Cefalosporinele

CEFALOSPORINELE

Cefalosporinele sunt antibiotice cu structura beta-lactamica, avand ca nucleu de baza acidul 7-aminocefalosporanic, care cuprinde un inel dihidrotiazinic condensat cu un inel beta-lactamic.

Mecanismul de actiune este bactericid prin legarea de proteine membranare specifice, PBP3, cu impiedicarea formarii legaturilor transversale la nivelul polimerului peptidoglicanic din structura peretelui bacterian si prin activarea autolizinelor bacteriene.

Rezistenta se instaleaza prin:

• Scaderea permeabilitatii membranei celulare externe;
• Modificarea PBP;
• Inactivarea prin beta-lactamaze.

Spectrul antimicrobian este diferentiat in functie de generatia din care fac parte:

Generatia I:

Coci G+: streptococ, pneumococ, stafilococ secretor de beta-lactamaze, dar meticilino sensibil;

Coci G-: meningococ, gonococ;

Bacili G+: Clostridium perfringens, bacilul difteric;

Unii bacili G-: Proteus mirabilis, Klepsiella pneumoniae, E. coli.

Spectrul corespunde asocierii: ampicilina+oxacilina.

Generatia a II-a:

Coci G+: streptococ, pneumococ, stafilococ secretor de beta-lactamaze, dar meticilino sensibil;

Coci G-: meningococ, gonococ;

Unii bacili G-:Haemophilus influenzae, inclusiv cel rezistent la ampicilina, Proteus mirabilis, Klepsiella pneumoniae, E. coli.

Spectrul este corespunzator asocierii: ampicilina+ oxacilina+ gentamicina+ metronidazol.

Generatia a III-a:

Grupul cefotaximei este activ pe coci G+ si G-, pe enterobacterii (cu efect redus pe Bacterioides fragilis si pe piocianic).

Grupul ceftazidinei este activ pe bacilii G- anaerobi, inclusiv pe piocianic.

Grupul oxacefemelor (moxalactam) este activ pe Bacterioides fragilis si pe alti germeni anaerobi.

Spectrul este corespunzator asocierii: ampicilina+oxacilina+ticarcilina+metronidazol.

Generatia a IV-a:

Sunt active pe germenii secretori de betalactamaze, avand spectru ultralarg, care cuprinde enterobacteriacee si alti germeni anaerobi.

Reactii adverse comune cafalosporinelor:

• Reactii de hipersensibilizare manifestate prin: eruptii maculo-papulare, febra. Mai rar se inregistreaza urticarie, bronhospasm si soc anafilactic.
• Reactiile alergice sunt incrucisate cu penicilinele, de aceea trebuie evitate la bolnavii care au avut in antecedente accidente alergice la peniciline.
• Reactii hematologice. Neutropenie si trombocitopenie. Rar pot  produce hemoliza.
• Produc sangerari prin tulburari de coagulare, cu scaderea concentratiei de protrombina, ca urmare a reducerii sintezei de vitamina K. Acest efect apare la compusii cu catena metiltiotetrazolica: latamoxef, cefoperazona, cefotetan, cefamandol, care inhiba carboxilaza dependenta de vitamina K. Latamoxeful are si actiune antiagreganta plachetara..
• Pentru cefalosporinele din generatia a III-a efectul se datoreaza perturbarii florei intestinale saprofite.
• Nefrotoxicitatea este mai intensa la cefaloridina (de aceea a fost retrasa din uz) si creste in urma asocierii cu aminoglicozide.
• Hepatotoxicitatea se manifesta prin cresterea transaminazelor serice,a  fosfatazei alcaline. Produc litiaza biliara reversibila la intreruperea tratamentului.
• Convulsiile apar la administrarea de doze mari, mai ales la sugari si copii mici.
• Reactii adverse gastrointestinale: greturi, varsaturi; in mod exceptional poate apare colita pseudomembranoasa cu Clostridium difficile, cu Candida sau cu  stafilococi meticilino rezistenti.
• Reactii adverse locale: flebita  si durere la locul administrarii intramusculare.
• Alte reactii adverse. Intoleranta la alcool, cu aparitia efectului de tip disulfiram.

Cefalosporinele din generatia I

Se leaga in proportie de peste 70% de proteinele plasmatice;

T1/2 este mic;

Elimnarea se face renal.

Sunt utile in infectiile cu bacterii G+, rezistente la peniciline. Sunt active dupa administrare orala. Sunt indicate in infectii usoare si medii, acute sau recidivante in sfera ORL, infectii respiratorii, infectii ale pielii si tesuturilor moi, infectii urinare. Substantele administrate parenteral sunt utile pentru profilaxia infectiilor chirurgicale (interventii chirurgicale, intra-abdominale, ortopedice, insertia materialelor protetice, etc).

In cazul infectiilor sistemice cu bacili G- sensibili se asociaza cu aminoglicozidele.

Nu se utilizeaza in meningite deoarece nu traverseza bariera hematoencefalica in concentratii active terapeutic.

Cefalotina

Dupa administrare orala nu se ating concentratii plasmatice eficiente. Absorbtia i.m. este rapida si completa. Difuziunea in tesuturi este buna, redusa in LCR. Metabolizarea este hepatica (prin dezacilare ), iar eliminarea se face renal.

Reactiile adverse sunt comune cefalosporinelor. La doze mari poate produce deprimare medulara sau nefria interstitiala.

La administrare i.v. poate produce tromboflebita locala.

Administrare se face i.v. lent sau in perfuzie. Doze:4-8 g/zi

Cefazolina

Este inactiva dupa administrare orala. Realizeaza concentratii plasmatice mari dupa administrare i.m. sau i.v.. legarea de proteinele plasmatice se face in proportie e 80%. T1/2 este mai lung comparativ cu cefalotina, iar concentratia activa se mentine 8-10 ore.eliminarea se face renal, predominant prin filtrare glomerulra.

Doze: 3-6 g /zi la 6-12 ore.

Cefapirina este asemanatoare cefalotinei

Cefalexina

Este activa dupa administrare orala, avand o biodisponibilitate medie. Legarea de proteinele plasmatice este medie, eliminarea se face renal cu realizarea de concentratii plasmatice active in urina.

Spectrul antimicrobian cuprinde bacterii G+ si unii bacili G-: E. coli, Proteus, Klepsiella.

Doze adulti : 0,5-1g la 8 ore.

copii: 50-100 mg/kg/zi la 8 ore.

Cefradina

Se administreaza atat oral cat si parenteral

Doze: 250-500mg de 4 ori/zi.

Cefadroxil

Se utilizeaza atat oral (suspensie,comprimate, capsule) cat si parenteral.

Cefalosporinele din generatia aII-a :

Sunt indicate in infectii cu germeni rezistenti la peniciline si cefalosporinele din prima generatie

Se pot utiliza ca monoterapie in infectii ORL, bronhopulmonare, urinare de gravitate usoara sau medie, profilaxia infectiilor dupa chirurgia cardiaca, chirurgia plastica, tratamentul infectiilor stfilococice profunde ale oaselor si in interventii ortopedice..

Se pot asocia cu aminoglicozidele sau fluorochinolonele in infectii sistemice grave . (germeni aerobi sau anaerobi).

Cefamandol

Dupa administrare orala nu atinge concentratii plasmatice active. Se administreaza i.m.. legarea de proteinele plasmatice este de 70%. Eliminarea se face renal in forma activa.

Este activ pe germeni G+, cativa G-. Sunt rezistenti stafilococul rezistent la meticilina, Listeria, Pseudomonas.

Administrarea se face i.m. sau i.v. 0,5-1 g la 4-8 ore.

Cefuroxim, cefuroxim axetil,

Cefuroxima ca atare este inactiva administrata oral. Sub forma de cefuroxim-axetil are biodisponibilitate orala buna. In mucoasa intestinala si in sange hidrolizeaza si formeaza cefuroxima. Difuzeaza bine in tesuturi cu realizarea de concentratii active in LCR.. eliminarea se face renal in proportie de peste 90% in forma activa.

Doze: 500 mg de 2ori/zi in infectii respiartorii.

250 mg de 2 ori/zi in infectii urinare.

Adulti: 750 mg de 3 ori pr zi. In infectii grave dozele se pot creste pana la 1,5 g de 3 ori/zi.

Cefoxitina

Este inactiva dupa administrare orala, dupa administrare i.m. are difuziune buna in tesuturi, iar concentratia se mentine aproximativ 2 ore. Legarea de proteinele plasmatice este in medie de 70%. Se elimina renal predominant nebiotransformata.

Spectru:

Coci G+ (pneumococ)si G- (gonococ), bacili G- (E. coli, Proteus mirabilis), bacterii anaerobe ( Bacterioides fragilis, Peptostreptococcus, Clostridium perfringens).

Este indicata datorita spectrului antimicrobian in infectii mixte cu germeni aerobi si anaerobi (peritonita, infectii intraabdominale), uretrita gonococica cu germeni rezistenti la penicilina, preoperator, in prevenirea infectiilor chirurgicale.

Doze: i.m. sau i.v. 1-2 g la 8 ore.

Cefaclor

Are absorbtie orala buna, scazuta de prezenta alimentelor. Difuzeaza bine in tesuturi, cu exceptia LCR. Eliminarea se face renal si biliar in forma activa.

Se utilizeaza in infectii respiratorii, ORL, urinare cu gemeni sensibili.

Doze:

Adult: 750 mg/zi la 8 ore.

Copii si sugari: 200mg/kg/zi in 2-3 prize.

Cefalosporinele din generatia a III-a

Au o difuziune foarte buna in LCR, fiind utile in meningite.

In infectiile cu germeni gram pozitiv eficacitatea este slaba.

Se utilizeaza in cazuri grave, selectionate astfel:

• Infectii nosocomiale cu bacili G- multirezistenti
• Septicemii cu germeni neidentificati la bolnavii imunocompetenti sau imunodeprimati, neutropenici (in asociere cu aminoglicozide).
• Meningite cu Haemophillus influenzae, Pneumococi, Meningococi, inclusiv anaerobi - difuziune buna in LCR.

Cefotaxima

Nu se absoarbe oral. Difuziune buna in tesuturi si lichidele biologice (ascitic, din urechea medie), inclusiv in ochi si LCR (cand meningele este inflamat realizeaza concentratii mai mari).

Metabolizarea are loc in ficat prin dazacilare cu formarea unui metabolt inactiv. Eliminarea se face renal.

Reactiile adverse sunt comune cefalosporinelor, dar cu frecventa mai mare a sangerarilor prin hipovitaminoza K, suprainfectii cu Candida, colita pseudomembranoasa.

Este indicata in infectii grave: septicemii, endocardite, meningite cu germeni sensibili., polinefrita din timpul sarcinii cu germeni gram negativ , rezistenti la alte antibiotice.

Doze: 3-6 g/zi in 3 prize.

Cefoperazona

Este inactiva oral, nu trece in LCR. Se elimina predominant prin bila, de aceea eliminarea scade in caz de insuficienta hepatica sau obstructie biliara.

Spectrul este comun cefalosporinelor din generatia aIII-a cu exceptia ca este mai putin activa pe enterobacteriacee.

Reactiile adverse sunt comune cefalosporinelor si in plus produce:

• Hemoragii prin hipovitaminoza K.
• Diaree,
• La asocierea cu alcool produce reactii de tip disulfiram si dupa 5 zile de la intreruperea tratamentului.

Este indicata in:

Infectii cu bacili G- la bolnavii cu insuficienta renala (deoarece nu se elimina renal);:

Asociata cu aminoglicozidele in infectii cu Pseudomonas; pneumonii cu germeni G- sensibili.

Doze:

Adulti: 1-2 g/zi la12 ore i.v.

In infectii grave se poate ajunge la 9 g/zi.

Latamoxef

Este activ pe bacili G-, inactiv pe coci G+

Se administreaza parenteral 4-6 g/zi.

Ceftazidina ( FORTUM )

Este inactiva oral, eliminarea se face renal, netransformata in proportie de 84 %. Difuzeaza bine in tesuturi, realizeaza concentratii variabile in LCR.T1/2este de 2 ore.

Spectrul antimicrobian prezinta unele deosebiri:

Este cea mai activa cefalosporina din generatia a III-a pe Pseudomonas.

Eficacitatea este mai slaba pe cocii G+.

Doze: 2-4 g in 2 prize.

Ceftriaxon

Inactiva pe cale orala. Realizeaza concentratii plasmatice mari dupa administrare i.m. sau i.v .legarea de proteinele plasmatice este de 90-95 %. Distributie buna in tesuturi, inclusiv LCR:

Concentratiile active se mentin 24 ore. Se elimia renal in forma activa si prin bila. T1/2 mediu este de 7ore.

Este o cefalosporina cu spectru larg, foarte bine suportata.

Este indicata in infectii grave cu germeni sensibili:

Meningite (exceptie facand cele produse de Monocytogenes);

Infectii urinare si respiratorii severe;

Infectii ale pielii, oaselor si articulatiilor;

Pentru profilaxia chirurgicala.

Doze: 1-2g/zi la 12 ore sau in administrare unica.

Cefixima

Biodisponibilitatea dupa administrare orala este medie, 40-50%. T1/2 este de aproape 4 ore, se elimina renal in proportie de 40%. Stabila la beta lactamaze.

Spectrul antimicrobian este larg, cuprinzand germeni G+ si G-. Activitate redusa pe stafilococi.

Doze:

400mg/zi in priza unica sau in doua prize.

Cefsulodin

Este de circa 10 ori mai activa pe piocianic decat aminoglicozidele(gentamicina).

Cefalosporinele din generatia a IV-a

Sunt utile exclusiv in infectii nosocomiale si a infectiilor grave cu bacterii gram pozitive si bacili gram negativ, eventual asociate cu aminoglicozide pentru largirea spectrului antimicrobian (ex; infectii cu Pseudomonas aeruginosa).

Cefepima ( Maxipine)

Absorbtie orala redusa, de aceea nu se foloseste pe aceasta cale pentru efect sistemic. Legarea de proteinele plasmatice este redusa, T1/2este de 2ore, trece in LCR. Epurarea se face predominant renal, in forma activa.

Spectru:

bacili G-: Proteus indol-pozitiv, Klepsiella, Seratia, Enterobacter, E. coli, Citrobacter, Salmonella, Schigella, Pseudomonas, H. Influenzae, Bordetella, Pasteurella, Yersinia enterocilitica.

Coci G-: neisseria gonorrhoeae;

Coci G+: stafilococ auriu (exceptie stafilococul rezistent la meticilina), streptococi (piogen , pneumoniae, anaerobic);

Sunt rezistenti la majoritatea anaerobilor si Listeria monocitogenes.

Avantaj fata de cefalosporinele din generatia a III-a este faptul ca rezistenta se instaleaza mai lent deoarece:

Datorita sarcinii pozitive patrunde mai rapid prin porii (canalele voltaj dependente) membranei externe a bacteriilor gram negativ (E. coli, enterobacter, Pseudomonas).

Are afinitate mare pentru proteinele din membranele receptoare PBP (importanta pentru pneumococi, Haemophillus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, rezistenti la cefalosporinele din generatia a III-a).

Este stabila la actiunea beta lactamazelor mediate cromozomial, produse de Enterobacter, Klepsiella si Pseudomonas.

Indicatii:

Ca monoterapie in infectii urinare, ale pielii, tesuturilor moi, septicemii;

In infectii grave cu Pseudomonas se asociaza cu alte antibiotice active pe acest tip de germeni: peniciline, cefalosporine, chinolone.

In infectii intraabdominale se asociaza cu metronidazol sau clindamicina.

Doze: i.m. sau i.v. 0,5-1 g la 12 ore.

Cefpiroma

Asemanatoare cefepimei

Doze: 1-2 g la 12 ore.

Cefalosporine orale vechi- Cefalexina, Cefaclor

Cefalosporine orale noi - Cefixima Ceftibuten, Cefetamet, Cefpodoxima

Cefixima- are biodisponibilitate medie ,40-50 %, activitate redusa pe stafilococ, indicata in

- infectii urinare necomplicate cu E.coli,Pr. Mirabilis

- otita medie cu H. Influenzae, Moraxella catarrhalis ,Streptococus pyogenes

- bronsita acuta si bronsita cronica acutizata cu germeni sensibili,

Se administr. Oral 400 mg pe zi, sau la 12 ore.

Ceftibuten - abs. Orala buna, eliminare renala netransformata, activitate mai redusa pe pneumococ,

este indicata - in infectii respiratorii, otite, infectii urinare,enterita, gastroenterita cu bacili gram negativ.SE adm. In doza de 400 mg pe zi, in insuficienta renala se reduc dozele, in functie de clearance-ul pt creatinina.

Cefetamet - abs. Orala buna, mai activa pe bacilii gram negativ,indicata in infectii respiratorii,ORL, infectii urinare.

Cefpodoxima- este asemanatoare cefiximei. Se adm 100-200 mg la 12 ore.