Cancerul bronho-pulmonar

CANCERUL BRONHO-PULMONAR

tCC. PULMONAR este principala cauza de deces prin cancer in lume,atat la barbati,cat si la femei.

tComparativ cu inceputul secolului 20,cand cazurile de cc.pulmonar erau rare,

tin prezent,numarul de cazuri a crescut semnificativ odata cu productia de masa a tigarilor.

tAproximativ 60% din pacientii diagnosticati cu cancer pulmonar mor in mai putin de un an de la diagnostic si

taproape 75% mor in cursul a doi ani de la diagnostic,

tsituatie care nu s-a imbunatatit in ultimii 10 ani.

tEPIDEMIOLOGIE

tIncidenta

tCancerul bronho-pulmonar este una din cele mai frecvente boli maligne din lume , fiind in permanenta crestere.

tIncidenta cancerului pulmonar este 70 per 100.000 loc . in S.U.A.

tEPIDEMIOLOGIE

tIn anii 80-90, in tarile dezvoltate cum sunt SUA si Canada, rata mortalitati a crescut de trei ori dar,

tin ultimii 5 ani se inregistreaza o scadere continua a acesteia.

Ca urmare a masurilor sustinute de combatere a fumatului ,

tin ultimii 5 ani incidenta a inceput sa scada la barbati in tarile occidentale,in timp ce

tla femei si in tarile in curs de dezvoltare continua sa creasca alarmant.

Aparatul respirator
este format din totalitatea organelor care contribuie la realizarea schimburilor de gaze dintre organism si mediul extern.

ANATOMIE

Aparatul respirator este alcatuit din:

caile respiratorii organe care au rol in vehicularea aerului;

-cavitatea nazala si faringele formeaza caile respiratorii

superioare, -iar laringele trahea si bronhiile - caile respiratorii inferioare

-plamanii, organe la nivelul carora au loc schimbul de gaze(oxigen si dioxid de carbon).

tTRAHEEA este un conduct fibro cartilaginos, intins de la marginea anterioara a laringelui pana la bifurcarea ei in cele doua bronhii principale.

tEste situata anterior de esofag.

Are doua segmente: cervical si toracal. Inelele bifrocartilaginoase sunt incomplete posterior, unde se afla o membrana musculo-fibroelastica care permite dilatarea esofagului si inaintarea bolului alimentar in timpul deglutitiei.

tLa exterior se afla tesut conjunctiv, iar la interior mucoasa traheala, formata dintr-un epiteliu pseudostratificat cilindric ciliat, avand si celule care secreta mucus.

tBRONHIILE PRINCIPALE

Sunt doua conducte fibrocartilaginoase, rezultate din bifurcarea traheei la locul de bifurcare, in interiorul traheei se afla
pintenele traheeal.

tBronhiile principale ajung la lobul pulmonar prin care patrund in plaman, ramificandu-se si formand astfel arborele bronsic. Structura bronhiilor este aceeasi cu a traheei.

tPLAMANII

tPlamanii reprezinta principalele organe ale aparatului respirator si sunt situati in cavitatea toracica, deasupra diafragmului.

tAu forma unor jumatati de con sectionat de la virf spre baza, masa medie a celor doi plamani este

tde 1300g.

tvarful depaseste prima coasta si ajunge la baza gatului;
fata externa vine in raport cu coastele si spatiile intercostale si prezinta la plamanul drept doua scizuri; una oblica si alta orizontala, iar plamanul stang numai scizura oblica;

tfata interna mediastinala este plana si prezinta hilul plamanului care este locul de intrare si iesire al elementelor pediculului pulmonar(adica bronhia principala, artera si venele pulmonare, arterele si venele bronsice, nervii vegetativi si vase limfatice).

tSTRUCTURA PLAMANULUI -

teste cea a unei glande tubuloacinoase, fiind formata dintr-un sistem de canale aeriene si dintr-o multitudine de saci.

Lobii plamanului drept(superior, mijlociu, inferior)sunt delimitati de doua scizuri, in timp ce lobii plamanului stang(superior si inferior), sunt delimitati de o scizura.

tFiecare lob este alcatuit din segmente, care reprezinta unitatiile anatomice, functionale si clinice ale plamanului.

Fiecare segment este format din lobul, unitatea morfofunctionale a plamanilor care au forma piramidei, cu baza spre suprafata plamanilor, iar varful suspendat de o bronhie supra- lobulara, indreptat spre hil.

In jurul lobulului se afla tesut conjunctiv bogat in fibre elastice, celule conjunctive si celule macrofage.

tARBORELE BRONSIC

tDupa patrunderea bronhiilor principale prin hil in plaman ele se ramifica in bronhii lobare, care la randul lor se ramifica in bronhii segmentare.

tBronhiile segmentare se divid de mai multe ori si dau nastere la bronhiile supralobulare care patrund prin varful lobulului pulmonar in interiorul lobulului, devenind bronhiile intralobulare.

tBronhiile intra lobulare se ramifica, la randul lor dind nastere bronhiilor terminale, numite astfel deoarece sunt ultimile ramificatii ale arborelui bronsic, cu rol de a conduce aerul.

tBronhiile terminale dau nastere bronhiilor respiratorii (acinoase) care se continua cu canalele alveolare.

t Barbatii au un risc usor mai mare- 1/12 de a dezvolta un cc.pulmonar comparativ cu femeile la care riscul este de 1/17.

tCancerul pulmonar va ajunge sa reprezinte 12% din toate cazurile noi de cancer

tCirca 87%din cancerele pulmonare sunt determinate de produsele de tutun,fie prin fumatul direct,fie prin expunerea pasiva la fumat.

tNumarul de tigari fumate/zi si durata de timp de fumat pentru o persoana au un impact ca factori de risc pentru dezvoltarea cancerului pulmonar.

In 2007,in S.U.A. au fost diagnosticate13 000 de cazuri noi de cancer pulmonar.

tIn acelasi an cancerul pulmonar este responsabil de 160 000 de decese in S.U.A.

tBoala cauzeaza mai multe decese decat cancerele colonului,sanului si prostatei impreuna.

Nu numai fumatorii activi se imbolnavesc si sunt ucisi de tutun ;

si fumatul pasiv poate avea consecinte serioase asupra sanatatii ,

adesea fatale.

tAlti factori de risc:

tCompusi anorganici din mediul industrial:

tArsenul -Se gaseste in mediul

din metalurgia neferoasa si poate proveni din arderea carbunilor care contin si arsen.

Patrunderea prin inhalare determina cresterea riscului de cancer pulmonar.

t Cromul - se coreleaza cu cancerul bronho-pulmonar prin expunerea celor ce lucreaza in industria cromului.

t Nichelul - favorizeaza deasemenea aparitia cancerelor pulmonare

Nichelul - favorizeaza aparitia cancerelor pulmonare

tBeriliul-se coreleaza cu aparitia cc.respiratorii

tAzbestul -se coreleaza cu aparitia cancerului bronho-pulmonar,

mezoteliomului pleural

tCarente nutritionale in vitamine si oligoelemente cu rol protector

( vit.A,C,E, Zinc ,Seleniu )

Poluarea atmosferica

BIOLOGIE MOLECULARA

tNumeroase modificari genetice au fost asociate cu cancerul pulmonar.

tCea mai comuna dintre acestea include activarea sau supraexprimarea de oncogene de tipul myc in cancerul pulmonar microcelular si non-microcelular, precum si a oncogenelor K-ras in cancerul non-microcelular,in particular adenocarcinomul.

Inactivarea sau deletia p53 si a genelor supresor tumorale de pe cromozomul 3p sunt modificarile intalnite la 50 - 90 % dintre pacientii cu cancer pulmonar microcelular.

tAnomaliile genetice la nivelul p53 si 3p au fost asociate cu

50-70% din cazurile de cancer pulmonar non-microcelular.

Recent,au fost identificate

tanomalii in mecanismele legate de factorul de crestere epidermal(EGF),ceea ce reprezinta o tinta atractiva pentru terapia antineoplazica.

tReceptorul pentru factorul de crestere epidermal (EGFR) este frecvent supraexprimat in cancerul pulmonar non-microcelular.

Legarea ligandului la receptorul EGFR este cauza dimerizarii receptorului,
activandu-se tirozin-kinaza
de la nivelul domeniului intracelular al receptorului.

tAutofosforilarea receptorului declanseaza o cascada de evenimente intracelulare ce conduc la :

tproliferarea celulara,

tinhibitia apoptozei,

tangiogeneza si invazia,

rezultand cresterea tumorala si extensia procesului tumoral .

Atat EGFR, cat si liganzii sunt tintele terapiei moleculare anti
neoplazice
Inhibitia acestor mecanisme legate de
EGFR are ca efect apoptoza si regresia tumorala.

tO problema importanta in cancerul bronho-pulmonar este depistarea precoce,cand ,adesea acest cancer este asimptomatic. Nu exista un test screening de rutina pentru diagnosticarea precoce a acestei neoplazii,cancerul pulmonar fiind diagnosticat, cel mai

tfrecvent, in stadii avansate.

EVOLUTIE NATURALA MODALITATI DE EXTINDERE

tDupa o perioada variabila de timp, tumora primara creste in interiorul parenchimului pulmonar sau peretele bronsic, apoi intravazeaza in vasele sanguine si limfatice, invadand ganglionii limfatici regionali si,ulterior,determinand metastazarea.

tTumora primara se poate extinde local, invadand structurile in vecinatate, inclusiv :

tpleura mediastinala

tpericard

tperetele toracic

tdiafragm

tIn tesutul pulmonar, drenajul limfatic urmareste calea bronhoarteriala, in noduli limfatici situati la originea acestor ramificari.

tVasele limfatice fuzioneaza, drenand in nodulii limfatici situati in jurul bronhiilor lobare si segmentare.

tDin lobul inferior vasele limfatice dreneaza mai departe in mediastinul posterior si ,de aici,

in nodulii subcarinali

Odata invadate vasele limfatice sau sanguine, extinderea metastatica la distanta este aproape regula.

tCele mai frecvente determinari secundare sunt:

tosoase,

thepatice

tcerebrale

t suprarenaliene

In momentul in care pacientii prezintasimptomatologie,boala este,frecvent,extinsa.

tMANIFESTARILE CLINICE

tManifestari locoregionale

Tumorile care se dezvolta in caile aeriene largi produc simptome care sunt in corelatie cu marimea tumorii

t Frecvent, pacientii se prezinta cu o tuse permanenta, stridor si wheesing.

tOdata cu cresterea tumorii, apare hemoptizia, de cele mai multe ori, sub forma de striatii sangvinolente la inceput.

tSimptomatologia obisnuita a cancerului pulmonar include - tusea persistenta, hemoptizii

probleme respiratorii

pneumonia si infectiile respiratorii

durerea toracica

scaderea ponderala

fatigabilitatea

In tumorile situate apical,Sd. clasic Pancoast-Tobias (plexopatie brahiala ferioara -cu durere in umar ) si Sd. Horner pot deveni manifeste, fiind determinate de invazia locala a plexului brahial inferior (radacinile nervilor T1 si C8), peretelui oracic si ganglionului stelat

tStructurile adiacente tumorii primare, cum sunt peretele toracic sau mediastinul, pot fi ulterior invadate direct, instalandu-se durerea radiculara.

lOdata cu obstruarea endobronsica si deteriorarea ventilatiei in anumite segmente sau lobi sau chiar unui intreg plaman (atelectazie )

se instaleaza insuficienta respiratorie , progresiva !

Odata cu cresterea tumorii, caile aeriene pot fi obstruate, rezultand atelectazie, pneumonie si, ocazional, abcese.

tDin aceste complicatii obstructive rezulta adesea febra si semnele si simptomele unei infectii pulmonare.

tDaca este afectata si suprafata pleurala, apare durerea pleuritica cu sau fara formare de lichid pleural.

In cadrul invaziei mediastinale, tumora poate ingloba nervul frenic, vag sau recurent, rezultand functionarea anormala a organelor respective (diafragm, corzi vocale).

tBolnavii se pot prezenta initial cu simptomele paraliziei nervului recurent, inclusiv disfonie si disfagie cricofaringiana.

Sindromul de vena cava superioara este de obicei determinat de adenopatia mediastinala care invadeaza aceasta structura mai mult decat tumora primara insasi.

tInvadarea pericardului directa sau prin metastazare duce la aparitia pericarditei maligne, cu simptomele si semnele tamponadei cardice.

Interesarea ganglionara sau invazia tumorala a mediastinului posterior, de obicei in tumorile din lobul inferior, pot produce obstruarea partiala sau totala a esofagului, rezultand disfagie si, prin extindere ulterioara, aparitia fistulei traheo-esofagiene.

tManifestari la distanta

t Aproape toti pacientii cu cancer pulmonar in stadiul avansat, inoperabil, prezinta :

tfatigabilitate si astenie fizica (80%)

ttuse, dispnee

t pierderea apetitului si scadere ponderala.

tIn afara acestor simptome specifice determinate de prezenta tumorii sau adenopatiei locoregionale,

durerea vaga nespecifica, in general implicand hemitoracele ipsilateral, este frecventa la pacientii cu cancer pulmonar.

tAceasta durere este de origine viscerala si nu are legatura cu invadarea structurilor din vecinatate.

tDesi, cancerul pulmonar poate metastaza in orice organ, cele mai frecvente locuri de extensie, evidentiate si clinic, sunt :

tpleura, plamanul

t osul, creierul

t pericardul si ficatul

t Acuzele pacientilor cu metastaze sunt determinate de organul invadat.

tAlte manifestarii clinice

t Sindromul de anorexie-casexie, starea generala alterata si fatigabilitatea sunt cele mai comune manifestari.

tDe asemena,exista o varietate de sindroamelor paraneoplazice asociate cu cancerul epitelial pulmonar si care fac obiectul unui alt capitol.

EXPLORARI PARACLINICE

tCand exista suspiciunea de cancer pulmonar,explorarile necesare pentru diagnostic sunt:

-radiografia pulmonara

-tomografiacomputerizata

-rezonanata magnetica nucleara si PET

-scintigrafia osoasa se efectueaza pentru stabilirea extensiei reale a bolii.

BIOPSIE BRONSICA

tExista doua tipuri distincte de cancer pulmonar:

tcancerul non-microcelular si cancerul microcelular.

tTipul de cancer este important pentru stabilirea tratamentului.

tCele mai multe cazuri sunt cele de cancer non-microcelular.

HISTOLOGIE

tTipuri histologice de cancer pulmonar

t Cancerul pulmonar

non-microcelular ( 80-85%din carcinoamele pulmonare) include mai multe tipuri histologice care prezinta anumite aspecte biologice,clinice si terapeutice similare:

HISTOLOGIE

tI.Carcinom scuamocelular (50%)

t -epidermoid

t -cu celule fusiforme

t II.Adenocarcinom ( 15% ) :

t -papilar

t -acinar

t -mucinos

t -bronhiolo-alveolar

t

t HISTOLOGIE

t III. Cu celule mari ( anaplazic )

t-cu celule mari

t -cu celule mici

t -cu celule clare  

tIV.Adenoscuamos

tSTADIALIZAREA TNM

tCategoria T-Tumora primara

tTX Celule maligne pozitive; fara leziune vizibila

tT1: <3cm,inconjurata de plaman sau pleura viscerala,fara extensie la bronsia lobara principala la bronhoscopie

tT2: >3cm ,sau intereseaza bronhia principala la >2cm de carena,sau invadeaza pleura viscerala,sau se asociaza cu atelectazie partiala sau pneumonita obstructiva care se extinde in regiunea hilara ,dar nu intereseaza intregul plaman

tT3: -Tumora,indiferent de dimensiuni,care invadeaza direct peretele toracic,diafragmul,pericardul parietal,pleura mediastinala,sau tumora in bronhia principala la <2cm de carena, sau atelectazia totala sau pneumonita asociata a intregului plaman

tT4 :tumora indiferent de dimensiune care invadeaza una din urmatoarele structuri: mediastin,cord,vase mari,trahee,esofag,corp vertebral,carena;pleurezia maligna;noduli multipli in acelasi lob.

tCategoria N

tNx:ganglionii regionali nu pot fi apreciati

tN0 :fara adenopatie regionala

tN1: adenopatie peribronsica si/sau hilara ipsilaterala

tN2 :adenopatie mediastinala si/sau subcarinara ipsilaterala.

tN3 :adenopatie mediastinala sau hilara controlaterala,adenopatie scalenica sau supraclaviculara homolaterala sau controlaterala.

tCategoria M

tMx: prezenta metastazelor la distanta nu poate fi determinata

tMo: Fara metastaze la distanta

tM1: Metastaze la distanta

t Clasificarea stadiala

tStadiul:

tI A T1 N0, M0

tIB T2N0,M0

tII A T1 N1, M0

tII B    T2N1,M0

t T3, N0,M0

tIII A T3, N1, M0

tT1-3,N2,M0

tIIIB T4 ,orice N,M0

t orice T, N3, M0

tIVOrice T,orice N, M1

tStadializarea clinica defineste operabilitatea,stabileste tipul de tratament combinat si estimeaza prognosticul.

tSe considera boala avansata -stadiul III si IV nerezecabil.

tSe estimeaza ca la pacientii cu cancer pulmonar avansat cei mai importanti factori de prognostic sunt

statusul de performanta

scaderea ponderala si tratamentele anterioare.

t TRATAMENTUL CANCERUL PULMONAR NON-MICROCELULAR

tStadiul I -Lobectomia este tratamentul de prima linie cu rate de curabilitate intre 60-80%.

tLa pacientii cu contraindicatii medicale pentru interventia chirurgicala,dar cu o functie pulmonara adecvata,radioterapia in doze mari se coreleaza cu 20% curabilitate.

tPacientii cu boala - T2N0( st.IB) nu au o evolutie la fel de buna ca cei cu T1N0(IA).

tLa acestia,studiile au demonstrat un beneficiu semnificativ in ceea ce priveste supravietuirea, dupa chimoterapia adjuvanta.

tSe folosesc combinatii de citostatice in care baza o reprezinta sarurile de platina.

tStadiul II -Rezectia chirurgicala este tratamentul standard in acest stadiu.

tChiar in situatia T3N0, la pacientii cu invazia peretelui toracic,

rezectia coastelor invadate si a plamanului afectat este optiunea principala.

tRadioterapia postoperatorie este adesea indicata,

ratele de supravietuire ajungand la 50%.

tAsocierea chimioterapiei adjuvante a crescut supravietuirea globala la 5 ani

tBoala local avansata-

Stadiul IIIA si IIIB -

tTratamentul in aceste stadii este

una dintre cele mai controversate probleme in cancerul pulmonar.

tIn stadiul IIIA tratamentul este directionat in asigurarea controlului local al bolii ( chirurgie sau radioterapie), dar vizeaza si micrometastazele (chimioterapia).

tTotusi,chiar daca este posibila o rezectie completa, rata de curabilitate este dezamagitoare.

tRadioterapia postoperatorie s-a dovedit benefica in ceea ce priveste scaderea ratei de recidive in cazul carcinomului scuamo-celular, fara a prelungi supravietuirea.

tChimioterapia adjuvanta creste ,insa, semnificativ supravietuirea la

5 ani, conferind si un status de performanta bun pacientilor .

tStadiul IIIA (N2) si stadiul IIIB fara efuziune pleurala- sunt in general considerate nerezecabile.

tIn aceste situatii asocierea -chimioterapie + radioterapie este optiunea terapeutica care a demonstrat o imbunatatire a supravietuirii.

tCombinatiile citostatice utilizate pot fi:

tEtoposid+Cisplatin,

tCarboplatin+Paclitaxel,

tDocetaxel+Cisplatin

tChimio-radioterapia concomitenta. Utilizarea simultana a chimioterapiei si a radioterapiei a fost bazata pe considerente similare : chimioterapia vizeaza boala sistemica, in timp ce radioterapia- boala locoregionala.

tAbordarea concomitenta asigura beneficiul teoretic in cresterea controlului loco-regional prin interactiunea directa a celor doua modalitati terapeutice.

tStadiul IV-Chimioterapia poate prelungi supravietuirea ,scopul tratamentului fiind ameliorarea simptomatologiei si imbunatatirea, chiar modesta, a duratei de viata.

tOcazional, cand apar metastaze solitare (de exemplu cerebrale), tumora primara si determinarea metastatica pot fi tratate radical (chirurgical + radioterapie).

tPrincipalii factori predictivi ai raspunsului la chimioterapie sunt statusul de performanta si extensia bolii.

tCei cu status de performanta de la 2 la 4 tolereaza prost terapia,avand un beneficiu foarte scazut.

tFactorii de prognostic favorabil includ: sexul feminin, valoare normala a LDH-ului seric,lipsa scaderii ponderale,absenta metastazelor osoase,hepatice.

tCombinatiile citostatice utilizate:

tCisplatin +Vinorelbine, Cisplatin/Carboplatin +Gemcitabine,

tCisplatin /Carboplatin+Docetaxel.

tLa aceste combinatii se poate asocia terapia antiangiogenetica,bazata pe constatarea neovascularizatiei prezenta in tesutul tumoral.

tInhibitorii de tirozin-kinaza

tGefitinib (Iresa)-indicat in NSCLC avansat care prezinta evolutie dupa chimioterapie-ca linia a treia de tratament.

tErlotinib(Tarceva)-folosit ca unic agent in NSCLC st.IIIB/IV in linia a doua/a treia de terapie.

tStudiile clinice care au urmarit eficienta acestui tratament arata un beneficiu evident in ceea ce priveste rata de raspuns (supravietuire,calitatea vietii)

tCancerul pulmonar microcelular(SCLC) difera de NSCLC.

tIn primul rand,el are o istorie naturala si o evolutie clinica mult mai rapida,cu dezvoltarea rapida de metastaze si deces.

tNetratat,durata medie de supravietuire pentru pacientii cu boala localizata este de12-15 saptamani,iar in cazul celor cu boala avansata durata este de 6-9 saptamani.

tEste o forma sensibila la chimioterapie si radioterapie,cu rate de raspuns intre 75-90%.

tIn ciuda acestei rate inalte de raspuns supravietuirea medie in boala limitata este de 14 luni,in timp ce in stadiile avansate supravietuirea nu depaseste 7-9 luni.

tChimioterapia si radioterapia loco-regionala la care se adauga iradierea profilactica la nivel cerebral este tratamentul cc.pulmonar microcelular in stadiul limitat.

tChimioterapia si radioterapia paleative se indica in stadiile avansate in functie de statusul de performanta si factorii de prognostic ai pacientului.

tIn cazul pacientilor casectici,

cu pleurezie si status de performanta intre 2 si 4 tratamentul este numai simptomatic.

tDupa toate investitiile uriase facute in cercetare si in terapia cancerului bronho-pulmonar,

OMS a ajuns la concluzia ca singura rezolvare,in cea mai mare masura, a problemei cancerului pulmonar o

reprezinta profilaxia !