Cancerul glandei mamare

CANCERUL GLANDEI MAMARE

lCancerul mamar este o boala frecventa la femeile in varsta de peste 50 de ani.

lRiscul de cancer mamar la femeile intre 30 si 40 de ani este de aproximativ 1 la 250 de femei, in timp ce pentru femeile intre 40 si 50 de ani este de 1 la 70.

lDesi exista cazuri de cancer mamar si la barbati, 99% din cazuri apar la femei.

lCancerul mamar consta in proliferarea anormala a celulelor transformate (maligne) de la nivelul epiteliului ductelor si lobulilor unui san.

lIstoria naturala a cancerului mamar incepe de la prima celula maligna aparuta sub actiunea factorilor de risc si se termina cu distrugerea organismului gazda.

lAnatomia sanului

lSanul cuprinde tesutul glandular(glanda mamara) si tesutul celulo-adipos dispus intre lobii si lobulii glandulari, impreuna cu vasele sangvine, limfatice si nervii.

lSanul la femeie se afla in regiunea mamara care se intinde de la coasta a 2-a sau a 3-a pana la al 6 sau 7-lea cartilaj costal, si de la marginea sternului pana la linia axilara anterioara.

lLa barbat.unde glanda mamara are semnificatia unui organ rudimentar, limitele regiunii corespund areolelor rnamare.

lForma sanului variaza de la individ la individ, in functie de rasa, varsta, fiind hemisferica, conica, piri-forma.

lFata profunda este usor concava si se afla anterior de muschiul pectoral mare, dintat anterior, oblic extern abdominal.

Pe sectiune verticala sanul prezinta urmatoarele straturi:

l1. pielea;

l2. tesutul celuloadipos pre- si retromamar;

l3. fascia glandei mamare si fascia axilara;

l4. glanda mamara.
1. Pielea este fina, subtire, cu putini foliculi pilosebacei.

lAspectul de "coaja de portocala' care poate apare in cancerul mamar se explica prin marirea foliculilor pilosi cauzata de edemul dermic, consecinta a stazei limfatice, secundara blocajului limfatic prin celule maligne.

lPielea sanului din santul submamar isi pierde mobilitatea si este fixata la fascia pectoralului prin fibre conjunctive.
Tesutul celulo-adipos inconjoara glanda mamara in totalitate cu exceptia zonei areolo-mame-lonare. El este dispus intr-un strat premamar care devine mai gros spre periferia glandei, unde fuzioneaza cu stratul retromamar.

lTractusurile conjunctive- ligamentele Cooper, constituie o legatura ferma a glandei cu pielea si au o importanta clinica deoarece ele produc retractia pielii in carcinomul mamar, care a invadat fascia perimamara si incepe sa se extinda spre derm.

Fascia glandei mamare. Glanda mamara este invelita de o fascie (capsula) fibroasa care se continua in sus pana la clavicula, printr-un fel de lama conjunctiva imprecis delimitata, constituind un fel de ligament suspensor al mamelei, iar in jos fuzioneaza cu fascia pretoracica .

lFascia axilara

In afara de fascia glandei mamare mai exista un intreg sistem de fascii fibro-conjunctive care invelesc muschii pectorali si iau parte la structura axilei.

In operatiile radicale fascia axiara denumita si fascia clavi-coraco-pectoro-axilara, trebuie extirpata. Sistemul fascial axilar are 2 fascii importante ce invelesc muschiul marele si micul pectoral.

Zona centrala a areolei prezinta o proeminenta cilindrica sau conica, numita mamelon, proiectata in spatiul IV i. c. la nulipare, avand pe extremitatea libera un numar de 15-20 de orificii mici, pori galactofori, prin care se deschid canalele galactofore.

l Stroma este formata din tesut conjunctivo-vascular, care delimiteaza parenchimul glandular in acini, lobi si lobuli.

lSe disting doua feluri de tesut conjunctiv:

-lax intralobular, bogat in vase si elemente celulare, care participa la toate modificarile histopatologice ale parenchimului glandular

-tesutul conjunctiv dens, bogat in fibre

colagene situat perilobular, formand septuri care separa lobii si lobulii.
Arterele, regiunii mamare provin din: artera toracica interna (mamara interna), toracica laterala (mamara externa) si din ramuri ale arterelor intercostale.

lCirculatia venoasa a sanului este dispusa sub forma a 2 retele: una superficiala si alta profunda.

lReteaua superficiala e situata subcutanat, centrata de mamelon- Haller si se varsa in venele superficiale ale regiunilor vecine.

lReteaua venoasa profunda ste implicata in procesul de metastazare.

lReteaua venoasa profunda colecteaza sangele de la nivelul sanului si al peretelui toracic, si se varsa :
- medial in vena mamara interna;
- lateral in vena mamara externa-ulterior axilara;

-posterior in venele intercostale

lLimfaticele sanului

lCea mai mare parte a limfei parenchimului mamar are o scurgere centripeda spre plexul superficial (areolar si subareolar), iar de aici se indreapta centrifug spre periferia glandei mamare prin limfaticele circumareolare, care

se anastomozeaza cu plexul fascial, ce apartine muschiului pectoral

lExista o fina retea limfatica pe fascia pectorala si se considera ca nu ar participa la raspandirea precoce a cancerului de san, din cauza dimensiunilor foarte mici ale acestor vase limfatice.

l

lDe aceea in orice operatie care presupune pastrarea muschilor pectorali (Patey, Madden), este obligatorie extirparea fasciei de invelis a muschiului pectoral, prin care circula aceste capilare limfatice, posibil cu continut de celule tumorale.
La periferia glandei, vasele limfatice se grupeaza schematic intr-un numar de cai aferente care merg spre ganglionii limfatici regionali.

lExista doua cai principale si mai multe cai accesorii

lCalea principala axilara _cel mai important "canal' de drenare a limfei mamare spre axila

l este formata din 2 trunchiuri limfatice mari care iau nastere, de la periferia plexului subareolar, unul lateral, care aduna colateralele de la jumatatea superioara a sanului si altul care colecteaza limfa de la marginea interna si inferioara a plexului subareolar, se indreapta in jos, circumscrie areola, indreptandu-se spre ganglionii axilari

lCalea principala mamara interna este formata din vasele colectoare limfatice care dreneaza limfa cadranelor central si medial ale sanului.

lEle insotesc vasele sanguine perforante, traverseaza muschiul marele pectoral in partea interna a regiunii mamare si se varsa in lantul ganglionar mamar intern.

lGanglionii mamari interni sau para-stemali sunt in numar de 4, cu diametru de 2-5 mm si de obicei situati cate unul in fiecare din primele 3 spatii intercostale, al 4-lea ganglion gasindu-se la nivelul celui de al 5-lea sau al 6-lea spatiu i.c.

lGanglionii axilari
Axila este regiunea situata intre peretele toracic si portiunea superioara a humerusului are o forma de piramida patrulatera, orientata de sus in jos si i se descriu o baza, un varf si patru pereti, ce delimiteaza o catate in care se gaseste pachetul vasculo-venos axilar si o cantitate variabila de tesut celulo-adipos.
De la toate grupele ganglionare axilare sau de la vasele limfatice care leaga intre ele aceste grupe, pornesc trunchiuri colectoare limfatice mari care trec prin varful axilei, intre muschiul subclavicular si clavicula si se varsa la nivelul confluentei intre vena jugulara interna si vena subclaviculara.

lEVOLUTIA NATURALA

lInvazia locala se face prin 3 mecanisme:

l-invazia directa a parenchimului adiacent sub forma de ramificatii stelate care ajung in final la tegument sau fascia pectorala

l-invazia de-a lungul ductelor mamare

linvazia locala limfatica sau vasculara

lInvazia regionala reprezinta metastazele ganglionare axilare,mamare interne si supraclaviculare

lSe considera ca 45% dintre paciente au metastaze ganglionare axilare in momentul diagnosticului

lMetastazarea la distanta pot fi localizate in orice zona,dar cele mai frecvente sunt:

l -osoase,hepatice ,pulmonare;

l -mai rare: cerebrale, cutanate,

peritoneale,

maduva hematogena

Factori de risc

lRiscul de cancer mamar creste odata cu varsta:
- aceasta boala este mai rara la femeile sub 35 de ani;
- toate femeile de 40 si peste 40 de ani au risc pentru cancer mamar;
- cele mai multe cazuri apar la femei in varsta de peste 50 de ani;
- riscul de cancer mamar este crescut la femeile de peste 60 de ani.

lIstoricul familial

l- Riscul unei femei pentru cancer mamar este crescut daca mama, sora, fiica sau 2 sau mai multe rude apropiate, au antecedente de cancer mamar, in special daca au fost diagnosticate inaintea varstei de 50 de ani.
Femeile care mostenesc anumite mutatii genetice la nivelul genelor BRCA1 si BRCA2 au un risc mult mai mare de a face cancer mamar.

l Rudele pacientilor cu cancer mamar, care poarta de asemenea, aceste modificari au risc mai mare de a dezvolta un cancer mamar, colonic sau ovarian. Cu toate acestea, cele mai multe femei care au o istorie familiala de cc. mamar, nu au aceste modificari la nivelul genelor BRCA.
Testele genetice sunt disponibile pentru determinarea mutatiilor genetice mult timp inainte de depistarea cancerului mamar.

lIn familiile in care exista multe femei cu antecedente de cancer mamar, testele genetice confirma sau infirma prezenta mutatiilor genetice cunoscute a creste susceptibilitatea pentru cancer mamar.

-Factori de risc -APP

Patologia benigna a sanului(mastoza fibrochistica,fibroadenomul mamar)

Obezitatea

Disfunctii endocrine -hiperestrogenismul

lPerioada genital activa prelungita (varsta primei menstruatii mai mica de 12 ani si debutul menopauzei dupa varsta de 55 de ani cresc riscul de cancer mamar).

l- varsta inaintata la nasterea primului copil - Femeile care nasc primul copil dupa varsta de 30 de ani au risc mai crescut de a face cancer mamar fata de cele care au primul copil inainte de 30 de ani.

lHormonii - Studiile de specialitate sugereaza ca terapia de substitutie hormonala facuta mai mult de 4 ani creste riscul de cancer mamar.

l- Dieta si stilul de viata au fost studiati ca factori de risc -

lFemeile cu o dieta  bogata in grasimi sunt mai susceptibile de a face cancer mamar fata de cele cu o dieta saraca in grasimi.

lConsumul de bauturi alcoolice creste riscul pentru cancer mamar.
Cresterea in greutate dupa menopauza, in special dupa menopauza naturala sau dupa varsta de 60 de ani, poate creste riscul de cancer mamar.

lTrauma psihica, stressul cronic,

traumatismele locale mici si repetate(profesie)
Simptomele cancerului mamar includ:
- fomatiune tumorala (nodul) la nivelul sanului sau axilei recent aparut

- modificarea marimii sau formei sanului
- modificarea tegumentului sanului
- scurgeri sau sangerari la nivelul mamelonului care apar la exprimarea acestuia

l- modificari ale mamelonului, cum ar fi retractia sau inversia
- cruste la nivelul mamelonului
- modificari de culoare sau textura a tegumentului sanului
- un nodul la nivelul sanilor la barbati.

lExaminarea clinica a sanilor

Consta in examinarea (inspectia, palparea) sanului si a axilei pentru depistarea unor formatiuni anormale cu/fara adenopatii.

In cazul prezentei unei/unor formatiuni tumorale se descriu:

- numar , localizare, dimensiuni

-consistenta, limite ,mobilitate pe    planul profund ,raporturile cu tegumentul supraiacent

l Mamografia este radiografia mamara care poate, adesea, depista tumori care sunt prea mici pentru a putea fi palpate de medic. Utilitatea mamografiei variaza in functie de varsta,la varsta perimenopauzala fiind cea mai utila.

lModificari intalnite:

l-opacitati neomogene,cu contur difuz,neregulat,cu prelungiri in parenchimul glandular

l-microcalcificari

l-retractia tegumentului, mamelonului

l Ecografia mamara - se recomanda in cazul in care examinarea clinica depisteaza un nodul mamar,fiind indicata mai ales la femeia in perioada genital activa.

lEcografia mamara este folosita pentru localizarea si diferentierea modificarilor, incluzand nodulii solizi sau chistici;

l RMN (Rezonanta magnetica nucleara) este mult mai sensibila fata de mamografie , utila in detectarea tumorilor la femeile care au un istoric familial de cancere mamare semnificativ.

lEste adesea folosita si pentru diferentierea nodulilor solizi de 'nodulii'  cu continut lichidian ( mastoza chistica)

lPET -(Tomografie cu emisie de pozitroni) - indicata in special in modificarile infraclinice de la nivelul sanului evidentiate prin alte metode imagistice.

lDiagnosticul de certitudine

lPunctia -biopsie -se preleva fragment de tesut tumoral pentru ex. histopatologic

lPunctia aspirativa cu ac fin -se preleva celule din tumora si ganglioni -ex.citologic

lExcizia tumorii -ex.histopatologic extemporaneu

lEXAMENUL HISTOPATOLOGIC

lCarcinom ductal"in situ" -proliferarea celulelor epiteliale ductale

-tipuri:-comedocarcinom

-cribriform

lCarcinom ductal invaziv

-medular-aspect circumscris-metastazeaza ganglionar rar;

-tubular-bine diferentiat,aspect radiar;

-Carcinom papilar si cribriform

-Carcinom cu celule in" inel cu pecete" -embolizare tumorala extinsa a limfaticelor dermului

l-Carcinom lobular -"in situ"

Carcinom lobular - invaziv

-solid

-alveolar

-mixt

-pleomorf

lEVALUAREA EXTENSIEI REALE A BOLII

lRadiografie pulmonara

lEcografie abdominala

lTomografie computerizata -torace,abdomen, cerebrala

lEx. ginecologic

lCA15.3 ,CA125

lFosfataza alcalina, G-GTP

lSTADIALIZARE

lStadializarea are loc dupa anumite norme si foloseste trei notiuni cheie, care servesc drept criterii decisive:

l. T -tumora

l. N- ganglionii limfatici

l. M- metastaza

lDe aceea, se mai foloseste si termenul de Sistem TNM.

lCategoriile deT (tumora) sunt:

l. T0 = tumora primara nu poate fi depistata;

l. T1 = tumora primara -diametrul maxim 2 cm;

l. T2 = tumora primara are o dimensiune cuprinsa intre 2-5 cm;

l. T3 = tumora primara este mai mare de 5 cm;

l. T4 = tumora de orice marime, extinsa la peretele toracic (a) , la nivelul tegumentului (b), la ambele (c), sau mastita carcinomatoasa (d)

lCategoriile folosite pentru N (ganglioni) sunt:

l N0 = nu exista invazie in ganglionii limfatici regionali;

l N1 = metastaze la nivelul

ganglionilor axilari,dar ganglionii sunt mobili;

l N2 = la fel ca N1, dar ganglionii limfatici sunt fixati intre ei/sau la structurile adiacente

l N3=invazia ggl. mamari interni(a), subclaviculari(b)/supraclaviculari(c)

lCategoriile folosite pentru M (metastaza) sunt:

l M0 = nu se poate dovedi clinic existenta metastazelor in

organism;

l M1 = se constata existenta tumorilor secundare diseminate in alte organe.

lSTADIALIZAREA TNM

lStadiul I - T1ab,c,N0,M0

lStadiul II A-T1,N1,M0

l -T2,N0,M0

lStadiul IIB-T2,N1,M0

l -T3,N0,M0

lStadiul IIIA-T3,N1,M0

l-T1,2,3,N2,M0

lStadiul IIIB-T4,N1,2,M0

l -orice T,N3,M0

lStadiul IV   -oriceT,orice N,M1

lTRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR

lTipurile de tratament pentru cancerul mamar sunt:
1. Extirparea chirurgicala - procedeele de extirpare sunt:
- excizia sectoriala -interventie ce conserva sanul
- extirparea intregului san (mastectomie)
2. Radioterapia
3. Chimioterapia
4. Terapia hormonala cu Tamoxifen sau un inhibitor de aromataza
5.Terapia biologica cu anticorpi monoclonali care blocheaza proteina HER-2 sau anti VEGFR -antiangiogenetica

lInterventia chirurgicala,

fie mastectomie (extirparea sanului), fie extirparea tumorilor mamare cu conservarea (pastrarea) sanului.

lEste necesara explorarea ganglionilor axilari ,fie prin limfadenectomia axilara(extirparea unora dintre ganglionii axilari),fie prin biopsirea ganglionului santinela;

lInterventia conservatoare consta in excizia formatiunii tumorale si a unei portiuni din zona invecinata.

MASTECTOMIE SIMPLA

l mastectomia simpla sau totala - excizia intregului san
Mastectomia radicala - consta in excizia sanului, a muschilor toracici si a ganglionilor limfatici axilari.

lIn momentul de fata se foloseste rar datorita faptului ca nu imbunatateste rata de supravietuire si riscul de recurenta

MASTECTOMIE RADICALA

Mastectomia radicala modificata - excizia sanului,

a tesutului care acopera muschii toracici de sub tumora maligna si a unei portiuni de muschi toracici

Biopsia ganglionului limfatic santinela afecteaza mai putin mobilitatea membrului superior de pe partea interventiei chirurgicale, determina mai putina durere si mult mai rar limfedem fata de traditionala tehnica de disectie a ganglionilor limfatici.

Chiar si daca este extirpata intreaga zona afectata vizibila intraoperator, de cele mai multe ori, este necesar tratament adjuvant :

radioterapia, chimioterapia, terapia hormonala efectuate dupa interventia chirurgicala pentru a distruge orice celula canceroasa restanta in organism (boala minima reziduala).

In stadiile local avansate

se poate recomanda chimioterapia si/sau radioterapia (neoadjuvante)

inainte de interventia chirurgicala pentru a reduce dimensiunile tumorii canceroase.

lIn functie de mai multi factori, cum ar fi marimea tumorii, stadiul bolii si invadarea ganglionilor, se recomanda chimioterapia adjuvanta sau neoadjuvanta .

lChimioterapia este inca tratamentul cel mai utilizat in cancerul mamar metastazat.

lEfectele adverse ale chimioterapiei depind de tipul de citostatic administrat.

lIn acelasi timp, efectele adverse ale unui medicament variaza de la o persoana la alta.

lMonitorizarea efectelor secundare ale chimioterapiei este obligatorie,toxicitatea hematolgica fiind efectul secundar cel mai limitativ .

Radioterapia

Utilizeaza radiatii gamma sau particule accelerate cu energie inalta pentru a distruge celulele tumorale restante loco- regional post-operator sau a reduce dimensiunile tumorii.

lEste un tratament standard al cancerului mamar si se poate asocia cu chimioterapia in stadiile local-avansate.

lPaleativ se indica in boala metastatica: metastaze osoase,cerebrale;

lIn studiu procedurile de iradiere mamara partiala -ce folosesc implante radioactive pentru 1-5 zile care ar inlocui radioterapia traditionala de 6 saptamani

lDaca celule mamare au receptori estrogenici si progesteronici se recomanda hormonoterapie.

lFemeile care sunt la menopauza

si care au receptori estrogenici pot avea un beneficiu aditional prin administrarea inhibitorilor de aromataza, dupa 2-3 ani de tratament cu Tamoxifen ,sau inhibitori de aromataza ca prima

linie de tratament hormonal.

Hormonodependenta
consta in prezenta de receptori pe suprafata celulelor tumorale pentru hormoni, prin intermediul carora hormonul poate patrunde in celula neoplazica si poate favoriza multiplicarea acesteia prin actiunea sa asupra ADN-ului.
Complexul dimer estrogen-ER se leaga la anumite secvente ale ADN-ului responsive la prezenta de estrogeni si care sunt situate in regiunile reglatoare ale genelor estrogen -sensibile.

l Blocarea functiei ovarelor-

lindepartarea chirurgicala a ovarelor (ovarectomie)

lmedicamentos -asa-numitele GnRH

(Gonadotropin-Releasing-Hormone), care blocheaza productia de estrogen a ovarelor.

lTratament radiant-20Gy la nivel pelvin

l Tratament antiestrogenic:

lAnumite celule canceroase au receptori estrogenici, estrogenul determinand cresterea tumorala (favorizeaza replicarea ADN-ului si ,implicit,diviziunea celulara).

lMedicatia antiestrogenica blocheaza functia acestor receptori, iar celula canceroasa nu se mai divide.

lLa femeia in postmenopauza sursa principala de estrogeni o reprezinta conversia periferica a androstendionului si testosteronului de origine suprarenaliana in estrona ,respectiv estradiol.

lAcest proces este mediat de enzima numita aromataza.

lINHIBITORII DE AROMATAZA -ANASTROZOL,LETROZOL,EXEMESTAN

l-Au demonstrat rezultate superioare in ceea ce priveste supravietuirea fara semne de boala(DFS) comparativ cu TAMOXIFEN/placebo,utilizati:

-initial(upfront)-studiul ATAC,BIG I-98

-secvential-dupa Tamoxifen 2-3 ani

(studii:anastrozol-ABCSG/ANO-95,

exemestan-IES,letrozol-ITA);

-dupa Tamoxifen 5 ani

lTERAPIA MOLECULARA TINTITA

lHER2 este un receptor tirozin-kinazic situat pe suprafata membranei celulare si care este implicat ,in mod normal,in caile de transductie a semnalului ce conduc la procesele de crestere si diferentiere celulara.

lGena HER2 este o protooncogena localizata pe bratul lung al cromozomului uman 17.

lHER2 neu(receptorul 2 pentru factorul de crestere epidermala uman)este o proteina care, atunci cand este supraexprimata, confera o agresivitate crescuta cancerului mamar.

lIn aprox.25-30% dintre cazurile de cancer mamar apare o amplificare a exprimarii HER2, puternic stimulator al proliferarii celulare.

lTrastuzumab (Herceptin)este un anticorp monoclonal umanizat care are ca tinta specifica receptorul HER2 de la nivelul membanei celulare.

lNumai tumorile cu HER2 amplificat raspund la tratamentul cu Trastuzumab.

lAngiogeneza ce are loc sub actiunea TAF este un proces caracteristic intalnit atat la tumora primara cat si la nivelul metastazelor.

lIn acest proces un rol important il are factorul de crestere endotelial vascular (VEGF) circulant care determina cresterea vaselor sanguine,actionand prin intermediul receptorilor pentru acest factor

l(VEGFR).

l Rolul de blocare a actiunii acestui factor il are Bevacizumab-ul (AVASTIN) care se leaga de factorul de crestere endotelial vascular,impiedecandu-l sa-si produca efectul.

lTumorile maligne nu-si mai pot crea propriile vase sanguine,fiind private de oxigen si elemente nutritive,ceea ce duce la incetinirea evolutiei procesului neoplazic.

lAcest tratament si-a dovedit eficienta in cancerul mamar metastazat ceea ce a condus la cresterea duratei de supravietuire ,dar si a calitatii vietii.

lCancerul mamar se individualizeaza ca o prioritata la nivel mondial prin incidenta si mortalitatea crescuta la sexul feminin,strategiile abordate pentru reducerea impactului acestei afectiuni fiind orientate in mai multe directii.

lProgresele realizate in diagnosticul si terapia cancerului mamar au dus la o crestere semnificativa a duratei de supravietuire si la o calitate a vietii superioara,tendinta ce se va mentine in continuare.