Enteropatii imune - CELIACHIE

Enteropatii imune

CELIACHIE

Markku Maki, MD,PhD

In anul 1888, Samuel Gee a descris cu grija forma clasica de celiachie infantila, sindromul malabsorbtiei infantile. D-ea lungul secolului XX, celiachia i-a surprins pe clinicieni si pe investigatori. Marea dilema si punctul de rascruce in intelegerea bolii provine din experimentul de cercetare clinica facut de catre Dr. Wilhem Karel Dicke in Olanda. El a descoperit efectul daunator al consumului de gluten in cazul celiachiei. El scrie in rezumatul tezei ca efectul daunator asupra bolnavilor de celiachilie nu e cauzat de consumul tuturor tipurilor de cereale ci al celui de faina de grau. De asemenea secara a provocat si a agravat semnele si simptomele clinice, insa amidonul din grau nu a dat nastere fenomenului. La sfarsitul anilor '50, prin construirea unui aparat pentru biopsie prin aspirare buco-intestinala, a devenit evident ca glutenul produce atrofieri intestinale minuscule si crypt( glanda tubulara, folicul)  hyperplasia(crestere a tesutului) => cresterea glandei tubulare. In anii '60 s-a demonstrat ca mucoasa se reface cu o dieta lipsita de gluten si s-a dovedit faptul ca intoleranta la gluten in cazul acestor bolnavi este permanenta. O importanta descoperire in tratarea celiachiei a fost descoperirea anticorpilor (circulating gluten dependent antibodies). Susceptibilitatea genetica a fost intarita de agregarea/extinderea celiachiei la nivelul familiei si au aparut dovezi ale legaturii bolii cu antigenul leucocitelor umane (HLAJ-DQ2). In anul 1997, s-a trecut la o noua faza a cercetarii acestei boli, o data cu descoperirea transglutaminei 2 ( TG2 ; primul tesut transglutaminic) la fel ca antigenul pentru celiachie, antigenul uman este tintit de limfa auto-anticorpilor. Noi date despre boala, incluzand proteine cereale, gluten, si descoperiri recente ale bolii prin mecanismele de inducere a glutenului, unde atat imunitatea innascuta si adaptativa joaca un rol important, pot sa duca pe viitor la noi descoperiri in tratamentul celiachiei.

Definia celiachiei

Sinonimul in literatura pentru celiachie este gura de scurgere sau enteropatie cu sensibilitate la gluten. Celiachia reprezinta un dezechilibru in sistemul imunitar al persoanelor susceptibile genetic, produs prin ingerarea zilnica a cerealelor cu gluten de grau, secara si orz, cu manifestari la nivelul intestinelor si al celorlalte organe. In zilele noastre se considera ca acest tip de boala e mult mai complex decat o simpla mal-absorbtie intestinala, care, se pare, nu mai este esentiala in diagnosticare.

GLUTENUL, PRINCIPALA CAUZA

Cerealele sunt cultivate aproape peste tot in lume si formeaza o componenta esentiala in nutritia umana. Graul, orezul si  porumbul sunt peste tot in lume, in timp ce secara, orzul, ovazul, meiul si sorgul sunt culturi importante doar in anumite regiuni. Figura 1 arata relatia taxonimica a cerealelor continand gluten si care activeaza celiachia. Graul, secara, orzul si ovazul contin prin definitie "gluten". Dintre acestea, primele 3, cu proprietati excelente de coacere, apartin familiei Triticeae, in timp ce ovazul apartine unui grup diferit, dar facand parte din aceeasi familie cerealiera ca graul, secara, orzul si orezul.

Inflamatia intestinala si degradarea  cauzata de celiachie depind direct de expunerea la prolamina prezenta in grau, orz si ovaz. Prolaminele sunt caracterizate de continutul ridicat de glutamina (35-37%) si reziduuri de proline (17-23%). Glutenul de grau consta dintr-un amestec de gliadina, glutedin polipeptidic. Gliadinele sunt monomere, in timp ce gluteninele provin din structuri polimerice complexe. Gliatidele sunt polipeptide de amino- acid de 200-300, si pe baza succesiunii lor de amino-acid, pot fi impartite in alpha-, gamma-, omega-, gliadinele si glutenidele impartite in proteine cu o cantitate ridicata (650-800 reziduuri) si slaba (279-330) de proteine. In plus, structurile toxice de prolamina peptida pot fi intalnite in secara(secalina) si orz(hoarda) care sunt similare gliadinului peptidic din grau.

Dupa cum se mentioneaza mai sus, celulele T, peptide stimulatoare, se gasesc de asemenea in prolaminele de secara si orz, insa nu in aveninele din ovaz. Cu toate acestea, analizand scrierile de specialitate intr-o maniera moderna si bazata pe evidente, s-a dovedit stiintific ca doar graul provoaca boala. In ceea ce priveste secara si orzul, dovada este mai mult bazata pe consens, cercetarea clinica facandu-se rar. Orezul, porumbul, lesia de grau, meiul si sorgul nu sunt daunoatoare pentru pacientii suferinzi de celiachie. Situatia ovazului tine de un domeniu separat, inca discutabil. De asemenea, alte cauze ce tin de mediu pot influenta, dar oricare ar fi celelalte « indicii secundare », boala raspunde favorabil cand una din cauze este inlaturata din dieta, mai precis glutenul.

Ovazul si celiachia

Desi ovazul este definit drept purtator de gluten, toxicitatea lui in cazul bolnavilor de celiachie a fost remasurata in 1990. Cand datele au fost reevaluate, a fost clar ca dovezile anterioare nu erau complete. Anumite studii au fost interpretate astfel incat sa demonstreze ca ovazul ar fi daunator ; altele au demonstrat ca ovazul poate fi consumat de bolnavii de celiachie, fara efecte daunatoare asupra sanatatii. Pertinenta acestor studii a putut fi pusa in dubiu deoarece concluziile se bazau pe un numar mic de pacienti, intre 1 si 12 cazuri studiate, si niciunul din studii nu a fost controlat. Doar in unul dintre experimente s-au facut si mici biopsii intestinale. In studiul lui Janatuinem si colaboratorii sai, ovazul s-a dovedit a nu avea efecte daunatoare asupra situatiei nutritionale, asupra valorilor studiilor de laborator, sau asupra mucoasei intestinale, la bolnavii de celiachie care erau intr-un proces de atenuare pe o durata de 6 luni, si nici nu a impiedicat vindecarea mucoasei intestinale a pacientilor proaspat diagnosticati, dupa un tratament de un an. Aceste rezultate au fost confirmate mai tarziu in alte studii. S-a demonstrat de asemenea ca incluzand ovazul in dieta, reprezinta un ajutor pentru pacientii care urmeaza o dieta fara gluten. Bolnavii de dermatita cu aspect de herpes, care sunt considerati a fi foarte sensibili la gluten, par de asemenea sa tolereze ovazul. In SUA, Hoffenberg si colegii sai au demonstrat initial ca ovazul nu dauneaza copiilor suferinzi de celiachie. Intr-un studiu de un an, facut la intamplare pe 93 de copii, o cantitate moderata de ovaz, pusa intr-o dieta lipsita de gluten, nu a impiedicat vindecarea mucoasei intestinale, si nici nu a dus la o reactie humorala imunologica. De asemenea, un proces recent, controlat , pe o durata de 2 ani, a aratat ca ovazul nu are efect daunator asupra histologiei intestinale, sau asupra numarului de celule inflamatorii ale mucoasei intraepiteliale sau asupra serologiei la copii. In contrast, membri grupului caruia i s-a administrat gluten, au suferit o revenire a bolii, dupa 3-12 luni. O refacere completa a mucoasei a fost obtinuta la toti pacientii carora le revenise boala, dupa o dieta fara gluten si pe baza de ovaz. Pe termen lung, in cazul unor copii care au consumat ovaz pe o perioada de 7 ani, s-a demonstrat ca boala lor s-a atenuat. Studiile asupra toxicitatii cerealelor, folosind culturi in vitro, sustin ideea conform careia ovazul nu ar fi daunator. Cu toate acestea, a fost totusi identificat un pacient intolerabil la ovaz si celule T ale mucoasei avenin-reactiva a fost identificata la anumiti pacienti suferinzi de celiachie. Pare a fi evident ca in cazuri izolate, sunt totusi bolnavi de celiachie care au intoleranta la ovaz. Acestia ar trebui identificati, pentru a exclude din dieta ovazul. In plus, produsele din ovaz, fara urme de grau sau secara, sunt garantate.

Factori genetici

Celiachia este o boala multifunctionala, in cazul careia, pe langa factorii de mediu, susceptibilitatea este conferita si de factorii ereditari. Probabilitatea aparitiei bolii in cazul rudelor de gradul 1, a variat intre 1-8 %, adesea, de regula inspre 10%. Cifrele joase de extindere pot fi cauzate de strategii diferite de monitorizare sau de tendinta bolii de a se manifesta/dezvolta mai tarziu, mai precis ea poate fi gasita la indivizi care initial au fost considerati sanatosi. Celiachie se intalneste de asemenea in cazul a multiple familii, la rudele sanatoase.

Ratele concordante sau discordante a gemenilor monozigoti sau dizigoti sunt adesea comparate pentru a defini echilibrul intre factorii de mediu si cei genetici ai unei boli. Intr-un studiu amplu despre celiachia gemenilor, in Italia, se prezinta rata concordanta a gemenilor monozigoti 80%, comparata cu 20% in cazul gemenilor dizigoti. Acest lucru indica faptul ca genele joaca un rol foarte important. Scrierile de specialitate au in vedere si discordanta aparuta in cazul monozigotilor, in cazul carora, echilibrul/ concordanta a aparut mai tarziu. Ar trebui sa se tina cont si de faptul ca gemenii monozigoti nu sunt identici din punct de vedere genetic. Diferentele apar din punctele de mutatie, oblice pe inactivarea cromozomala X, greu de identificat, si din rearanjarea imunoglobinei si a receptorilor celulei T. Recent, s-a aratat ca un geaman identic poate avea celiachie (intestinala), in timp ce celalalt poate suferi de dermatita cu aspect de herpes, glutenul producand/inducand manifestarea bolii asupra pielii.

Complexul major al histocompatibilitatii (MHC) pe bratul scurt al cromozomului 6 (fig 2) cuprinde o ingramadire de gene incluzand genele secunde de tip HLA. Genele HLA sunt puternic variabile si polimorfice, lucru care sta la baza recunoasterii antigenelor straine si proprii, procesate si prezentate de celulele prezentatoare de antigen. Anumite alele HLA sunt asociate cu diferite boli, fie intr-o maniera protectiva sau de predispozitie (protective sau predispozante) si multe din aceste boli sunt autoimune. Celiachia este puternic asociata cu clasa a 2a HLA de haplotipuri extinse DR3-DQ2 sau DR5-DQ2. Molecula de DQ2, un heterodimer alpha/beta, este localizata la suprafata celulelor implicate in raspunsurile imune si este codificata de alelele DQA1*0501 si DQB1*02 (de aceeasi parte pe care ambele alele de risc sunt localizate, pe acelasi cromozom, in lincaj/legatura cu DR3, si de cealalta parte, caz in care individul este heterozigot pentru DR5 si DR7) (vezi fig.2). Aproximativ 90% din bolnavii de celiachie sunt purtatori ai moleculei DQ2 si 10% din pacienti sunt pozitivi pentru DQ8 (haplotipul DR4), in care heterodimerul alpha si beta este codificat de genele DQA1*0301 si DQB1*0302. Un mare centru european de cercetare a adus mai multe dovezi cu privire la asocierea puternica la risc a alelelor descrise anterior : din 1008 pacienti suferind de celiachie, 61 s-au dovedit a fi negativi atat pentru DQ2, cat si pentru DQ8. 57 dintre acestia codificasera jumatate din heterodimerul DQ2. Doar 4 au fost descoperiti negativi in fata oricaror riscuri ale alelelor. Indivizii care nu sunt purtatorii niciunui risc genetic au o mica probabilitate sa dezvolte aceasta boala. Clinicienii ar putea profita de aceasta informatie, iar un test negativ atat pentru DQ2 ,cat si pentru DQ8, dovedeste absenta celiachiei. De asemenea un genotip HLA-DQ va procura informatii importante parintilor, cu privire la riscurile de aparitie a bolii, pe care le intampina fratii copiilor cu celiachilie. Pe de alta parte, desi majoritatea bolnavilor poarta alele cu risc, trebuie luat in considerare faptul ca in cazul albilor, 15-20 % din populatie, se dovedesc a fi purtatori de DQ2 si alti 20% de DQ8. Datorita frecventei extrem de mici de gene DR3, in tari ca Japonia, China si in unele tari africane, probabilitatea diagnosticarii celiachiei este foarte scazuta.

Genele HLA au un rol important, dar nu suficient pentru a creea predispozitie catre celiachie. Tocmai de aceea, este posibil ca alte gene in afara de cele inrudite cu HLA, sa fie implicate in (posibilitatea) aparitiei bolii. Recent, surprinderea genomului autosomal a evidentiat lincajul/legatura mai multor pozitii non-HLA cu celiachia. Aceasta este o dovada puternica de lincaj in doua regiuni non-HLA, cromozomii 5q31-33 si 19p13.1. Lincajul cu o anumita zona cromozomiala nu indica ce gene pot fi implicate. Unul din scopurile cercetatorilor din domeniul celiachiei este de a identifica aceste gene si de a le studia rolul/influenta asupra bolii. Un astfel de tip de gena ar putea fi MYO9B localizata pe cromozomul 19.

PATOGENEZA

Mai multe ipoteze generale, importante, cu privire la natura defectului primar al bolnavului de celiachie, au fost propuse de-a lungul ultimilor zeci de ani, mai precis, teoria legata de absenta enzimelor, ipoteza imunologica, defectul membranei glioproteice, si defectul mucoasei permeabile. Cand mecanismele patogenetice sunt cunoscute, s-ar putea dezvalui ca toate mecanismele deja amintite si altele necunoscute sunt operative.

In zilele noastre, este evident ca celiachia reprezinta un dezechilibru intestinal inflamator, cronic, mediat celular T, cu o componenta autoimuna, si din punct de vedere clinic si cu manifestari extra-intestinale. Sunt trei mari caracteristici ale celiachiei (1) este indusa/produsa doar de o cauza de mediu, de catre glutenul din cereale, ingerat, iar o imbunatatire sau o vindecare a bolii e posibila doar printr-o dieta stricta, fara gluten. (2) presupune un fond genetic special pentru o prezentare antigenica-expresie a moleculelor secundare HLA DQ2 sau DQ8 ; si (3) glutenul ingerat mediaza atat raspunsul intestinal adaptativ sau innascut, unde TG-2 , autoantigenul, va fi urmarit de anticorpi specifici.

Ceea ce e remarcabil, este conexiunea intre aceste trei caracteristici :peptidele de gluten digerat partial au capacitatea de a intra in lamina proprie unde TG2 peptidele dearnidate sunt prezentate de celulele de prezentare antigen in contextul moleculelor DQ2 sau DQ8 si a celulele T de ajutor, si o continuare a eliberarii de mediatori, de asemenea gamma-interferic, care in final au dus la distrugerea tesutului. In paralel, celulele B primesc semnale si printr-un mecanism necunoscut se intorc impotriva lor, TG-2 si incep sa isi produca anticorpi.

Este deja evident, de o vreme, ca peptidele gliadenice derivate din grau, nu fac legatura cu santul moneculelor Hla DQ2 si DQ8, desi aceasta este o conditie esentiala pentru antigen, si de asemenea ele sunt cauzatoarele prezentarii si initierii raspunsurilor celulelor T de inflamare indusa. Aceste molecule de tip II au o predispozitie catre peptidele cu amino-acizi de incarcatura negativa, carora le lipsesc gliadinele (proteine din cereale). In anul 1998 s-a demonstrat faptul ca antigenul propriu bolii, TG-2, mai precis (dintr-o molecula amida organic este preluat grupul amido- grup organic derivate din ammonia) proteine din molecule liniare de aminoacizi lincati, rezultand in acest tip de molecule, cu reziduuri incarcate negativ si pozitionate specific, in anumite glutamine ( Q din fig. 3) ele fiind transformate in acizi glutamici, astfel permitand moleculelor alcatuite din doi sau mai multi amino-acizi legati sa se fixeze pe canalul moleculelor de tip II, si mai apoi impiedicand raspunsurile celulelor T.

Un numar mare de molecule peptide (cele alcatuite din doi sau mai multi amino-acizi lincati) imunogene sunt prezente intr-o varietate de proteine din gluten. Celulele T, care au mai multe caracteristici distincte legate de gluten, pot sa derive dintr-o singura sursa. Pe de alta parte, exista o ierarhie ai epitopilor ( puncte, situate pe antigen, de atasare ai anticorpilor) , in sensul ca unii dintre ei sunt recunoscuti de celulele T la aproape toti pacientii, in timp ce altii au reactivitate doar la un numar mai mic de bolnavi de celiachie. O caracteristica remarcabila a regiunilor celulelor T care stimuleaza glutenul, este continutul ridicat de reziduuri din proline ( Amino acid gasit in multe proteine, mai ales in colagen). Este evident faltul ca prolinele joaca un rol cheie in determinarea structurii, a imunologiei si a rezistentei proteolitice a glutenului peptidic imunodominant.

Un fragment 33-mer al unui gliadin alpha este rezistent la digestia intestinala (fig. 3). Fragmentul 33- mer se dovedeste a fi un excelent actant al lui TG-2, s-a aratat ca el ar fi capabil sa activeze clonele celulelor T derivate de la pacientii de celiachie. El contine o grupare de epitopi oligomerati partial suprapusi si stimulatori pentru celulele T. Acest tip de epitopi repetitivi mareste potentialul lor de activare a celulelor T.

O intrebare cruciala in intelegerea pato-mecanismului celiachiei este de ce doar glutenul, din multele tipuri de protein din hrana, produce un asemenea raspuns daunator al sistemului de imunitate. Nivelul crescut de element TG-2 din mucoasa bolnavilor de celiachie pare a fi legat de inflamare. Infectia si inflamarea, pe rand, pot depasi bariera epiteliala a intestinului si sa duca la un influx daunator de peptide de gluten in propria lamina. Concentratia mare de peptide de gluten in lamina proprie si abundenta elementului TG-2 ar duce la formarea peptidelor lipsite de amino grup (amino-acid).

Cercetarile recente arata ca peptidele cu gliaden impiedica raspunsul imun innascut. Folosind culturi de organe in vitro, Maiuri si colaboratorii sai au demonstrat ca reactiile intestinale imune, in cazul celachiei, sunt partial conduse ( mai putin specific) de sitemul imunitar innascut, care confera intr-un timp scurt, asa numitul raspuns sau model de recunoastere al stimulilor ca in cazul proteinelor virale sau bacteriene. In cadrul aceluiasi studiu, se preupune ca anumite peptide de gluten ( peptida gliadina de grau 31/ 49 sau 31/ 43 (fig. 3) prin producerea citozinei compusa dintr-o substanta chimica gasita in celulele albe ale sangelui(interleukine), (IL)-15, scot la iveala un raspuns imunologic innascut. Acesta ar putea din nou sa initieze raspunsul adaptativ condus de peptidele imunodominante, raspuns dependent de prezentarea HLA, de recunoasterea celulei T, si a expansiunii acesteia. In celiachia evidenta, IL-15 activeaza limfocitele intraepiteliale, al caror rol nu a fost inca inteles, desi ele marcheaza absenta totala a tratamentului. De fapt, limfocitele intraepiteliale se comporta ca celule cu rol de executie, mediind, prin controlul receptorilor « exterminatori », distrugerea enterocitelor, recunoscand semnalele insistente, induse de gluten.

In celiachia evidenta, nivelul elementulul TG-2 e marit: TG-2 apare la marginea epiteliala si extracelular, in regiunea subepiteliala. TG-2 este o enzima dependenta de Ca2+ care modifica o intreaga grupare de proteine prin lincaj in cruce, prin transamidare, sau deamidarea specifica a glutaminelor legate popipeptidic. De asemenea, glutenul ingerat face ca celulele B sa tinteasca autoantigenul TG-2. Rolul acestor auto-anticorpi TG-2 patognomonici in patogeneza celiachiei este neclar si controversat, dar s-ar putea ca ei sa nu fie doar spectatori, ci epifenomene. S-a aratat ca acestia inhiba diferenta celulelor criptice T84, intr-un model cultural si tridimensional al tesutului si ca s-ar putea sa joace un rol important in proliferarea celulelor epiteliale in cazul celiachiei. Interesant este ca acesti anticorpi pot fi gasiti in depozite din regiunea sub-epiteliala in cazul unei biopsii intestinale cu infatisare normala. Ei tintesc elementul TG-2 chiar inaintea infiltrarii celulelor T in lamina proprie sau inaintea inceputului clar al celiachiei sau chiar inainte ca anticorpii sa fie masurabili in « serul » pacientilor. In modelele experimentale pe animale, administrarea orala a antigenelor induce un hipo- raspuns sistemic definit drept toleranta orala. Desi nu este clar daca toleranta orala poate fi atribuita si oamenilor, sub aceeasi definitie, este clar ca sistemul imunitar al intestinului incearca sa asigure ca raspunsurile imune la proteinele din hrana nu sunt cele normale. De aceea, se poate preconiza ca toleranta la gluten in celiachie, fie nu este stabilita, fie este distrusa in copilaria timpurie. Absenta raspunsurilor celulei intestinale T la gluten si recunoasterea preferentiala a peptidelor glutenice fara aminoacid sugereaza ca la inceput exista toleranta pentru fragmentele de gluten nemodificate. In consecinta, deamida si afinitatea alterata a peptidelor modificate pentru DQ8 si DQ9 ar reprezenta evenimentul cheie care duce la ruptura tolerantei in cazul pacientilor bolnabi de celiachie. O alta posibilitate este ca glutenul ar putea functiona ca factor adjuvant in provocarea raspunsurilor celulei T, sau ca peptidele scurte de gluten ar putea ajunge sa stea la baza laminei proprii a intestinului intr-o concentratie mai mare decat in cazul altor proteine peptidice provenite din hrana.

BOALA CLINICA

SINDROMUL DE MALABSORBTIE

Celiachia se manifesta tipic in timpul copilariei si inainte de varsta scolara. In forma clasica a celiachiei infantile, simptomle si semnele de malabsorbtie devin evidente la cateva luni de la inceperea unei diete cu continut de gluten. Copilul are diaree cronica sau scaune moi si stari de voma, iar abdomenul este umflat (tabel 1 si fig. 4). Mai pot fi observate alte simptome tipice precum dezvoltarea lenta si pierderea din masa musculara(fig. 4). Copiii foarte mici, cu sindromul malabsorbtiei si diaree pe o perioada lunga, ca in cazurile prezentate in anii '60, pot fi hipotonici si au alte simptome de enteropatie severa, de exemplu dezhidratare, hipoproteinemie, hipocalemie, « hipo-protrombinemie » si hipocalcemie. Rahitismul poate fi un simptom prezent la o patrime din copiii diagnosticati cu celiachie. In anumite comunitati, intarzierea in diagnosticare poate fi datorata prezentei altor boli care se aseamana din punct de vedere clinic cu celiachia. Tabelul 2 prezinta conditiile de boala care pot fi interpretate drept celiachie, chiar si la un nivel scazut, in raport cu mucoasa intestinala.

Prezentand semne de malabsorbtie la copiii mai mari, ar putea fi statura joasa si pubertatea intarziata, anemia cauzata de nivelul scazut de fier, si osteoporoza. Cu cat copilul este mai mare, cu atat simptomele sunt mai difuze, iar simptomele gastrointestinale ar putea sa lipseasca in totalitate.

Schimbarea caracteristicilor clinice

In zilele noastre, celiachia manifestata impreuna cu sindromul malabsorbtiei este o exceptie, nu o regula, si o schimbare a caracteristicii simptomului a fost simtita in mai multe tari. La inceputul anilor '80, s-a raportat faptul ca celachia juvenila dispare, dar acest lucru s-a dovedit a nu fi adevarat. Mai mult, medicii experimentau o schimbare in caracteristicile de aparitie ale bolii cu simptomatologie mai usoara si o marire a varstei de diagnsticare (fig. 5). Dovezile ulterioare au raportat acest lucru drept fiind o moda generala in intreaga Europa.

Exista totusi o exceptie : Suedia. Ivarsson si colaboratorii sai au descris o epidemie intinsa la nivel national al unui sindrom cronic de malabsorbtie , in copilarie, pe o perioada de 10 ani, intre 1985 si 1995. Rata incidentei anuale a crescut impatrit la copiii avand mai putin de doi ani, iar in acelasi timp, acest tip de cazuri a disparut in Finlanda, tara vecina. Inainte de epidemia din 1983, recomandarea privind introducerea glutenului in dieta micutilor, a fost schimbata de la 4 la 6 luni. De asemenea, in acelasi an, In Suedia, cantitatea de gluten in produsele industriale menite sa substituie alaptatul ( pentru perioada de intarcare), mai precis zeama de crupe si terciul a fost in medie dublata. Singura diferenta intre aceste doua tari era cantitatea de gluten ingerata de copiii mici. Cei sanatosi, in Suedia, ingerau de doua sau de trei ori mai multa proteina din grau decat copiii din Finlanda. Ei consumau de asemenea cu 50 % mai mult decat copii din 1978, moment anterior inceputului de crestere a incidentei. Copiii finlandezi primeau mai mult orz si ovaz. Mesajul de baza este ca directivele noi ale autoritatilor sau alte modificari din cadrul comunitatii pot schimba complet perceptia asupra bolii, chiar si pentru o perioada scurta.

Gasirea de cazuri

Observatia conform careia celiachia ar exista intr-o forma complet asimptomatica a fost obtinuta in urma testelor cu gluten si a studiilor pe familii. Astazi, este clar ca celiachia cu simptome gastrointestinale tipice reprezinta doar varful aisbergului (fig. 6). In celiachia clinica tacuta/calma, poate fi gasita in urma biopsiei o leziune a mucoasei, care e determinata de gluten. Leziunea mucoasei raspunde favorabil unei diete lipsite de gluten. Instrumentele viabile de screening serologic, dupa cum a fost precizat mai sus, ne permit azi sa identificam aceste cazuri. Pe de alta parte, se poate spune de asemenea, ca celiachia clinica ascunsa reprezinta doar un caz nediagnosticat.

Celiachia poate fi intalnita la copiii cu simptome si semne traditionale, dar intr-o forma blanda ( tabel 3). Discomfortul abdomonal, scaunele moi, problemele de flatulenta, durere abdominala recurenta si intoleranta lactica diagnosticata, reprezinta conditiile in cazul carora sa se banuiasca prezenta celiachiei. Dupa cum a fost amintit mai devreme, statura joasa, pubertatea tarzie, si deficientele nutritionale izolate sunt deja semne ale malabsorbtiei, chiar si in cazurile lipsite de simptome gastrointestinale.

Pe langa identificarea bolii ascunse, in cazul rudelor de grad I, sanatoase ale pacientilor suferind de celiachie, ea prevaleaza in diabetul zaharat de tip I (intre 2 si 12%), in cazul indivizilor cu deficienta (10%) a imunoglobinei selective A(lgA), si in cazul celor cu sindrom Down (10%).

Este acceptat la nivel global ca dermatita herpetiforma este indusa de gluten si are acelasi fond genetic, ca al celiachiei. Alte dezechilibrari in legatura cu aceasta includ defectele permanente la nivelul smaltului dintilor, cu implicarea sistemului nervos central si periferic, cu implicarea ficatului, sau chiar a bolilor autoimune generale. Riscul unei complicatii maligne a celiachiei netratate pare a nu fi la fel de ridicat ca cel scontat.

CRITERIILE DE DIAGNOSTICARE

Standardul de baza pentru diagnosticarea clinica este manifestarea initiala a unei mici leziuni ale mucoasei intestinale, atrofierea vilozitatilor, impreuna cu iperplasia criptica. (fig.7). O alta caracteristica ar fi o densitate crescuta a limfocitelor intraepiteliale. Permeabilitatea greoaie a celulelor nu este intotdeauna prezenta in cazul celiachiei netratate. Societatea Europeana a Nutritiei, Hepatologiei si Gastroentorologiei Pediatrice ( ESPGHAN, anterior ESPGAN) a stabilit criteriile de diagnosticare in 1970. S-a mentionat ca un pacient cu vilozitate absenta sau aproape absenta, care arata ameliorare in urma unei diete lipsite de gluten, nu poate fi considerat bolnav de celiachie, inainte ca starea lui sa nu se fi normalizat pe baza unei diete( tratament), nu doar din punct de vedere clinic ci si histologic si implicit sa revina in starea de boala( sa recidiveze) dupa reintroducerea glutenului. Acest lucru implica executarea a trei biopsii intestinale. S-a dezvoltat de asemenea « regula celor 2 ani ». Aceasta presupune ca sub provocarea data de consumul de gluten, ar trebui sa aiba loc o revenire a leziunii mucoasei, in doi ani de la reintroducerea glutenului. Aceste criterii stricte au fost ulterior revazute. Cu toate acestea, piatra de rascruce a ramas aceeasi, mai precis faptul ca la prima biopsie ar trebui sa se gaseasca o zona mica, neteda a mucoasei intestinale. Nici biopsia repetata si nici provocarea cu gluten nu au fost considerate obligatorii in cazurile cu atenuare a simptomelor dupa excluderea glutenului din dieta. Cu toate acestea, in cazurile nesigure, criteriul vechi ar mai putea fi folosit, mai precis in cazul in care alte boli complica diagnosticarea clinica sau se aseamana cu celiachia. (tabel 3).

In zilele noastre, medicii pot folosi noi metode, precum serologia ( auto-anticorpii TG-2 sau endomisici) si dactilografierea HLA-DQ. Rezultatul pozitiv al unui test cu auto-anticorpi este un indicator sigur al manifestarii leziunilor mucoasei intestinale (iata mai jos). Pe de alta parte, negativitatea alelelor care codifica DQ2 si DQ8 face marturia puternica a absentei celiachiei. In tarile in curs de dezvoltare, pozitivitatea auto-anticorpului TG-2 este de asemenea un indicator clar al celaichiei. La un nivel de baza al populatiei, pozitivitatea auto-anticorpului TG-2( endomisiac ???) merge mana in mana cu dovezile clare , specifice celiachiei HLA-DQ.

NOI CRITERII DE DIAGNOSTICARE GARANTATE

In celiachie, distrugerea mucoasei intestinale are loc treptat, de la forma unei inflamatii normale pana la asa numita leziune neteda (atrofierea partiala a vilozitatii cu hiperplazie criptica) ( fig. 7). Aceasta dezvoltare este surprinsa in figura 8, indicand procesul gradual de degradare a mucoasei, care ar putea sa dureze ani sau zeci de ani. Acest lucru indica faptul ca in cazul unui copil, un adult sau o persoana mai in varsta, care au o dieta cu continut de gluten si care au o forma normala a mucoasei intestinale, celiachia nu e exclusa, conform histologiei conventionale. Mucoasa s-ar putea deteriora mai tarziu. O cerere pentru noi criterii de diagnosticare este evident necesara, deoarece pacientii banuiti ca au boala cu o tipologie corecta a HLA-DQ, dar cu leziuni minore ale mucoasei, si cu o densitate mare a numarului de limfocite intraepiteliale gamma/delta pozitive, au fost considerati ca avand o dependenta de gluten si osteogeneza. Toleranta orala la gluten in cazul celiachiei poate fi depasita la unii indivizi doar dupa zeci de ani. Acest lucru poate fi cauzat de cantitatea de gluten din dieta, dar si de influenta altor factori de mediu care pot interveni ca « lovituri suplimentare ». Cand glutenul este introdus in dieta copilului, cantitatile ingerate difera. Mai tarziu, mancarea zilnica poate contine gluten de la un gram la 15 sau 30g. Cu aceasta dieta « normala », leziunea mucoasei se poate manifesta la orice varsta. Celiachia cu un grad scazut de inflamare ar trebui sa fie diferentiata de alte boli (tabel 2). O metoda clinica revolutionara ar putea fi testarea depozitelor mucoasei intestinului subtire TG-2 directionat spre lgA. Poate fi prevazut ca biopsia nu va fi standardul de baza in diagnosticarea celiachiei in viitor, cand criteriile de diagnosticare vor fi largite inspre « trasatura celiaca » sau « intoleranta genetica la gluten ».

In timpul studiilor pe baza de dieta cu gluten, a fost evident faptul ca toleranta indivizilor la gluten variaza (fig.8). Majoritatea indivizilor reactioneaza la tratament, suferind leziunea mucoasei sub o perioada de la trei luni pana la 2 ani de ingerare de gluten, dar acest proces poate sa dureze chiar mai mult, pana la 14 ani, inainte ca mucoasa sa cedeze. Intr-un studiu din Finlanda, bazat pe dieta cu gluten, efectuat pe 29 de adolescenti si adulti tineri, cu celiachie confirmata anterior si tratata, 4 fete nu au recidivat decat dupa doi ani, unul a recidivat dupa 7 ani, iar un altul a recidivat dupa 14 ani de ingerare de gluten, insa in faza de -dermatita herpetiforma.In ultimul caz, forma mucoasei intestinului subtire a ramas normala.

SCREENING/ SUPRAVEGHERE SI EPIDEMIOLOGIE

Testele de control ale tolerantei la glucoza, grasimea din excretia fecalelor, testele excretiei de p-xyloza, investigatiile hematologice, si examinarile radiologice ale intestinului subtire au esuat in a identifica pacientii suspecti de malabsorbtie dintre cei cu sau fara atrofierea mucoasei, si prin urmare, frecvent au dat rezultate indoielnice. Ghidul de diagnosticare si tratare a celiachiei nu mai recomanda utilizarea acestor teste clinice de indentificare a malabsorbtiei. Testele de permeabilitate intestinala nu sunt la fel de larg folosite ca metodele de screening. Cu toate acestea, auto-anticorpii s-au dovedit a fi reali predictori ai celiachiei netratate. Acolo unde intervine banuiala exstentei celiachiei sau unde anticorpii au valori pozitive, biopsia intestinala ar trebui sa fie prima procedura de diagnosticare. Adesea, testele cu ser continand auto-anticorpi il directioneaza pe pacient catre testul de diagnosticare evaziv.

In S.U.A., boala este rara acolo unde criteriile de diagnosticare se bazeaza pe simptomele clasice precum diaree sau inaltime mica. Prin largirea indicatiilor clinice, screeningul anticorpilor pare sa arate ca raspandirea din S.U.A. pare a fi cam aceeasi ca in Europa. Acest lucru este confirmat de programele de supraveghere la scala intinsa. Acest tip de programe, in cazul populatiei infantile, indica faptul ca celiachia este nediagnosticata suficient, si testele serologice pe baza de auto-anticorpi endomyzial si TG-2 au potentialul de a detecta boala nediagnosticata sub o alta forma, la mai mult de 1 din 100 de indivizi (tabel 4). Cu toate acestea, ar trebui sa se ia in considerare cazurile subclinice de celiachie care nu pot fi identificate doar prin screeningul grupurilor alese din pacientii care prezinta factori de risc. Identificarea din timp a bolii si implicit eliminarea din dieta a glutenului ar putea fi metoda potrivita de prevenire a complicatiilor ce pot aparea mai tarziu pe parcursul vietii. Cu toate acestea, astazi se foloseste cu precadere screeningul de cautare directionat pe cazuri anume. Figura 9 da un exemplu al valorii utilizarii screeningului anticorpilor in spital : timp de 15 ani, noi cazuri s-au inmultit mai bine de 10 ori/an. In prezent, programele de screening pe populatie sunt folosite doar in cercetare.

Metodele de screening serologic

Serul de gluten si testele cu anticorpi din lapte, efectuate cu tehnici de imunodifuzie au fost promitatoare in cazul unor bolnavi de celiachie precoce. Dupa revizuirea facuta de Maki, se pare ca au avut loc nenumarate incercari de determinare a anticorpilor gliadinici in ser : imunofluorescenta, testul imunosorbent al enzimei lincate ( ELISA), imprastierea in gel ELISA, faza solida a testului radio-imun si banda ELISA. Acesti anticorpi au fost adesea identificati la pacienti cu celiachie netratata, dar precizia si specificitatea testelor nu au fost satisfacatoare si nu mai sunt recomandate spre a fi folosite. Cu toate acestea testele anticorpului gliadin ELISA, prin folosirea ca antigene a peptidelor gliadine deamide, se dovedesc a fi foarte accurate/precise in practicile clinice. Actualele teste cu auto-anticorpi sunt folosite inca din 1971 si prin masurarea anticorpilor de reticulina de tipul RI, din clasa lgA, specificitatea si precizia au crescut, aproape de 100%. Testul auto-anticorpilor « endomizici », folosind ca substrat tesut din cordonul ombilical uman, a fost general folosit si a fost standardizat si testat inelar cu scopul de a detecta celiachia netratata. Urmand identificarea tesutului trans-glutaminic (amino-acid gasit in proteine si sintetizat de oameni si animale), drept tinta in cazul tesutului rozator si primar pentru anticorpii specifici celiachiei, s-a dezvoltat metoda non-observator, dependenta ELISA, ea fiind folosita in detectarea anticorpilor. Recent, un test TG-2 bazat pe analiza sangelui, provenit de la o intepatura in varful degetului, s-a dovedit la fel de exact in detectarea celiachiei, ca testele conventionale pe baza de ser. In contrast cu anticorpii gliadinici conventionali, serul « endomizial » si auto-anticorpii TG-2 sunt determinati genetic si coreleaza puternic din punct de vedere genetic cu elementul celiac HLA.

TRATAMENT

In celiachie, o dieta lipsita de gluten si respectata pe termen lung este singurul tratament viabil. Produsele alimentare pe baza de grau, secara si orz ar trebui de asemenea evitate. Desi ovazul prin definitie este « gluten », prolamina lui (avenina- prolamina toxica ce dauneaza mucoasei intestinale) pare a nu induce boala. In Finlanda, in Marea Britanie si in alte tari nord-europene, mai multe tipuri de faina pe baza de amidon, purificate industial de gluten au fost acceptate de mi bine de 40 de ani. Doar o mica parte a pacientilor, in Finlanda, urmeaza o dieta naturala lipsita de gluten. Pe de alta parte, in multe tari, este impusa o limita stricta( egala cu 0) in utilizarea fainii purificate, pe baza de amidon. Pe termen lung, respectand o dieta care sa contina acest tip de faina purificata industrial, nu au fost observate nici mortalitate crescuta, nici afectiuni maligne sau morbiditate, in cazul bolnavilor de celiachie din cadrul populatiei. In timpul unei diete prescrise, mucoasa intestinala se vindeca si ramane normala morfometric, dupa 10 ani de ingerare a fainii. Recent, in urma unui studiu controlat, s-a ajuns la concluzia ca produsele fabricate din faina pe baza de amidon si fara gluten au fost acceptate in dieta fara gluten. Nu au fost identificate diferente in raspunsurile clinice : forma mucoasei intestinului subtire, densitatea celulei T intraepiteliale, elementul HLA-DR al mucoasei, serul « emdomyzial », TG-2, sau nivelul de anticorpi gliadini, calitatea vietii, sau densitatea minerala a oaselor, toate comparate cu ale pacientilor care urmau o dieta bazata doar pe produse care in mod natural nu contin gluten.

Administrarea zilnica de gluten a pacientilor poate fi masurata. Nivelul de gluten din produse poate fi determinat prin folosirea noii metode R5 ELISA, astfel permitand o estimare pana si a urmelor de gluten din dieta lipsita de acesta. Ar trebui tinut cont de faptul ca si in dieta pe baza de produse naturale fara gluten, se pot identifica anumite cantitati(relative) de gluten datorita contaminarii incrucisate. Datele pe care le avem la dispozitie sugereaza ca se poate identifica un maxim al cantitatii de gluten care ar putea aparea in acest tip de dieta, iar acest lucru i-ar proteja pe bolnavii de celiachie. Pe de alta parte, daca pacientul nu se conformeaza cu dieta lipsita de gluten, acesta ar putea totusi ingera zilnic o anumita cantitate de gluten ( cateva grame).

Seroconversia negativa a auto-anticorpilor specifici celiachiei din timpul tratamentului indica in mod clar vindecarea mucoasei. Nereusita anticorpilor de a scadea, dupa o perioada de 6 luni, sugereaza continuarea administrarii de gluten.

VIITOARE INTUITII

Cunostintele noastre, in proces de dezvoltare, despre detaliile moleculare si celulare ale evenimentelor (cauzelor) care duc la celiachie, ar trebui sa fie in beneficiul pacientilor. Datele despre daunele produse de epitopii din gluten ar trebui sa ne faciliteze abilitatea de a-i modifica genetic in boabe, fara ca acestia sa-si piarda proprietatile de coacere. Numarul mare de celule T- epitopi, si complexitatea genetica a graului, complica manipularea graului in vederea inlaturarii peptidelor toxice. O strategie alternativa ar putea fi inhibarea procesului de deamidare, prin dezvoltarea inhibitorilor specifici TG-2. Cu toate astea, inhibitorii ar trebui sa inhibe doar activitatea de deamidare a elementului TG-2, nu si celelalte activitati enzimatice sau proprietatile structurale ale TG-2. O posibilitate de abordare ar fi folosirea terapiei cu enzima suplimentara (ex. endopeptide proli bacteriale sau din plante sau alte enzime proline specifice) pentru a autodistruge fragmentele de proteine glutenice bogate in proline, rezistente proteolitic. Aceasta metoda este atractiva si practica pentru ca « proteasa » ( enzima care distruge proteinele si peptidele prin catalizarea legaturilor intre peptide) ar putea fi ingerata in cadrul unei diete cu continut de gluten. Cu toate acestea, enzima ar trebui sa fie prezenta in cantitati mari si ar trebui sa actioneze eficient in locul potrivit (partea superioara a intestinului subtire), pentru a preveni peptidele nedigerate sa activeze celulele T, in intestinul subtire. O alta metoda potrivita in controlul bolii ar fi interventia prin stimularea glutenului CD4, specific celulelor T, prin eradicarea acestora, sau prin reducerea lor la tacere. In mod alternativ, blocand locurile peptidice de legatura DQ2 si DQ8 HLA ale moleculelor, s-ar putea preveni contactul intre celulele T si fragmentele de gluten induse de boala. O alta strategie posibila ar fi blocarea semnalelor derivate/ provenite de la o parte a sistemului imunitar innascut ( cytokine interleukin-15 interleukinele sunt un grup de citochine -proteina secretate/molecule de semnalizare- care erau considerate a-si avea locul in celulele albe ale sangelui-leucocite). Oricum, nu ar trebui sa uitam ca o dieta, din care glutenul este exclus, reprezinta un tratament sigur, desi nu este avantajos sau usor de a se conforma cu el. Noile abordari terapeutice trebuie sa depaseasca (dezavantajele actualei terapii ) actuala terapie lipsita de gluten, cu privire la costuri si siguranta.