Toxidromul intoxicatiei acute cu antidepresive

Toxidromul intoxicatiei acute cu antidepresive

Antidepresivele triciclice au actiuni complexe asupra organismului .Ele blocheaza recaptarea noradrenalinei la nivelul terminatiilor nervoase presinaptice ale neuronilor periferici sau centrali si permit cresterea concentratiei de monoamine pe partea postsinaptica a terminatiilor neuronale.

Antidepresivele mai au deasemenea :

efect anticolinergic

efect chinidine like de tip antiaritmic de clasa 1

Tabel nr.1

(+++ = puternic; ++ =moderat; + = slab;

VD = volum de distributie; LP = legare de proteinele plasmatice;)

Antidepresivele triciclice sunt printre cele mai comune cauze de intoxicatie fatala sau nefatala cu substante medicamentoase.Toxicitatea lor este data de efectele pe creier,cord, sistemul respirator si pe sistemul nervos vegetativ parasimpatic.

Manifestarile intoxicatiei acute cu antidepresive apar tipic la 30-60 de minute de la administrarea unei supradoze si ating intensitatea maxima in cca. 4-12 ore.

1. Manifestarile neurologice din intoxicatia acuta cu antidepresive

Cele mai comune manifestari ale intoxicatiei moderate sunt somnolenta, tahicardia sinusala, uscaciunea mucoasei bucale, midriaza, retentia urinara exacerbarea reflexelor si aparitia reflexului de extensie plantara Babinsky.

Intoxicatia severa conduce la coma, des cu strabism divergent secundar oftalmoplegiei internucleare si convulsiilor in 6 % din cazuri . In intoxicatiile severe pot apare coma, convulsii, depresie respiratorie, hipotensiune si o larga varietate de anomalii electrocardiografice.

In coma profunda pot fi abolite refexele oculocefalic si ocolovestibular in plus poate apare rabdomiolza si vezicule pe piele.

Durata comei este scurta in general, unele studii au aratat o durata medie de 6,4 ore . prelungirea comei la peste 24 h este rara si sugereaza complicatii sau coingestia de substante depresive ale sistemului nervos.

Pacientii in varsta care primesc antidepresive pot dezvolta un deficit de memorie. Un pacient aflat in coma profunda suficienta pentru a elimina functiile cerebrale principale au un potential scazut de revenire la functiile initiale ceea ce arata o leziune ireversibila a creierului .

Distonia acuta si simptomomatologia extrapiramidala sunt asociate cu uzul terapiei cu amitriptilina. Administrarea intavenoasa a 10 mg de prociclidina poate sista atacul.

Crizele convulsive - Un raport al comitetului de siguranta al medicamentului din Marea Britanie din noiembrie 1979 a aratat infomatii conform carora au fost raportate pentru amitriptilina si imipramina (introduse inainte de 1970) cateva cazuri de crize convulsive.

Maprotilina si mianserina introduse dupa 1970 nu au provocat crize convulsive.

Cele mai multe crize convulsive au fost asociate cu toxicitatea ATC, apar timpuriu dupa administrare, sunt scurte si se termina fara tratament anticonvulsivant. Chiar scurte totusi crizele convulsive pot conduce la hipotensiune arteriala, deteriorarea abrupta cardiovasculara si moarte. Crizele convulsive induse de ATC par a fi asociate cu nivele plasmatice crescute ale ATC .

Rapoartele despre crizele convulsive legate de ATC au sugerat :

O proportie semnificativa de crize convulsive legate de ATC apar la indivizi cu factori predispozanti ce pot fi identificati ca istoric familial de crize convulsive, conditii neurologice si medicale, abuz de medicatie cu acelasi efect si abuz de antidepresive.

Riscul crizelor convulsive legat de supradoza este crescator in raport cu marimea supradozei sugerand o relatie dependenta de doza intre antidepresive si crizele convulsive.

Acest risc este mai mare pentru amoxapina si maprotilina decat pentru alte antidepresive; insa nu au fost raportate inca date similare despre: buprion, fluoxetina si clomipramina.

Riscul crizelor convulsive poate fi prezent si pentru dozele terapeutice la unele antidepresive.

Ridicarea rapida a dozei poate creste riscul de crize convulsive.

Riscul cumulativ, care ia in calcul durata, a fost rareori examinat, si poate fi confundat cu schimbarea de doza

Tremorul, acatisia, mioconia, diskinezia, delirul, sedarea, tulburarile de memorie, sindromul neuroleptic malign si mania au fost raportate dupa utilizarea terapeutica de ATC.

Sistemul nervos periferic

Neuropatiile periferice si poliraticulonevritele au fost urmarite pentru supradozele de amitriptilina. Agentii cauzali atat pentru crizele convulsive cat si pentru tahicardii includ amfetaminele, alcaloizii de beladona, cocaina, drogurile simpatomimetice, xantinele si anticolinergicele. Aproape 3/4 din pacientii cu supradoza de maprotilina dezvolta crize convulsive in 2-5 ore de la ingestie. Aproape 10% din acesti pacienti cu EKG normale dezvolta crize convulsive.

Rabdomioliza - Crizele convulsive si coma sunt factori de risc pentru dezvoltarea rabdomiolizei. Aparitia doar a crizelor convulsive sau a comei nu sunt un bun predictor de risc.

2.Manifestari cardiovasculare ale intoxicatiei cu antidepresive

2.1. Statusul cardiovascular

Tahicardia sinusala este secundara pierderii tonusului vagal ca efect anticolinergic iar scaderea contractilitatii miocardice si intarzierea conducerii atriventriculare in special prin fasciculul lui Hiss  depinde de efectul chinidin-like al antidepresivelor.

Ca si rezultat se obtin trasee electrocardiografice ce prezinta modificari precum: diminuarea amplitudinii undei P care poate fi atenuata pana la disparitie de unda T precedenta, alungirea intervalelor PR si QRS.

Aceste modificari in asociere cu scaderea frecventei cardiace fac des dificil daca nu imposibil diagnosticul diferential intre tahicardia ventriculara si cea supraventiculara cu conducere aberanta.

Pot apare aritmii grave precum tahicardia ventriculara sau chiar torsada varfurilor, care in combinatie cu scaderea presiunii arteriale, relativa hipovolemie si scaderea contractilitatii, duc la caderea debitului cardiac care conduce la ischemie periferica si instalarea unei acidoze metabolice ce duce la depresie cardorespiratorie care este o cauza majora de deces.

Ocazional se dezvolta fenomene cardiotoxice: tulburari de conducere, aritmii, deprimarea contractilitati miocardice; electrocardiografic sunt caracteristice aplatizarea sau inversarea undei T, prelungirea intervalelor: PR, QRS si QT.

Majoritatea mortilor prin intoxicatie cu ATC apar inainte sau curand dupa sosirea la spital. Aritmiile amenintatoare de viata si/sau stopul cardiac apar de obicei in conditiile unor manifestari marcate electrocardiografice, hipotensiune, depresie respiratorie, coma sau convulsii si sunt in general rar rezultatul unui singur eveniment.

Hipotensiunea este comuna dupa intoxicatia severa cu TCA.

Hipotensiunea pare a fi un factor predictiv. Hipotensiunea apare des independent de concentratie de ATC si de prelungirea intervalului QRS. Hipotensiunea poate fi puternic asociata cu dezvoltarea unei aritmii sau edem pulmonar. Hipotensiunea la internare poate apare dupa doze terapeutice de ATC. Hipotensiunea singura nu are o valoare semnificativa prognostica.

Cardiotoxicitatea este relevanta la doze mari. Ea caracterizeaza antidepresivele triciclice; cele atipice nu prezinta risc cardiotoxic, cu exceptia maprotilinei si in mica masura a trazodonei.

2.2.Modificarile EKG din intoxicatia acuta cu antidepresive

Posibilele modificari EKG ce apar in intoxicatia cu ATC:

Tahicardie sinusala

Prelungirea intervalelor PR, QRS, QTc

Modificari ale intervalului ST si a undei T

Bloc de ramura

Bloc atrioventricular de grad 2 sau 3

Aritmii supraventriculare

Tahicardii atriale si atrioventriculare jonctionale

Fibrilatie atriala

Flutter atrial

Bradicardia

Aritmii ventriculare

Extrasistole ventriculare

Ritm idioventricular

Tahicardie ventriculara

Fibrilatia ventriculara

Torsada varfurilor

Vectorul terminal frontal de 40 ms intre 130⁰ si 270⁰

Asistola

Inca de la debutul folosirii lor in practica medicala antidepresivele triciclice au dovedit un inalt potential toxic cardiac, prin dezvoltarea caruia produc grave aritmii amenintatoare de viata.

La inceput, pentru a detecta aceste evenimente cardiace s-au admis in unitatile de terapie intensiva pentru mai multe zile, pacienti care au luat o supradoza de antidepresive, chiar daca acestia erau asimptomatici. Aceasta atitudine a contribuit la determinarea si selectarea unor modificari EKG care sa puna in evidenta care dintre pacientii intoxicati cu antidepresive au un risc potential de complicatii prin aritmii grave si care nu au risc.

De cand EKG cu 12 dervatii a devenit accesibila, ieftina, noninvaziva si poate detecta fidel intirzierile de conducere ce preced in mod caracteristic aritmiile grave , aceasta investigatie a fost folosita pe scara larga pentru a investiga atat toxicitatea TCA cat si pentru analiza stratificata pentru studierea riscului de posibile (crize convulsive) si aritmii.

2.Studii ce atesta valoarea discriminativa a EKG pentru intoxicatia cu antidepresive

In 1985 Boenhert si Lovejoy au studiat 49 de pacienti cu supradoza de TCA si au descoperit ca o durata de mai mult de 100 ms a complexului QRS intr-o derivatie a membrelor, are o sensibilitate de 100% si o specificitate de 32% pentru pacientii care dezvolta aritmii ventriculare sau (crize convulsive ).

Grupul respectiv a comunicat acea descoperire insa, datorita lotului de control de numai 13 pacienti cu durata QRS < 100 ms, au existat rezerve cu privire la aplicabilitatea practica a concluziilor studiului. Foulke si Albertson au urmarit intr-un studiu 102 pacienti care au ingerat TCA, si au gasit o sensibilitate a intervalului QRS ( 100 ms ) de numai 53% pentru aritmii ventriculare sau crize convulsive.

Studiile lor au utilizat intervalul QRS maxim din cele 12 derivatii care includ derivatiile toracice care au o medie a duratei QRS cu 10 - 20 ms mai lunga decat  durata intervalului QRS folosit de Boenhert si Lovejoy. Fara indoiala a fost clar ca pacientii cu intervale QRS mai scurte de 100 ms au un risc mare de a dezvolta toxicitate amenintatoare de viata.

Aproape in acelasi timp, Niemann si colaboratorii au descoperit  ca axa ultimelor 40 ms ale QRS poate diferentia intre pacientii cu test seric TCA pozitiv respectiv negativ, intr-un studiu pe 25 de pacienti suspectati de ingestie de TCA .

Ei  au demonstrat o sensibilitate si specificitate de 100% pentru diagnosticul intoxicatiei cu TCA la pacientii cu "vectorul T: 40 QRS" intre 130 si 270 de grade (parametrii calculati prin computer). Aceasta ar trebui sa puna diagnosticul de intoxicatie cu TCA prin EKG cand pot fi obtinute si date de anamneza .

Wolfe si colegii sai au descoperit ca axa ultimelor 40 ms (axa T40) mai mare 120 grade (reprezentata prin unda S in derivatia 1 si unda R terminala in derivatia aVR determinata manual) a fost mai sensibila decat intervalul QRS prelungit in diferentierea intre intoxicatia cu TCA pozitiva respectiv negativa.

Totusi 17% din pacientii lor intoxicati cu TCA nu au prezentat aceasta deviatie la dreapta in axa QRS+ului terminal astfel incat sensibilitatea a fot de 83%. Lavoe si asociatii au facut un studiu care a calculat parametrii EKG cu ajutorul computerului si au confirmat prin confruntarea cu cardiologul. Ei au gasit ca o deviatie la dreapta a axei T40 a fi doar 29% sensibila pentru intoxicatia cu TCA.

Liebelt si colegii, utilizand masurarea manuala a undei R terminale de 3 mm, sau mai mare in derivatia aVR ca si o simpla cale de masurare a intarzierii conducerii distale in ventricolul drept, este 81% sensibila pentru crize convulsives sau aritmii ventriculare, procent comparat cu cel de 82% pentru intervalul prelungit QRS, care a fost singura variabila EKG ce poate prezice semnificativ complicatiile.

Intervalul QT corectat a fost gasit prelungit atat in conditii terapeutice cat si in conditii toxice. El tinde sa fie mai prelungit in cazurile mai severe de intoxicatie cu TCA iar un interval QTc mai mare decat 480 ms la pacienti cunoscuti cu intoxicatie cu TCA a fost asociata cu un risc crescut de crize convulsive sau aritmii. El reprezinta totusi un mijloc slab de diferentiere intre pacientii intoxicati sau nu cu TCA.

Testele diagnostice cu sensibilitate si specificitate 100% sunt foarte rare iar daca exista in medicina interna, aceasta este sigur adevarat pentru EKG. Sunt multe motive pentru a afirma aceasta in cazul intoxicatiilor cu TCA.

Manifestarile si gradul de cardio-toxicitate difera larg de la pacient la pacient datorita variabilitatii absorbtiei, distributiei, legarii de proteine si receptori, statusului acido-bazic, decontaminarii intestinale, timpului de prezentare, alcalinizarii de pre-evaluare sau tratamentului de incarcare cu Na, drogurilor coingerate si conditiilor morbide asociate. De asemenea tipul de studiu, lotul de pacienti, numarul lor si al grupului de control, precum si tehnologiile EKG utilizate, variaza larg de la studiu la studiu. Una din variabilele cele mai studiate a fost acuratetea tehnologiilor EKG felul in care parametrii au fost masurati.

Studiile efectuate conduc la concluzia ca toti pacientii suspectati de intoxicatie cu TCA trebuie sa fie evaluati cu un EKG cu 12 derivatii la prezentare si la fiecare 2 sau 3 ore pentru primele 6-8 ore dupa intoxicatie.

Valorile generate de computer trebuie verificate manual. Anormalitatile EKG asociate cu toxicitatea trebuie sa fie prompt internate in spital si sa beneficieze de cel putin 24 ore de monitorizare cardiaca. Daca multe anormalitati EKG apar in primele trei ore de la prezentare si cele mai multe in primele 6 ore, timpul continua sa fie cel mai bun discriminator pe care-l avem inca.

Manifestari pulmonare ale intoxicatiei cu antidepresive

Edemul pulmonar

Edemul pulmonar este indus de ATC se poate dezvolta intre 5-8 ore dupa ingestie. Exista asemanari intre SDRAA si leziunile pulmonare secundare ingestiei de metadona . Aceste asemanari includ: infiltratul pulmonar bilateral (radiologic), hipoxemia, edemul pulmonar necardiogen, date de autopsie ce constau in ingrosarea septurilor alveolare, infiltrate limfocitare si edeme .

Evidentierea edemului pulmonar este observata in aproximativ 10% din cazuri la pacientii intoxicati cu ATC.

Intr-un studiu pe pacienti cu nivele plasmatice ridicate de ATC mai mari de 2000 ng/ml la internare pareau a avea cea mai mare tendinta la dezvoltarea de infiltrate alveolare bilaterale dense cu lezarea acuta a plamanului.

Un al doilea film toracic poate fi justificat la pacientii care au un nivel plasmatic de TCA semnificativ ridicat chiar daca filmul la internare parea a fi normal. Unii pacienti cu nivel plasmatic de TCA scazut la internare pot dezvolta anormalitati radiografice ulterior.

Mortalitatea prin edem pulmonar noncardiogen semnaleaza potentialul dezvoltarii sindromului de detresa respiratorie acuta al adultului la pacientii intoxicati cu ATC. Asemenea edeme pulmonare nu pot fi corelate cu hipotensiunea la internare.

Shannon si Lovejoy sugereaza ca unul din fiecare 3 pacienti cu supradoza de TCA vor dezvolta o complicatie pulmonara; unul din 6 vor dezvolta pneuminie de aspiratie si unul din 7 vor dezvolta edem pulmonar.

Observatiile clinice si radiologice sugestive pentru SRDAA au fost gasite la 9% din pacientii cu supradoza de TCA.

4.Efectele inoxicatiei cu antidepresive asupra functiei hepatice

Reactiile colestatice si hepatice asociate cu folosirea ATC sunt reprezentate de o reactie idiosincrazica de hipersensibilitate si sunt in general moderate si reversibile. Totusi lezarea severa hepatica cu insuficienta hepatica fulminanta si moarte a fost raportata.

5.Efectele intoxicatiei cu antidepresive asupra statusului digestiv

Ischemia intestinala ce reclama rezectia intestinala poate urma supradozajului de TCA. Pseudo-obstructia acuta intestinala, perforarea cecalo-spontana si peritonitele fecale pot fi consecinte ale supradozei de TCA in special la batrani si la cei care au boli neurologice concomitente.

Dozele repetate de carbune activat utilizat ca terapie in supradoza cu amitriptilina pot conduce la bezoarul cu carbune si la obstructia intestinului subtire.

Antidepresivele de tip triciclic au un indice terapeutic mai mic decat neurolepticele si pot fi cauza de intoxicatii acute grave. Parte din compusii atipici sunt mai putin toxici. Doza letala potentiala este in jurul a 2 g pentru compusii clasici.

Intoxicatia acuta se manifesta la inceput prin fenomene de excitatie, tulburari motorii extrapiramidale, convulsii clonice (mai ales pentru antidepresivele atipice), febra, hipertensiune arteriala, aritmii si tulburari de conducere cardiaca, paralizia intestinului si a vezicii urinare, acidoza metabolica, hipokaliemie, urmate de coma cu deprimare respiratorie, chiar apnee, colaps, hipotermie.

Tratamentul consta in administrarea de diazepam intravenos (pentru combatereaconvulsiilor), lidocaina, propanolol, fenitoina (pentru aritmii), bicarbonat de sodiu si clorura de potasiu intravenos (pentru reechilibrarea acidobazica si corectarea hipopotasemiei).

Asocierea antidepresivelor triciclice clasice cu chinidina si alte deprimante miocardice trebuie evitata. Au fost descrise si interactiuni de ordin farmacocinetic, care pot fi relevante clinic.

Barbituricele si alte medicamente inductoare enzimatice grabesc epurarea antidepresivelor triciclice si le pot micsora eficacitatea. Altele pot creste nivelul plasmatic al antidepresivelor, prin deplasare de pe proteinele plasmatice (fenilbutzona, fenitoina, acidul acetilsalicilic, fenotiazinele) sau prin inhibarea metabolizarii( fenotiazinele, unii steroizi hormonali)