniacal, ceea ce impune asocierea unui timostabilizator (acid valproic, carbamazepina, litiu etc.).

B. Noua generatie de antidepresive cu actiune predominent presinaptica sau duala (mirtazapina) are mecanisme de actiune specifica si raspunde criteriului adecvantei terapeutice in totalitate, precum si modelului antidepresivului ideal (dupa Frank si Baldwin):

• pot fi administrate in monodoza si monoterapie asigurand un control eficient atat al depresiei, cat si al asocierilor comorbide - anxietatea si tulburarile de somn;
• index terapeutic inalt;
• nu au efecte secundare cu risc vital;
• complianta net superioara.

Astfel, pot fi administrate la pacienti in varsta cu suferinte somatice precum si in in depresia post-stroke si in forma anxioasa.