"I must admit that when I began performing coronary angiography in 1965 and even in the late 1970s, I never encountered contrast nephropathy because I never looked for it." C Richard Conti

Nefropatia de contrast (NC) este un fenomen bine documentat, care reprezinta una din cauzele cele mai importante de insuficienta renala dobandite in spital, cu o morbiditate si mortalitate importante si a carei incidenta a crescut paralel cu numarul de explorari cu substanta de contrast efectuate in cadrul a diverse specialitati medicale.

Afectarea a fost descrisa probabil de Alwall si colab, intr-un articol demonstrand insuficienta renala cronica dupa o urografie intravenoasa (8). In 1978 se descrie aparitia acesteia dupa o angiografie coronariana, articolul fiind primul din seria celor care au indicat boala renala cronica ca si principal factor de risc. Ulterior, nefropatia de contrast a fost recunoscuta ca una din cauzele cele mai frecvente de insuficienta renala dobandita in spital.

Definitie

Definirea NC necesita existenta a trei conditii importante: o crestere absoluta sau relativa a valorilor creatininei serice, o relatie temporala intre cresterea creatininei si expunerea la substanta de contrast si excluderea altor cauze de scadere a functiei renale (ex. embolie colesterol).

In scop de cercetare au fost folosite pe parcursul timpului mai multe definitii ca de exemplu o crestere acuta a creatininei serice mai mare sau egala cu 25% din valoarea initiala sau o crestere cu peste 0,5 mg/dl la 24 ore dupa administrarea de contrast.

Primele 24 ore dupa expunere par a fi cruciale in dezvoltarea NC. Exista studii care au demonstrat ca in 80% din cazurile de NC valorile creatininei incep sa creasca in primele 24 ore dupa expunere si aproape toti pacientii care dezvolta afectare renala serioasa prezinta o crestere a creatininei in acest interval de timp.

Exista insa si un numar de cazuri la care valorile creatininei serice incep sa creasca in zilele 3-5 dupa administrarea contrastului, fapt care face cuantificarea prevalentei NC si mai dificila.

Discrepantele dintre variatele estimari ale incidentei NC sunt datorate modului diferit de definire al NC, dar si diferentelor legate de comorbiditatile pacientilor investigati si prezenta altor cauze de insuficienta renala acuta.

In mod tipic, cresterea creatininei prezinta un maxim la 3-5 zile, valorile acesteia scazand dupa 7-10 zile. In majoritatea cazurilor insuficienta renala este nonoligurica.

Examenul sumar de urina poate fi normal sau evidentiaza cilindri granulari, celule epiteliale tubulare, eventual proteinurie minima.

Majoritatea pacientilor prezinta scadere a excretiei fractionate a sodiului.

Epidemiologie

Variatia larga a incidentei calculata de diferite studii pare a fi legata de tipul studiului (prospectiv sau retrospectiv), de modul diferit de definire al nefropatiei de contrast, de masurile profilactice folosite si de numarul diferit de factori de risc prezenti la pacientii studiati

In Statele Unite, nefropatia de contrast reprezinta a treia cauza de insuficienta renala acuta la pacientii spitalizati. La populatia generala incidenta ei e cuprinsa intre 1 si 6% la pacientii spitalizati, putand insa ajunge la 50% la pacientii cu risc

Studii efectuate la persoanele apartinand grupelor de risc demonstreaza o incidenta a NC intre 1 si 45%, variatia larga fiind explicata prin modul diferit de definire al NC, populatia analizata, modul de colectare al datelor (prospectiv sau retrospectiv), cantitatea de contrast utilizata, prezenta sau absenta masurilor profilactice, etc.

O analiza retrospectiva a 7586 pacienti arata o incidenta a insuficientei renale (definita ca o crestere cu >0,5 mg/dl fata de valoarea bazala) postadministrare de contrast pentru interventii percutanate coronariene de 3,3% si o rata de mortalitate la 5 ani de 44,6% fata de 14,5% la pacientii fara nefropatie de contrast

Peste 10% din pacientii la care se practica computer tomografie cu contrast in ambulator dezvolta NC

Fiziopatologie

Mecanismul exact prin care substanta de contrast poate determina aparitia insuficientei renale acute nu este inca complet precizat, insa ipoteza cel mai larg acceptata este aceea ca nefropatia de contrast este rezultatul toxicitatii directe asupra celulelor epiteliale tubulare combinata cu ischemia medularei renale.

Dupa injectarea substantei de contrast a fost demonstrata o crestere tranzitorie a fluxului sanguin renal cu durata de 20 minute, urmata de o scadere a fluxului sanguin care dureaza intre 20 minute- ore. In plus, a fost demonstrat ca postadministrare de contrast are loc si necroza celulelor epiteliale, initial in ansa ascendenta iar apoi in medulara. Modificarile histologice se coreleaza cu gradul tulburarilor functiei renale

Trebuie avut in vedere si faptul ca agentii de contrast stimuleaza sistemul renina- angiotensina si blocheaza sinteza renala de prostaciclina cu actiune vasodilatatoare. Unii autori subliniaza alte mecanisme printre care si precipitarea acidului uric sau innamolirea eritrocitelor. Nu trebuie neglijat nici efectul osmolalitatii, substantele de contrast hiperosmolare exercitand vasoconstrictie renala cu reducerea fluxului sanguin si scaderea ratei de filtrare glomerulara

Intelegerea exacta a patogenezei NC e critica pentru producerea unor medii de contrast care nu prezinta nefrotoxicitate si pentru dezvoltarea unor strategii de preventie eficiente.

Istoricul natural

In general pacientii cu nefropatie de contrast sunt non-oligurici. Creatinina serica atinge valoarea maxima la 4-5 zile dupa expunerea la contrast, iar estimarea acestui parametru la 72 ore va detecta 90% din persoanele afectate. Functia renala ramane scazuta in majoritatea cazurilor 1-3 saptamani

Un numar redus de pacienti (sub 10%) necesita dializa; ocazional pierderea functiei renale este ireversibila, iar pacientii raman dependenti de terapia de substitutie renala (dializa)

Unii autori apreciaza ca 13% din pacientii aflati in perioada de recuperare dupa NC prezinta un eveniment advers major: deces, accident vascular, infarct miocardic, boala renala cronica necesitand dializa, etc.

Factori de risc

Factorii de risc sunt impartiti in 3 mari categorii: specifici pacientului, legati de mediul de contrast si legati de procedura care a fost efectuata.

Factori de risc specifici pacientului

Factorii de risc specifici pacientului sunt multipli, incidenta bolii fiind dependenta de o serie de caracteristici clinice ale pacientului (Tabelul I).

Boala renala cronica

Riscul de aparitie al NC este greu de apreciat. Cel mai important predictor al NC pare a fi preexistenta afectarii renale cronice si severitatea acesteia (definita prin rata filtrarii glomerulare).

Intr-un studiu care a inclus 439 pacienti cu valori ale creatininei serice peste 1,8 mg/dl anterior coronarografiei s-a demonstrat o incidenta a NC de 37%, 7,1% din pacienti necesitand o scurta perioada de dializa, iar 0,9% ramanand dependenti de substitutia functiei renale.

Tabelul I. Scurta enumerare a principalilor factori de risc specifici pacientului

Intr-un studiu efectuat pe 2900 pacienti care au necesitat explorare coronariana, NC a fost demonstrata la 22,4% din pacientii cu valori ale creatininei serice cuprinse intre 2 si 2,9 mg/dl si la 30,6% din pacientii cu concentratii ale creatininei peste 3 mg/dl.

Diabetul zaharat

Alt fapt larg acceptat astazi de cercetatori este cresterea riscului de NC la pacientii care, pe langa boala renala cronica asociaza diabet zaharat

Pakfetrat si colab. arata, intr-un studiu prospectiv pe 290 pacienti la care s-a efectuat coronarografie, ca diabetul zaharat, hipercolesterolemia si afectarea renala preexistenta sunt factori de risc pentru NC

Varsta si sexul pacientilor

Varsta pacientilor este un alt factor de risc recunoscut pentru NC. 11% din pacientii peste 70 ani la care s-a efectuat cateterism cardiac au dezvoltat NC, incidenta mare fiind datorata probabil alterarii fiziologice a functiei glomerulare si tubulare si bolii renovasculare care e mai frecventa la varstnici

Un alt factor de risc este sexul pacientului, unele studii demonstrand o incidenta crescuta a NC la femei datorita agregarii altor factori de risc (diabet, hipertensiune, etc) si a posibilului efect al hormonilor ovarieni asupra sistemului renina angiotensina si fluxului sanguin renal.

Mielomul multiplu

S-a sugerat ca mielomul multiplu poate fi un factor de risc pentru NC, fenomenul putand fi explicat prin precipitarea moleculelor de contrast impreuna cu proteinele Tamm Horsfall si alte proteine anormale, celulele epiteliale tubulare lezate si descuamate ca rezultat al ischemiei sau tocicitatii directe a substantei de contrast

Anemia

Valori scazute ale hematocritului anterior procedurii sau scaderea acestuia periprocedural au fost identificate ca factori de risc independenti pentru NC. Pacientii cu valori ale hematocritului sub 36,8% prezinta incidenta cea mai mare a CIN iar fiecare scadere cu 3% a hematocritului creste probabilitatea NC cu 30%, respectiv cu 26% daca pacientii nu prezinta afectare anterioara a functiei renale.

Metforminul

Afirmarea rolului de factor de risc pentru NC al metforminului s-a bazat pe cunostintele conform carora acesta poate cauza acidoza lactica asociata insuficientei renale cronice la pacientii cu diabet zaharat tip II.

Declinul functiei renale dupa expunere la contrast poate afecta clearance-ul metforminului.

Nu exista insa studii randomizate legate de aparitia NC la diabeticii tratati cu metformin.

Cu toate acestea, Food and Drug Administration a recomandat oprirea terapiei cu metformin cu 24 ore inaintea administrarii de contrast si mentinerea acestei interdictii timp de 48 ore postcontrast.

Diureticele

Unele studii randomizate au aratat ca diureticele nu au efect profilactic; din contra, ele au efect negativ. Exista si voci care considera ca pacientii nonoligurici au prognostic mai bun in prezenta diureticelor, sugerand deci utilizarea acestora.

Ele trebuie utilizate in prezenta hipertensiunii arteriale sau supraancarcarii volemice sau in cazul insuficientei cardiace congestive.

Avand in vedere cele de mai sus, despre diuretice nu se fac recomandari speciale, practicienii trebuind insa sa tina cont de pericolul hiperpotasemiei in cazul administrarii de spironolactona, in special in cazul declinului functiei renale postprocedura si de pericolul hipovolemiei indus de utilizarea diureticelor.

Alti factori de risc

Unele studii au aratat ca fractia de ejectie scazuta (sub 49%), insuficienta cardiaca congestiva avansata (NYHA III sau IV) reprezinta factori de risc independenti pentru nefropatia de contrast, la acesti pacienti riscul fiind crescut in plus de administrarea de inhibitori ai enzimei de conversie, diuretice si aspirina

Riscul crescut al persoanelor cu IC pare a fi explicat de tulburarile fluxului sanguin renal datorate debitului cardiac scazut, dar si prin folosirea de droguri cu rol favorizant pentru NC: inhibitori ai enzimei de conversie, diuretice, aspirina.

Hipoalbuminemia (sub 3,5 g/dl), sepsisul, ciroza hepatica sau hiponatremia (sub 135 mEq/l), prezenta hipertensiunii arteriale (HTA), hipotensiunea, dislipidemia, deshidratarea sau unele medicamente sunt factori care par a fi implicati in cresterea riscului de NC

Hipoalbuminemia deterioreaza functia endoteliala, favorizeaza vasoconstrictia renala, tulbura sinteza si eliberarea oxidului nitric si scade activitatea enzimelor antioxidante. Un studiu mai vechi arata ca scaderea albuminemiei sub 3,5 g/l reprezinta un factor de risc pentru NC la pacienti peste 70 ani la care se realizeaza cateterism cardiac

O tensiune arteriala sistolica de 80 mmHg mentinuta cel putin o ora si care a necesitat suport inotropic constituie un factor de risc pentru NC. Dangas si colab au aratat ca episoadele de hipotensiune periprocedural sunt predictori independenti ai NC la pacienti cu boala renala cronica

Sepsisul, prin leziunile directe ce pot fi produse de toxinele microbiene asupra tubilor renali si tulburari circulatorii, poate reprezenta un factor de risc pentru NC.

Hipertensiunea arteriala sistolica nu pare a predispune la prognostic rezervat la pacientii care sunt explorati cu substanta de contrast

Reducerea volumului intravascular efectiv cauzata de ciroza hepatica poate contribui la reducerea prerenala a perfuziei renale, in acest mod crescand insulta ischemica exercitata de substanta de contrast.

Inhibitorii enzimei de conversie (IEC) si antiiflamatoarele nesteroidice (AINS) sunt recunoscute a avea efecte asupra hemodinamicii locale.

Studii recente demonstreaza ca administrarea de substanta de contrast la pacienti cu accidente vasculare ischemice in vederea evaluarii computer tomografice nu modifica riscul de NC

Factori legati de substanta de contrast

Substanta de contrast folosita

Substantele de contrast folosite in procedurile radiologice vasculare au un nucleu benzenic cu continut de iod. Lanturile din pozitiile C1, c3 si C5 sunt importante pentru proprietatile fizico- chimice ale compusului si trebuie sa nu aiba activitate farmacologica. Modificarile lantului in pozitia 3 determina schimbari ale solubilitatii compusului, iar cele in pozitia 5 influenteaza excretia compusului.

Una din caracteristicile de importanta majora in aparitia nefropatiei pare a fi osmolaritatea substantei de contrast administrate, iar riscul cel mai mic pare a fi oferit de substantele hipo si izoosmolare

Intr-un studiu randomizat pe 1196 pacienti la care s-au comparat substante de contrast ionice si nonionice (diatrizoat de sodiu si iohexol), s-a constatat o nefrotoxicitate acuta mai mare a agentului ionic (7%) comparativ cu cel nonionic (3%)

Substantele de contrast au in prezenta lor atomi de iod (care asigura radioopacitatea substantei) pe molecule de carbon care sunt hidrosolubile.

Clasificarea acestora poate fi facuta in functie de osmolalitate (numarul de molecule dizolvate intr-un volum specific) in: substante cu osmolaritate mare (2000 mOsm/kg), mica (600-800 mOsm/kg), izoosmolare (290 mOsm/kg) (Tabelul II).

Daca in urma cu 50 ani se folosea diatrizoatul (osmolalitate mare - de 5-8 ori peste cea a plasmei), in anii 80 au fost introdusi agenti cu osmolalitate mica de tipul iohexolului, iopamidolului, ioxaglatului (de 2 ori peste osmolalitatea plasmei), iar in anii 90 au fost dezvoltate substante izoosmolare (iodixanolul).

Deformarea hematiilor, vasodilatatia sistemica si vasoconstrictia intrarenala, posibilitatea de transformare a unui status anticoagulant intr-unul procoagulant, dar si toxicitatea tubulara directa par a fi de intensitate mult mai redusa in prezenta acestor substante.

Scaderea efectelor adverse asociate administrarii de medii de contrast s-a concentrat asupra scaderii osmolalitatii si alterarii naturii ionice a acestor compusi cu mentinerea insa a unei cantitati de iod optime pentru investigatia radiologica (aproximativ 300-350 mg/dl)

Tabelul II. Substante de contrast ionice si neionice

Nefrotoxicitatea diferita a substantelor de contrast este explicata prin caracteristicile chimice diferite.

Desi unele studii nu gasesc diferente in incidenta NC aparuta dupa folosirea de substante de contrast izo si hipoosmolare , o metaanaliza pe 25 studii recent efectuata arata ca la pacientii cu afectare renala administrarea de iodixanol e asociata cu un risc mai redus de NC comparativ cu iohexolul

Numeroase studii se adreseaza astazi evaluarii celui mai putin nefrotoxic mediu de contrast, fara ca o concluzie unitara sa se desprinda din aceste cercetari.

Daca unii autori considera sigure ultima generatie de substante de contrast, altii au demonstrat ca nu exista diferente statistic semnificative in ceea ce priveste riscul de dezvoltare al NC intre substante provenind din generatii diferite (ex iopamidol 370 comparat cu iodixanol 320)

Cea mai simpla masura, cu eficienta de 100% in ceea ce priveste evitarea insuficientei renale este contraindicarea explorarilor cu substanta de contrast la pacientii cu risc crescut, decizia unanima fiind aceea ca sunt necesare studii prospective randomizate pentru testarea diferitelor terapii propuse in vederea scaderii riscului de aparitie a nefropatiei de contrast

Factori de risc dependenti de procedura aplicata

Volumul substantei de contrast

Exista controverse legate de rolul cantitatii de substanta de contrast administrata in determinismul NC.

Unele studii raporteaza existenta unei relatii intre cantitatea de contrast si deteriorarea functiei renale, altele neaga aceasta corelatie.

Majoritatea studiilor care sugereaza corelatia au fost analize retrospective a unor baze de date cu mii de pacienti. Exista un consens general ca doze mici de contrast (sub 125 ml) nu expun pacientul la riscuri crescute de NC, cu exceptia pacientilor diabetici la care volumul de contrast administrat trebuie sa fie mai mic pentru a evita NC.

Cantitatea de substanta de contrast administrata se coreleaza de obicei cu riscul de nefropatie. Intr-un studiu pe 7000 pacienti se arata ca fiecare 100 ml contrast administrati se coreleaza cu un risc relativ pentru nefropatie de contrast de 1.12, alti autori aratand ca la administrarea de contrast in cantitate mare, depasindu-se volumul specific al pacientului (parametru bazat pe greutate si concentratia creatininei serice), creste de 12 ori riscul de NC necesitand dializa

Unii autori au aratat ca depasirea unui volum de substanta dependent de caracteristicile pacientului (greutate, concentratia creatininei serice) a crescut de 12 ori riscul necesitatii de efectuare a dializei ca urmare a aparitiei NC

Timpul necesar interventiei

Un alt factor de risc general recunoscut este timpul necesar interventiei.

Incidenta NC pare a fi crescuta la pacientii cu de colaps circulator sau la cei care au dezvoltat infarct miocardic cu 24 ore anterior procedurii sau la cei la care administrarea de contrast s-a repetat in interval de 48 ore

Stratificarea riscului

Cercetarile ultimilor ani au scos in evidenta un numar din ce in ce mai mare de factori ce par a fi implicati in etiopatogenia nefropatiei de contrast, aceasta determinand necesitatea stratificarii acestora in functie de importanta in generarea afectiunii. Un exemplu de scala de risc este prezentat mai jos (Tabelul III), sub forma unui scor pe baza caruia pacientul va fi incadrat intr-o anumita clasa de risc pentru care se va hotari strategia de administrare a substantei de contrast.

Tabelul 3. Scor pentru predictia riscului de nefropatie de contrast dupa
 interventie coronariana percutanata

Unde RFG estimata = 186 x (Creatinina serica)^-1,154 x (Varsta)^-0,203 x 0,742 (la femei) x 1,210 (la afro-americani), Anemia = valori ale Htc sub 39% la barbati si sub 36% la femei, Hipotensiunea = valori TA sub 80 mmHg cel putin 1 ora necesitand suport inotrop prin medicatie sau pompa intraaortica cu balon 24 ore periprocedural, Insuficienta cardiaca congestiva = NYHA III/IV sau/si istoric de edem pulmonar acut

Masuri profilactice

Incidenta mare a nefropatiei de contrast si importanta clinica a acesteia a impus, in ultimii ani, aparitia unor strategii profilactice. Subiectul este intens abordat; se lucreaza cu numeroase scheme terapeutice, incercandu-se alegerea celei mai eficiente. Un astfel de exemplu este prezentat in tabelul IV.

Tabelul IV. Recomandari in vederea preventiei nefropatiei de contrast dupa angiografie coronariana

Hidratarea

Hidratarea optima este o componenta vitala a strategiei de protectie a rinichiului.

Nu se cunoaste schema optima de hidratare, insa incercarile de a o afla au fost multiple. Studii numeroase au aplicat profilactic hidratare per orala sau intravenoasa cu ser fiziologic, solutie NaCl 0,45%, bicarbonat de sodiu izoton

Scopul administrarii de lichide anterior explorarii este corectarea deshidratarii; hidratarea postexplorare va contribui la diureza osmotica dupa administrarea de contrast.

Teoretic, administrarea de lichide ar avea efect de scadere al activitatii sistemului renina- angiotensina, crestere a diurezei si excretiei de sodiu, diluarea mediului de contrast, reducerea endotelinelor si altor mediatori intrarenali cu efect vasoconstrictor. Unii autori considera ca indiferent de decizia folosirii unui alt agent farmacologic pentru preventia nefropatiei de contrast, cea mai importanta interventie este hidratarea

Exista insa si dovezi ale faptului ca hidratarea nu ofera protectie totala fata de NC; in plus pacientii trebuie urmariti atent pentru a se evita supraincarcarea volemica.

Protocolul terapeutic cel mai acceptat administreaza solutie salina 0,45% 1-1,5 ml/kg/h incepand cu 6-12 ore anterior procedurii, continuandu-se administrarea pana la 12 ore dupa administrarea de contrast

S-au incercat si alte metode de hidratare, existand astfel studii care arata ca profilaxia cu bicarbonat si hidratare nu ofera avantaje fata de simpla hidratare

Antagonistii de calciu

Antagonistii de calciu au posibil efect preventiv asupra modificarilor hemodinamice date de mediile de contrast hiperosmolare.

Unii autori dovedesc efectul protector al blocantilor canalelor de calciu, sugerand ca acesta este dependent de doza administrata

Statinele

Statinele prezinta efecte pleiotrope care includ modificarea functiei endoteliale, stabilitatea placii, mecanisme inflamatorii.

Rezultatele studiilor sunt contradictorii.

Desi o serie de studii prospective si retrospective demonstreaza rolul profilactic al statinelor, exista si rezultate conform carora acestea nu ofera beneficii in profilaxia NC 

Antagonistii adenozinei

Adenozina este o substanta despre care s-a dovedit ca are un rol important in mecanismul de feedback glomerulo- tubular si care a fost implicata in patogenia NC. Adenozina regleaza concentratia intracelulara a calciului care pare a media faza vasoconstrictoare care urmeaza administrarii de contrast.

Teofilina e un antagonist al adenozinei care a fost evaluat ca medicatie profilactica pentru NC.

Kapoor si colab calculeaza la 31% prevalenta nefropatiei de contrast la pacienti diabetici la care s-au utilizat de medii de contrast cu osmolaritate crescuta, demonstrand scaderea semnificativa a riscului la insuficienta renala acuta in conditiile administrarii profilactice de teofilina

Acetilcisteina (ACC)

Cel mai investigat dintre posibilii agenti profilactici este N-acetilcisteina (ACC).

Desi unele studii sustin administrarea profilactica a N-acetilcisteinei, impreuna cu hidratarea , datele obtinute de Hoffmann si colab. pun in discutie practica administrarii de NAC ca si protectie impotriva nefropatiei de contrast. Mai mult, autorul considera ca datele conflictuale obtinute pana la ora actuala de diferitele studii sunt datorate endpoint-urilor surogat folosite (creatinina serica, etc.) si sugereaza utilizarea ca markeri pentru nefropatia de contrast rata filtrarii glomerulare sau cistatinul C

N-acetilcisteina, introdusa initial in medicina clinica ca si agent mucolitic si folosita apoi datorita proprietatilor antioxidante in supradozarea cu acetaminofen , a fost indicata a fi eficienta, in administrare orala sau intravenoasa, in prevenirea nefropatiei de contrast datorita actiunilor antioxidante, efectului vasodilatator renal si celui de inhibare al enzimei de conversie a angiotensinei.

Numeroase studii pozitive si negative au stat la baza unor metaanalize care au demonstrat ca beneficiul cel mai mare e realizat la pacientii cu risc crescut, ca studiile negative se refera in general la pacienti cu risc scazut de a dezvolta nefropatie de contrast, ca nu este exclusa existenta unor erori statistice ca urmare a dimensiunilor mici ale loturilor si ca exista diferente mari intre studii in privinta modului de administrare si al dozei de NAC, fiind necesare, date fiind cele expuse mai sus, studii prospective care sa precizeze oportunitatea administrarii NAC in vederea prevenirii nefropatiei de contrast

Mecanismul de actiune este legat de activitatea de radical ; in plus, stimuleaza producerea sintazei endoteliale a acidului nitric care are rol vasodilatator intrarenal

Schemele de administrare folosite au fost diverse: 600 mg de 2 ori pe zi incepand din preziua explorarii, continuat in ziua administrarii de contrast sau 150 mg/kg in 30 min intravenos inainte de contrast urmat de 50 mg/kg in 4 ore.

Rezultatele studiilor sunt si in acest caz conflictuale ACC

Studiul REMEDIAL analizeaza comparativ 3 strategii profilactice: solutie saline izotona plus N-acetilcisteina, bicarbonat plus N-acetilcisteina si solutie salina izotona plus N-acetilcisteina plus acid ascorbic, concluzia fiind in favoarea folosirii bicarbonatului in preventia nefropatiei de contrast

Numeroase studii pozitive si negative au stat la baza unor metaanalize care au demonstrat ca beneficiul cel mai mare e realizat la pacientii cu risc crescut, ca studiile negative se refera in general la pacienti cu risc scazut de a dezvolta nefropatie de contrast, ca nu este exclusa existenta unor erori statistice ca urmare a dimensiunilor mici ale loturilor si ca exista diferente mari intre studii in privinta modului de administrare si al dozei de NAC, fiind necesare, date fiind cele expuse mai sus, studii prospective care sa precizeze oportunitatea administrarii NAC in vederea prevenirii nefropatiei de contrast

Acidul ascorbic

A fost introdus in schemele de preventie datorita proprietatilor antioxidante si a capacitatii de a regenera alti antioxidanti (actionind ca si co-antioxidant). Doze de 2-3 g cu 2 ore inainte, in seara si dimineata dinaintea procedurii, administrate oral au fost folosite la pacienti la care s-a efectuat angiografie coronariana, cu diferenta statistic semnificativa intre grupul pretratat si cel netratat in ce priveste cresterea creatininei post administrare de contrast

Dopamina si fenoldopamul

Implicarea dopaminei in preventia nefropatiei de contrast a fost studiata datorita capacitatii selective a dozelor mici de a produce vasodilatatie la nivelul arteriolelor renale

Variatiile interindividuale ale farmacocineticii dopaminei si cresterea necesarului de oxigen indus la nivel tubular in urma administrarii acesteia au condus la limitarea folosirii ei in cazurile de scadere acuta a functiei renale.

Fenoldopam mesilatul este un agonist selectiv al receptorilor dopaminergici 1 fara efecte de tip alfa 1 sau beta 1, cu efecte favorabile asupra hemodinamicii renale dar despre care nu exista destule evidente ca reduce incidenta NC.

Nefropatia de contrast reprezinta una din complicatiile cele mai importante ale angiografiei coronariene, asociata cu o mortalitate si o morbiditate importanta ce include uneori si necesitatea initierii procedurilor de substitutie a functiei renale, prelungirea internarii, respectiv afectarea permanenta a functiei renale.

Numarul in continua crestere a procedurilor radiologice efectuate la pacienti cu varste din ce in ce mai mari si comorbiditati importante este una din principalele probleme cu care se confrunta medicul practician.

In acest context, cunoasterea cat mai exacta a principalilor factori care pot favoriza aparitia NC, respectiv a principalilor metode de profilaxia a reprezenta, in ultimii ani, un subiect spre care si-au indreptat atentia un numar mare de cercetatori.

Scopul acestui studiu a fost evaluarea principalilor factori de risc pentru nefropatia de contrast la un lot de pacienti cu afectare coronariana la care s-au aplicat proceduri de diagnostic si tratament folosind substanta de contrast.

Un al doilea obiectiv a fost verificarea factorilor cu posibil rol profilactic in generarea NC si a modului in care NC poate fi influentata de medicatia concomitenta administrata in cazul patologiei coronariene.

Material si metoda

Studiul a fost efectuat retrospectiv, prin analiza foilor de observatie din doua clinici de cardiologie ale Institutului de Boli Cardiovasculare si Transplant Mures in perioada ianuarie 2009 iunie 2010.

Pacienti studiati

Din totalul de 3462 pacienti internati, la un numar de 2204 s-a efectuat explorare cu substanta de contrast.

Au fost inclusi in studiu toti indivizii la care au existat in foile de observatie determinari ale parametrilor de retentie azotata (uree, creatinina serica) inainte de administrarea de contrast si la 24, 48, 72 ore sau mai mult dupa administrarea de substanta.

Definitii

Am definit nefropatia de contrast ca o crestere relativa a creatininei serice cu 25% fata de valorile initiale sau o crestere absoluta cu 0,5 mg/dl la cel putin 24 ore dupa administrarea substantei de contrast.

In perioada mentionata 86 pacienti au avut determinati parametrii de retentie azotata inainte si dupa efectuarea explorarii angiografice.

In functie de indeplinirea sau nu a criteriilor de diagnostic a nefropatiei de contrast, pacientii au fost grupati in doua grupuri: Lotul A - pacienti care au dezvoltat nefropatie de contrast, Lotul B - pacienti care nu au dezvoltat nefropatie de contrast

Parametri antropometrici, demografici, clinici si biochimici

La acestia au fost introdusi intr-o baza de date Excel urmatorii parametri :

-sexul, varsta, inaltimea, greutatea corporala

-motivul internarii, bolile asociate (cu precizarea in special a acelor afectiuni considerate a fi factori de risc pentru nefropatia de contrast: diabet zaharat, hipertensiune arteriala, mielom multiplu, etc)

-necesitatea efectuarii investigatiei in conditii de urgenta sau nu

-valorile tensiunii arteriale, daca pacientul a prezentat in perioada urmaririi parametrilor de retentie azotata episoade de hipotensiune,

-valorile parametrilor de retentie azotata inainte de procedura si evolutia acestora dupa 24 ore de la administrarea de contrast; acolo unde au fost disponibili, acesti parametri au fost urmariti pana la externarea pacientului

-tipul de contrast administrat

-doza de contrast administrata

-administrarea de antidiabtice orale, hipolipemiante, diuretice, antiinflamatoare nesteroidice

-hidratarea orala sau parenterala in scop preventiv, administrarea de substante cunoscute a avea rol in preventia nefropatiei de contrast: acetilcisteina, bicarbonat, teofilina, calciu blocante. Administrarea acestor substante a fost cuantificata in perioada 24 ore precontrast pina la externarea pacientului

-aplicarea unor metode de substitutie a functiilor renale

-tipul interventiei efectuate

-evolutia pacientului (deces, etc)

Analiza statistica

Prelucrarea statistica a datelor si reprezentarea grafica a acestora s-a realizat folosind GraphPad Prism, versiunea 4.01 pentru Windows si programul de calcul tabelar SigmaStat 1 (Jandel Scientific).

Variabilele continue (varsta, greutatea, indexul de masa corporala, creatinina si ureea plasmatica, etc) au fost exprimate ca medii deviatia standard (DS) compararea fiind realizata cu testul t-Student in cazul distributiei normale sau prin testul Mann-Whitney in absenta acesteia.

Rezultatele prezentate pe baza tabelelor de contingenta au fost apreciate cu testul chi-patrat.

Rezultate

Lotul A - (pacienti care au dezvoltat nefropatie de contrast - NC) a fost alcatuit din 36 pacienti, 13 femei si 23 barbati

Lotul B - (pacienti fara nefropatie de contrast) - 50 pacienti din care 27 au fost femei.

Cele 36 cazuri din lotul A au reprezentat 1,6% din numarul de explorari cu contrast efectuate in perioada mentionata (Figura 1)

Figura 1. Prevalenta NC la lotul studiat

13 pacienti din lotul cu nefropatie de contrast au fost femei si 23 barbati (Figura 2), iar din lotul fara nefropatie de contrast 14 au fost femei si 36 barbati (p=0.4840).

Figura 2. Repartitia pe sexe a pacientilor cu nefropatie de contrast

Figura 3. Repartitia pe sexe a pacientilor cu nefropatie de contrast (p = 0.4386)

Diabetul zaharat a fost prezent la 12 din pacientii lotului A si 24 din pacientii lotului B (Figura 3), neexistand diferente statistic semnificative intre cele doua loturi in ceea ce priveste prezenta acestei boli ca afectare concomitenta (p = 0.4386)

La nici unul din pacientii lotului cu nefropatie de contrast sau lotului martor nu a fost mentionat diagnosticul de mielom multiplu.

Figura 4. Repartitia cazurilor de HTA la cele doua loturi ((p = 0.6960)

Hipertensiune arteriala au prezentat 26 pacienti din lotul A si 32 pacienti din lotul B (Figura 4), neexistand diferente statistic semnificative in ceea ce priveste frecventa cazurilor de HTA la loturile studiate (p = 0.6960)

Diagnosticul de boala renala cronica a figurat in foile de observatie ale pacientilor cu NC doar la 6 subiecti (din evidentele medicale mai vechi, la acestia figura diagnosticul de nefropatie diabetica - 3 cazuri, pielonefrita cronica - 1 caz, nefropatie glomerulara cronica -1 caz) (Figura 5). Nu a existat o diferenta statistic semnificativa in ceea ce priveste prevalenta BRC semnalata ca boala concomitenta in foile de observatie (p=0,8551).

Figura 5. Repartitia cazurilor de BRC la cele doua loturi (p=0,8551)

Dislipidemia a fost mentionata ca diagnostic concomitent la 13 pacienti din lotul cu NC si 16 pacienti din lotul fara NC, neexistand diferente statistic semnificative intre loturi (p = 0,8676) (Figura 6)

Figura 6. Repartitia cazurilor cu dislipidemie la cele doua loturi

Diagnosticul de ciroza hepatica nu a fost mentionat in foile de observatie la nici unul din pacientii celor doua loturi.

Figura 7. Analiza comparativa a valorilor creatininei serice la cele doua loturi de pacienti) (p=0,0136)

Valorile creatininei serice au fost peste limitele superioare ale laboratorului la 27 pacienti din lotul A si 23 pacienti din lotul B, intre grupuri existand diferente statistic semnificative (p=0,0136) (Figura 7)

Calcularea eRFG cu metoda MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) a demonstrat existenta a 25 cazuri cu scaderea RFG sub 60 ml/min in lotul A si un numar de 23 cazuri cu aceeasi caracteristica in lotul B, intre loturi existand o diferenta statistic semnificativa  (p= ) (Figura 8)

Figura 8. Analiza comparativa a eRFG evaluata pe baza ecuatiei MDRD la
cele doua loturi de pacienti  (p=

Calcularea eRFG cu ecuatia Cockroft - Gault a demonstrat existenta a 21 cazuri cu scaderea RFG sub 60 ml/min in lotul A si un numar de 19 cazuri cu aceeasi caracteristica in lotul B, intre loturi neexistand diferente statistic semnificative (p= 0,0807) (Figura 9)

Figura 9. Analiza comparativa a eRFG calculate prin formula CG la
cele doua loturi de pacienti (p= 0,0807)

Administrarea de diuretice de ansa inainte sau dupa investigatia cu substanta de contrast a fost mentionata in foile de observatie a 18 pacienti din lotul A si 14 pacienti din lotul B (Figura 103), fara diferente semnificative intre loturi (p= 0,06).

Figura 10. Repartitia pacientilor din cele doua loturi in functie de administrarea sau nu de diuretice ansa (p= 0,06)

Figura 114. Studiu comparativ al administrarii deADO la cele doua loturi (p = 0,6536)

Antidiabetice orale (ADO) au fost administrate la 5 pacienti din lotul A si 10 pacienti din lotul B, intre loturi neexistand diferente statistic semnificative ( p = 0,6536) (Figura 11)

Figura 12. Repartitia pacientilor din cele doua loturi in functie de administrarea sau nu a IEC p = 0,9472)

Inhibitori ai enzimei de conversie (IEC) au fost administrati inainte sau/si dupa investigatia cu substanta de contrast la 27 pacienti din lotul A si 39 pacienti din lotul B, intre loturi neexistand diferente statistic semnificative (p = 0,9472) (Figura 12)

Figura. 16. Repartitia pacientilor din cele doua loturi in functie de
administrarea sau nu a AINS (p = 1,00)

Figura 17. Repartitia pacientilor din cele doua loturi in functie de administrarea sau nu de lichide parenteral  inainte de contrast (p = 0,333)

Administarea de antiinflamatoare nesteroidice (AINS) a fost mentionata la 2 din pacientii lotului A si 2 pacienti ai lotului B, fara a exista diferente statistic semnificative intre loturi) (p = 1,00) (Figura 16).

Hidratarea parenterala inainte de procedura a fost mentionata la 3 pacienti din lotul NC si 9 pacienti din lotul fara NC, fara a exista diferente statistic semnificative intre loturi) (p = 0,333) (Figura 17).

Figura 18. Repartitia pacientilor din cele doua loturi in functie de administrarea sau nu de ACC inainte de contrast (p = 0,3087)

Administrarea de acetilcisteina (ACC) in scop profilactic s-a facut la 6 pacienti din lotul NC si 4 pacienti din lotul fara NC, fara a exista diferente statistic semnificative intre loturi) (p = 0,3087) (Figura 18).

La nici unul din pacientii ambelor loturi nu a fost mentionata administrare profilactica de bicarbonat parenteral.

.

Figura 19. Studiu comparativ al celor doua loturi in functie de administrarea sau nu de calciu blocant postprocedura (p= 0,4205)

Administrarea de calciu blocant postprocedura (in scop terapeutic pentru bolile asociate) a fost realizata la 4 pacienti ai lotului A si 10 pacienti ai lotului B, fara a exista diferente statistic semnificative intre grupuri (p= 0,4205) (Figura 19).

Figura 20. Studiu comparativ al celor doua loturi in functie de administrarea sau nu a altor diuretice cu exceptia diureticelor de ansa  

In figura 20 este reprezentata repartitia pacientilor din cele doua loturi in ceea ce priveste administrarea altui diuretic decat a celui de ansa. Mentionam ca in toate cazurile s-a administrat spironolactona.

Figura 21. Repartitia pacientilor din cele doua loturi in functie de existenta sau nu de episoade de hipotensiune pre sau postinterventie (p = 0,0015)

In grupul pacientilor cu nefropatie de contrast 15 persoane au prezentat episoade de hipotensiune inainte sau dupa administrarea de contrast, spre deosebire de lotul B unde episoade de hipotensiune au fost inregistrate numai la 4 pacienti (Figura 21). Calculul statistic arata existenta unei diferente semnificative intre loturi (p = 0,0015).

6 pacienti din lotul cu nefropatie de contrast au decedat; unul prezentand in evolutie o posibila complicatie infectioasa, restul de 5 fiind pacienti care au trecut prin episoade de hipotensiune fiind necesar suport inotrop (dopamina, dobutamina, contrapulsie cu balon, etc).

Caracteristicile antropometrice, clinice si paraclinice ale pacientilor din lotul cu nefropatie de contrast comparativ cu lotul control sunt reprezentate in tabelul V.

Tabelul V. Caracteristicile antropometrice, clinice si paraclinice ale pacientilor din lotul cu nefropatie de contrast comparativ cu lotul control
(valori exprimate ca media deviatia standard)

Observam ca nu au existat diferente statistic semnificative intre loturi referitoare la aparitia bolii la sexul feminin, valorile tensiunii arteriale sistolice si diastolice inaintea efectuarii explorarii cu contrast, valorilor principalilor parametri ai metabolismului lipidic sau fractia de ejectie a ventriculului stang.

De asemenea, in ceea ce priveste doza de contrast administrata in cursul angiografiei observam ca nu au existat diferente statistic semnificative la cele doua loturi de pacienti.

Figura 22. Analiza comparativa a parametrului varsta la cele doua loturi de pacienti

La lotul care a dezvoltat NC varsta pacientilor a fost statistic semnificativ crescuta comparativ cu lotul fara NC (Figura 22); de asemenea, valorile hemoglobinei serice (parametru evaluat preprocedura) au fost mai mici la grupul care a dezvoltat NC (Figura 23).

Figura 23. Analiza comparativa a valorilor hemoglobinei la cele doua loturi de pacienti

Figura 24. Analiza comparativa a valorilor ureei serice la cele doua loturi de pacienti

Parametrii de retentie azotata au fost crescuti la lotul cu NC, cu scaderea corespunzatoare a eRFG la acelasi grup de pacienti, diferentele dintre loturi fiind statistic semnificative (Figura 24, 25, 26)

Figura 25. Analiza comparativa a eRFG estimate prin ecuatia MDRD la cele doua loturi de pacienti

Figura 26. Analiza comparativa a eRFG estimate prin ecuatia CG la cele doua loturi de pacienti

Proceduri de substitutie a functiilor renale au fost necesare doar la un singur pacient din lotul cu NC (Figura 27)

Figura 27. Repartitia cazurilor din lotul NC in functie de necesitatea aplicarii unui procedeu de substitutie a functiilor renale

Figura 28. Repartitia cazurilor in functie de tipul de mediu de contrast administrat (p=0,3836)

Figura 29. Repartitia cazurilor de NC in functie de aparitia sau nu a oliguriei

Discutii

Studiul de fata a examinat un numar relativ mare de pacienti la care s-au realizat proceduri invazive cardiace (2204), grup in care nefropatia de contrast a putut fi diagnosticata la doar 36 pacienti, reprezentand un procent de 1,6% din totalul explorarilor.

In literatura de specialitate, se considera ca nefropatia de contrast apare relativ frecvent, la populatia generala incidenta ei fiind cuprinsa intre 1 si 6% la pacientii spitalizati, dar putand sa ajunga la 50% la pacientii cu risc

O analiza retrospectiva a 7586 pacienti arata o incidenta a insuficientei renale (definita ca o crestere cu >0,5 mg/dl fata de valoarea bazala) postadministrare de contrast pentru interventii percutanate coronariene de 3,3% si o rata de mortalitate la 5 ani de 44,6% fata de 14,5% la pacientii fara nefropatie de contrast

Pe langa explicatia oferita de modul diferit de definire a nefropatiei de contrast, cu implicare directa in aparitia diferentelor mari legate de incidenta bolii, consideram ca in cazul de fata numarul mic de pacienti la care NC a fost depistata este explicat si de caracterul retrospectiv al studiului si de faptul ca la pacientii cuprinsi in studiu nu a existat o rutina in determinarea parametrilor de retentie azotata la 48 ore postexplorarea, prezenta/absenta diurezei si valorile mari ale creatininei serice postexplorare fiind criteriul solicitarii valorilor ureei si creatininei serice postexplorare la 48 ore.

La pacientii studiati de noi nu au existat diferente statistic semnificative in ceea ce priveste sexul pacientului in relatie directa cu aparitia nefropatiei de contrast.

Rezultatele noastre sunt diferite din acest punct de vedere de cele ale lui Mueller si colab. care au demonstrat ca incidenta NC este mai mare la femei precizand insa ca daca pacientii sunt stratificati in functie de prezenta disfunctiei renale, dispar diferentele dintre sexe

In ceea ce priveste studiul afectiunilor cu posibila implicare in aparitia NC, si la pacientii nostri, la fel ca si in alte cercetari clinice, hipertensiunea arteriala nu pare a fi un factor de risc important

Studiul lui Toprak pe 421 pacienti cu diferite grade de insuficienta renala (clearance creatinina intre 15 si 60 ml/min) a demonstrat ca diabeticii au risc de dezvoltare al nefropatiei de contrast semnificativ crescut comparativ cu nediabeticii

La pacientii studiati de noi nu putem sustine insa o legatura certa intre statusul de diabetic si dezvoltarea NC. Incercam sa explicam aceste rezultate, diferite de cele din literatura, prin faptul ca in special la acest grup de risc au fost aplicate principalele masuri de preventie in timpul spitalizarii, in special hidratarea pacientilor postinterventie.

Un pacient cu eRFG sub 60 ml/min/1,73 mp este considerat pacient cu risc. Avand in vedere numarul mare de specialitati care folosesc examinarea cu substanta de contrast, editarea unor protocoale care sa stabileasca si masurile preventive a fost initiata de unii specialisti, in vederea cresterii eficientei calitatii actului medical

Aspelin si colab, comparand nefrotoxicitatea iodixanolului (izoosmolar, nonionic) cu cea a iohexolului (hipoosmolar, nonionic) la pacienti cu creatinina serica cuprinsa intre 1,3 si 3,5 mg/dl, au demonstrat o incidenta a Cin mai mare in grupul iohexolului (26% fata de 3% pentru iodixanol)

La pacientii nostri nici valorile fractiei de ejectie si nici statusul de pacient cu insuficienta cardiaca nu au reprezentat motive ale unei diferente statistic semnificative in ceea ce priveste aparitia NC, rezultate oarecum contradictorii fata de cele din literatura.

Rihal si colab. au aratat ca fractia de ejectie scazuta (sub 49%), insuficienta cardiaca congestiva avansata (NYHA III sau IV) reprezinta factori de risc independenti pentru nefropatia de contrast, la acesti pacienti riscul fiind crescut in plus de administrarea de inhibitori ai enzimei de conversie, diuretice si aspirina

Valorile hemoglobinei serice au fost statistic semnificativ scazute la lotul cu NC, fapt care pledeaza pentru o posibila implicare a anemiei ca factor de risc independent in aparitia nefropatiei de contrast.

Din acest punct de vedere rezultatele noastre sunt concordante cu cele din literatura. Studii anterioare demonstreaza ca fiecare scadere cu 3% a hematocritului creste probabilitatea NC cu 30%, respectiv cu 26% daca pacientii nu prezinta afectare anterioara a functiei renale.

Afectarea renala preexistenta este considerata de majoritatea cercetarilor recente principalul predictor al aparitiei NC, direct corelat cu incidenta bolii. Un studiu pe un numar de peste 7500 pacienti cateterizati, 22,4% din cei care au prezentat valori ale creatininei cuprinse intre 2 si 2,9 mg/dl respectiv 30,6% din cei cu valori ale creatininei serice peste 3 mg/dl au dezvoltat NC

La pacientii studiati de noi atat valorile creatininei serice cat si cele ale ureei au fost statistic semnificativ crescute, si de asemenea, valorile estimate ale clearance-ului la creatinina au fost statistic semnificativ scazute la pacientii cu NC, rezultate concordante cu cele din literatura.

Hipotensiunea pare a fi un alt factor sugestiv pentru un risc crescut de aparitie a NC la pacientii studiati de noi.

Si alti autori recunosc hipotensiunea (o tensiune arteriala sistolica de 80 mmHg mentinuta cel putin o ora si care a necesitat suport inotropic) ca un factor de risc pentru NC. Dangas si colab au aratat ca episoadele de hipotensiune periprocedural sunt predictori independenti ai NC la pacienti cu boala renala cronica

Multiplele studii realizate in vederea stabilirii celui mai bun mod de preventie al NC au utilizat protocoale diverse de hidratare: administrarea de solutie salina 0,45% doza de 1 mg/kg /ora incepand cu 12 ore inainte de contrast si continuind pana la 24 ore postprocedura sau 3 ml/kg/ora solutie 0,9% 1 ora inaintea procedurii si 1 ml/kg/ora iv bolus la 6 ore postprocedura , hidratare orala nerestrictionata . Rezultatele sunt contradictorii: hidratarea orala pare a fi inferioara celei intravenoase in preventia nefropatiei de contrast (34,6% versus 3,7%, p=0,005) , iar fluidele izotone par a fi superioare celor hipotone, probabil datorita capacitatii crescute de a creste volumul intravascular

La loturile noastre nu putem sustine rolul profilactic al hidratarii parenterale, in lipsa unor diferente statistic semnificative intre loturi.

De asmenea, nu putem sustine rolul profilactic al acetilcisteinei, desi la pacientii cu risc (diabetici, etc) aceasta s-a administrat in scheme de 2 x 600 mg/24 ore pre si postinterventie timp de 24 ore.

In ceea ce priveste rolul protector al acetilcisteinei si literatura ofera rezultate contradictorii, unii autori sustinand rolul acesteia in profilaxie singura sau in combinatie cu hidratarea

Numeroase studii pozitive si negative au stat la baza unor metaanalize care au demonstrat ca beneficiul cel mai mare e realizat la pacientii cu risc crescut, ca studiile negative se refera in general la pacienti cu risc scazut de a dezvolta nefropatie de contrast, ca nu este exclusa existenta unor erori statistice ca urmare a dimensiunilor mici ale loturilor si ca exista diferente mari intre studii in privinta modului de administrare si al dozei de NAC.

O serie de cercetari recente arata ca profilaxia cu teofilina reduce semnificativ incidenta CIN la pacientii cu risc moderat sau crescut (0% fata de 8,8%), facand din aceasta un factor important de reduce a incidentei NC la pacienti cu risc inalt sau moderat

La pacientii studiati de noi, administrarea de teofilina a fost foarte redusa, posibil in contextul bolii coronariene, neexistand diferente semnificative in ceea ce priveste administrarea de teofilina la pacientii cu /fara nefropatie contrast. Literatura abunda insa in rezultate conflictuale legate de acest subiect, unii autori sustinand lipsa unui rol in preventia NC

Nici administrarea de statine nu pare a fi un factor protector pentru NC, desi exista studii favorabile acestei asocieri

Blocantii canalelor de calciu de tipul nitrendipinei, felodipinei, diltiazemului si verapamilului, au fost inclusi, datorita rolului vasodilatator periferic, pe lista drogurilor cu posibil rol profilactic pentru NC

Studiul nostru nu sustine acesta asociere, in lipsa unor diferente statistic semnificative intre loturi.

Nici pentru inhibitorii enzimei de conversie nu am putut sustine un rol in patogenia NC, spre deosebire de unele cercetari recente care sustin asocierea,

Cantitatea de substanta de contrast administrata se coreleaza de obicei cu riscul de nefropatie. Intr-un studiu pe 7000 pacienti se arata ca fiecare 100 ml contrast administrati se coreleaza cu un risc relativ pentru nefropatie de contrast de 1.12, alti autori aratand ca la administrarea de contrast in cantitate mare, depasindu-se volumul specific al pacientului (parametru bazat pe greutate si concentratia creatininei serice), creste de 12 ori riscul de NC necesitand dializa

La pacientii nostri nu putem sustine o corelatie intre doza de contrast administrata si aparitia NC, rezultat care poate fi explicat intr-o oarecare masura prin cantitatea relativ mica de substanta de contrast administrata si prin folosirea larga a mediilor de contrast nonionice..

De asemenea, nu putem, pe baza datelor obtinute, sa sustinem un rol important al tipului de substanta de contrast administrata in generarea NC, desi acest factor pare a fi recunoscut de cercetari recente ca deosebit de important.

Rezultatele noastre sustin importanta evaluarii functiei renale anterior efectuarii explorarilor cu substanta de contrast, in special la pacienti varstnici, si aplicarea unor masuri profilactice in special la pacientii care au experimentat episoade de hipotensiune inainte si dupa explorare, respectiv la pacientii anemici.

Nefropatia de contrast este, in majoritatea cazurilor, o procedura planificata, existand deci posibilitatea identificarii pacientilor cu risc si corectarii unora din factori inainte de administrarea substantei iodate. Daca totusi administrarea de contrast trebuie realizata in ciuda prezentei unor factori necorectabili, consideram ca trebuie administrata doza minima necesara de contrast, realizandu-se monitorizarea functiei renale prin determinarea creatininei serice precontrast si la 48, respectiv 72 ore dupa procedura.

Concluzii

1. Nefropatia de contrast este un eveniment relativ frecvent, fiind diagnosticata la 1,6% din cazurile analizate.

2. Nefropatia de contrast a fost mai frecventa la pacienti cu diferite grade de afectare a functiei renale, fapt sustinut de valorile statistic semnificativ scazute ale ratei de filtrare glomerulara estimate la pacientii care au dezvoltat afectiunea postadministrare de contrast

3. La loturile studiate, diferenta statistic semnificativa in frecventa aparitiei nefropatiei de contrast la pacientii care au experimentat episoade de hipotensiune sustine un rol al acesteia in etiopatogenia NC

4. Valorile scazute ale hemoglobinei au fost statistic semnificativ scazute la pacientii cu NC, rezultat care sustine rolul important al anemiei in etiopatogenia NC

5. Varsta pacientilor pare a fi un factor important de risc in aparitia bolii; media de varsta in grupul cu nefropatie contrast fiind statistic semnificativ crescuta comparativ cu lotul fara NC

6. La loturile studiate nu am putut demonstra rolul profilactic al hidratarii parenterale sau altor substante medicamentoase

Bibliografie

1. Risk factors for contrast-induced nephropathy. Kidney Blood Press Res 2006; 29:84-93.

2. Abdelmoneim SS, Bernier M, Scott CG, et al. Safety of contrast agent use during stress echocardiography in patients with elevated right ventricular systolic pressure: a cohort study. Circ Cardiovasc Imaging 2010; 3:240-8.

3. Abizaid AS, Clark CE, Mintz GS, et al. Effects of dopamine and aminophylline on contrast-induced acute renal failure after coronary angioplasty in patients with preexisting renal insufficiency. Am J Cardiol 1999; 83, A5,260-5.

4. Amini M, Salarifar M, Amirbaigloo A, Masoudkabir F, Esfahani F. N-acetylcysteine does not prevent contrast-induced nephropathy after cardiac catheterization in patients with diabetes mellitus and chronic kidney disease: a randomized clinical trial. Trials 2009; 10:45.

5. Andrade L, Campos SB, Seguro AC. Hypercholesterolemia aggravates radiocontrast nephrotoxicity: protective role of L-arginine. Kidney Int 1998; 53:1736-42.

6. Aspelin P, Aubry P, Fransson S, et al. Nephrotoxic effects in high-risk patients undergoing angiography. N Engl J Med 2003; 348:491-9.

7. Bader BD, Berger ED. What is the best hydration regimen to prevent contrast-media induced nephropathy? Clin Nephrol 2004; 62:1-7.

8. Bergman I. Acute renal failure after drip-infusion pyelography. N Engl J Med 1986; 284:592.

9. Briguori C, Airoldi F, D'Andrea D, et al. Renal Insufficiency Following Contrast Media Administration Trial (REMEDIAL). A Randomized Comparison of 3 Preventive Strategies. Circulation 2007; 117:1211-7.

10. Briguori C, Colombo A, Violante A, et al. Standard vs double dose of N-acetylcysteine to prevent contrast agent associated nephrotoxicity. Eur Heart J 2004; 25:206-11.

11. Briguori C, Manganelli F, Scarpato P, et al. Acetylcysteine and contrast agent-associated nephrotoxicity. J Am Coll Cardiol 2002; 40:298-303.

12. Christensen HB. Statistics step by step. Boston: Houghton Mifflin Company, 1977.

13. Cox C.G., Tsikouris JP. Preventing contrast nephropathy: what is the best strategy? A review of the literature. J Clin Pharmacol 2004; 44:327-37.

14. Dangas G, Iakovou I, Nikolsky E, et al. Contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary interventions in relation to chronic kidney disease and hemodynamic variables. Am J Cardiol 2005; 95:13-9.

15. Deray G. Nephrotoxicity of the contrast media. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:2602-6.

16. Diaz-Sandoval LJ, Kosowsky BD, Losordo DW. Acetylcysteine to prevent angiography-related renal tissue injury (The APART trial). Am J Cardiol 2002; 89:356.

17. Dussol B, Morange S, Loundoun A, et al. A randomized trial of saline hydration to prevent contrast nephropathy in chronic renal failure patients. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:2120-6.

18. Esnault VLM. Radiocontrast media-induced nephropathy in patients with renal failure: rationale for a new double-blind, prospective, randomized trial testing calcium channel antagonists. Nephrol Dial Transplant 2002; 17:1362-4.

19. Ferrario F, Barone MT, Landoni G, et al. Acetylcysteine and non-ionic isosmolar contrast-induced nephropathy--a randomized controlled study. Nephrol Dial Transplant 2009; 24:3103-7.

20. Fishbane S, Durham JH, Marzo K. N-acetylcysteine in the prevention of radiocontrast-induced nephropathy. J Am Soc Nephrol 2004; 15:251-60.

21. Freeman RV, O`Donnell M, Share D, et al. Nephropathy requiring dialysis after percutaneous coronary intervention and the critical role of an adjusted contrast dose. Am J Cardiol 2002; 90:1068-73.

22. Gami AS, Garovic VD. Contrast nephropathy after coronary angiography. Mayo Clin Proc 2004; 79:211-9.

23. Gleeson TG, Bulugahapitiya S. Contrast-induced nephropathy. Am J Roentgenol 2004; 183:1673-89.

24. Goldenberg I, Shetcher M, Matetzky S, et al. Oral acetylcysteine as an adjunct to saline hydration for the prevention of contrast-induced nephropathy following coronary angiography. A randomized controlled trial and review of the current literature. Eur Heart J 2004; 25:212-8.

25. Goldfarb S, McCullough PA, McDermott J, Gay SB. Contrast-induced acute kidney injury: specialty-specific protocols for interventional radiology, diagnostic computed tomography radiology, and interventional cardiology. Mayo Clin Proc 2009; 84:170-9.

26. Gomes VO, Poli de Figueredo CE, Caramori P, et al. N-acetylcysteine does not prevent contrast induced nephropathy after cardiac catheterisation with an ionic low osmolality contrast medium: a multicentre clinical trial. Heart 2005; 91:774-8.

27. Harjai KJ, Raizada A, Shenoy C, et al. A comparison of contemporary definitions of contrast nephropathy in patients undergoing percutaneous coronary intervention and a proposal for a novel nephropathy grading system. Am J Cardiol 2008; 101:812-9.

28. Heinrich MC, Haberle H, Muller V, Bautz W, Uder M. Nephrotoxicity of iso-osmolar iodixanol compared with nonionic low-osmolar contrast media: meta-analysis of randomized controlled trials. Radiology 2009; 250:68-86.

29. Heyman SN, Goldfarb M, Shina A, et al. N-acetylcysteine ameliorates renal microcirculation: studies in rats. Kidney Int 2003; 63:634-41.

30. Hoffmann U, Fischereder M, Kruger B, et al. The value of N-acetylcysteine in the prevention of radiocontrast agennt-induced nephropathy seems questionable. J Am Soc Nephrol 2004; 15:407-10.

31. Huber W, Ilgmann K, Page M, et al. Effect of theophylline on contrast material-induced nephropathy in patients with chronic renal insufficiency: controlled, randomized, double-blinded study. Radiology 2002; 223:772-9.

32. Jabara R, Gadesam RR, Pendyala LK, et al. Impact of the definition utilized on the rate of contrast-induced nephropathy in percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2009; 103:1657-62.

33. Jo JS, Koo BK, Park JS, et al. Prevention of radiocontrast medium-induced nephropathy using short-term high-dose simvastatin in patients with renal insufficiency undergoing coronary angiography (PROMISS) trial-a randomized controlled study. Am Heart J 2010; 155:499.e1-499.e8.

34. Kapoor A, Kumar S, Gulati S, et al. The role of theophylline in contrast-induced nephropathy: a case-control study. Nephrol Dial Transplant 2002; 17:1936-41.

35. Kay J, Chow WH, Chan TM, et al. Acetylcysteine for prevention of acute deterioration of renal function following elective coronary angiography and intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289:553-8.

36. Kelly AM, Dwamena B, Cronin P, Bernstein SJ, Carlos RC. Meta-analysis: effectiveness of drugs for preventing contrast-induced nephropathy. Ann Intern Med 2008; 148:284-94.

37. Khanal S, Attallah N, Smith DE, et al. Statin therapy reduces contrast-induced nephropathy: an analysis of contemporary percutaneous interventions. Am J Med 2005; 118:843-9.

38. Khoury Z, Schlicht JR, Como J, et al. The effect of prophylactic nifedipine on renal function in patients administered contrast media. Pharmacotherapy 1999; 15:59-65.

39. Kiski D, Stepper W, Breithardt G, Reinecke H. Impact of female gender on frequency of contrast medium-induced nephropathy: post hoc analysis of dialysis versus diuresis trial. J Womens Health 2010; 19:1363-8.

40. Kisley LR, Sakai LL, Flanagan- Cato LM, et al. Estrogen increases angiotensin II-induced c-Fos expression in the vasopressinergic neurons of the paraventricular nucleus in the female rat. Neuroendocrinology 2000; 72:306-17.

41. Kshirsagar AV, Poole C, Mottl A, et al. N-acetylcysteine for the prevention of radiocontrast induced nephropathy: a meta-analysis of prospective controlled trials. J Am Soc Nephrol 2004; 15:761-9.

42. Kuhn MJ, Chen N, Sahani DV, et al. The PREDICT Study: a randomized double-blind comparison of contrast- induced nephropathy after low- or isoosmolar contrast agent exposure. AJR 2008; 191:151-7.

43. La Manna G, Goffredo Pancaldi L, Capecchi A, et al. Risk for contrast nephropathy in patients undergoing coronarography. Artificial Organs 2010; 34:E193-E199.

44. Lee HK, Lee SR, Kang P.K., et al. Periprocedural hemoglobin drop and contrast-induced nephropathy in percutaneous coronary intervention patients. Korean Circ J 2010; 40:68-73.

45. Lepor NE, Mathur VS. Radiocontrast nephropathy. Current Interventional Cardiology Reports 2000; 2:335-41.

46. Lima FO, Lev MH, Levy RA, et al. Functional contrast-enhanced CT for evaluation of acute ischemic stroke does not increase the risk of contrast-induced nephropathy. Am J Neuroradiol 2010; 31:817-21.

47. Lodhia N, Kader M, Mayes T, Mantry P, Maliakkal B. Risk of contrast-induced nephropathy in hospitalized patients with cirrhosis. World J Gastroenterol 2009; 28:1459-64.

48. Malhis M, Al-Bitar S, Al-Deen ZK. The role of theophylline in prevention of radiocontrast media-induced nephropathy. Saudi J Kidney Dis Transpl 2010; 21:276-83.

49. Marenzi G, Assanelli E, Campodonico J, et al. Contrast volume during primary percutaneous coronary intervention and subsequent contrast-induced nephropathy and mortality. Ann Intern Med 2009; 150:170-7.

50. Mehran R, Aymong ED, Nikolski E, et al. A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention. Development and initial validation. J Am Coll Cardiol 2004; 44:1393-9.

51. Mehran R, Nikolsky E, Kirtane AJ, et al. Ionic Low-Osmolar Versus Nonionic Iso-Osmolar Contrast Media to Obviate Worsening Nephropathy After Angioplasty in Chronic Renal Failure Patients: The ICON (Ionic versus non-ionic Contrast to Obviate worsening Nephropathy after angioplasty in chronic renal failure patients) Study. J Am Coll Cardiol Intv 2009; 2:415-21.

52. Merten GJ, Burgess WP, Gray LV, et al. Prevention of contrast-induced nephropathy with sodium bicarbonate. A randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:2328-34.

53. Mitchell AM, Jones AE, Tumlin JA, Kline JA. Incidence of contrast-induced nephropathy after contrast-enhanced computed tomography in the outpatient setting. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:4-9.

54. Motulsky HJ. Prism 4 Statistics Guide. Statistical analyses for laboratory and clinical researchers. www.graphpad.com . 2003. Internet Communication

55. Mueller D, et al. Female sex and the risk of contrast nephropathy after percutaneous coronary intervention. Can J Cardiol 2004; 5:505-9.

56. Murphy SW, Barrett BJ, Parfrey PS. Contrast nephropathy. J Am Soc Nephrol 2000; 11:177-82.

57. Nikolski E, Mehran R, Lasic Z, et al. Low hematocrit predicts contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary interventions. Kidney Int 2005; 67:706-13.

58. Pakfetrat M, Hossein Nikoo M, Malekmakan M, et al. Risk factors for contrast-related acute kidney injury according to risk, injury, failure, loss, and end-stage criteria in patients with coronary interventions. IJKD 2010; 4:116-22.

59. Rich MW, Crecelius CA. Incidence, risk factors, and clinical course of acute renal insufficiency after cardiac catheterization in patients 70 years of age or older: a prospective study. Arch Intern Med 2010; 150:1237-42.

60. Rihal CJ, Textor SC, Grill DE, et al. Incidence and prognostic importance of acute renal failure after percutaneous coronary intervention. Circulation 2002; 105:2259-64.

61. Rihal CS, Textor SC, Grill DE, et al. Incidence and prognostic importance of acute renal failure after percutaneous coronary intervention. Circulation 2002; 105:2259-64.

62. Rudnick MR, Goldfarb S, Wexler I, et al. Nephrotoxicity of ionic and nonionic contrast media in 1196 patients: a randomized trial. Kidney Int 1995; 47:254-61.

63. Singh J, Daftary A. Iodinated contrast media and their adverse reactions. J Nucl med Technol 2008; 36:69-74.

64. Solomon R, Werner C, Mann D, et al. Effects of saline, mannitol and furosemide on acute decreases in renal function induced by radiocontrast agents. N Engl J Med 1994; 331:1416-20.

65. Solomon RJ, Mehran R, Natarajan MK, et al. Contrast-induced nephropathy and long-term adverse events: cause and effect? Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4:1162-9.

66. Solomon RJ, Natarajan MK, Doucet S, et al. Cardiac Angiography in Renally Impaired Patients (CARE) Study. A randomized double-blind trial of contrast-induced nephropathy in patients with chronic kidney disease. Circulation 2007; 115:3189-96.

67. Spargias K, Alexopoulos E, Kyrzopoulos S, et al. Ascorbic acid prevents contrast-mediated nephropathy in patients with renal dysfunction undergoing coronary angiography or intervention. Circulation 2004; 110:2837-42.

68. Stone GW, McCullough PA, Turnlin JA, et al. Fenoldopam mesylate for the prevention of contrast-induced nephropathy. A randomized controlled trial. JAMA 2003; 290:2284-91.

69. Tepel M, van der Giet M, Schwarzfeld C, et al. Prevention of radiographic-contrast-agent-induced reductions in renal function by acetylcysteine. N Engl J Med 2000; 343:180-4.

70. Toprak O, Cirit M, Yesil M, et al. Impact of diabetic and pre-diabetic state on development of contrast-induced nephropathy in patients with chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2007; 22:819-26.

71. Trivedi H, Foley WD. Contrast-induced nephropathy after a second contrast exposure. Ren Fail 2010; 32:796-801.

72. Trivedi HS, Moore H, Nasr S, et al. A randomized prospective trial to assess the role of saline hydration on the development of contrast nephrotoxicity. Nephron Clin Pract 2003; 93:C29-C34.

73. Vasheghani- Farahani A, Sadigh G, Kassaian SE, et al. Sodium bicarbonate in preventing contrast nephropathy in patients at risk for volume overload: a randomized controlled trial. J Nephrol 2010; 23:216-23.

74. Wang YJ, Jia Y, Chen K, Morcos SK. Radiographic contrast media induced nephropathy: experimental observations and the protective effect of calcium channel blockers. Brit J Radiol 2001; 74:1103-8.

75. Waybill MM, Waybill PN. Contrast media-induced nephrotoxicity: identification of patients at risk and algorithms for prevention. J Vasc Interv Radiol 2001; 12:3-9.

76. Wong GTC, Irwin MG. Contrast- induced nephropathy. Br J Anaesth 2007; 4:474-83.

77. Yip L, Dart RC. A 20-hour treatment for acute acetaminophen overdose. N Engl J Med 2003; 348:2471-2.

78. Yoshida S, Kamihata H, Nakamura S, et al. Prevention of contrast-induced nephropathy by chronic pravastatin treatment in patients with cardiovascular disease and renal insufficiency. Journal of Cardiology 2009; 54:192-8.