Analgezice morfinomimetice (Analgezice opioide, opiacee, euforizante)

Analgezice morfinomimetice (Analgezice opioide, opiacee, euforizante)

Baze fiziopatologice

In transmiterea si perceperea impulsurilor nociceptive ,in algie si analgezie ,sunt implicate doua mari categorii de sisteme :

-sistemul opioid endogen (antalgic), in corelatie cu sistemul substantei P(algic) si peptidele antiopioide;

-sistemul monoaminergic spinal (adrenergic si serotoninergic).

Sistemul opioid endogen

Neurotransmisia opioida este o transmisie modulatoare si realizeaza heterotransmisii presinaptice modulatoare cu transmisii activatoare (P-ergica ,adrenergica ,dopaminergica serotoninergica ,glutamatergica ).

Functii fiziologice:

-antinociceptie-analgezie fizica si psihica ;ridica pragul perceperii durerii si pragul reactiei la durere ;

-euforie (senzatie de bine );

-modularea eliberarii neuromediatorilor activatori (P-ergici ,adrenergici, serotoniner- gici);

-comportamentul de stre;

-ingestie de alimente.

In periferie ,neurotransmitatorii opioizi sunt secretati de celulele imune si inflamatorii si actioneaza la nivelul terminatiilor nervoase aferente ,moduland nociceptia prin :

-inhibarea eliberarii locale de neuropeptide proinflamatorii excitatorii (substanta P );

-reducerea excitabilitatii terminatiilor nervoase pentru durere.

a)Neuromodulatorii (neuromodulatori cu functii modulatoare ),numiti opioide endogene, sunt neuropeptide active biologic apartinand la patru tipuri :

-endorfine (α ,β,ϒ,δ) sunt polipeptide;

-dinorfine (A,B) sunt polipeptide;

-enkefaline (met-encefalina si leu-encefalina )sunt pentapeptide;

-endomorfine(1,2) sunt tetrapeptide.

Neuropeptidele opioide endogene nu pot fi utilizate ca medicamente analgezice ,deoarece nu difuzeaza prin bariera hemato-encefalica.

Localizarea :

-neuronii cerebrali ;hipofiza;maduva spinarii;

-enkefalinele si in periferie (medulosuprarenala ,inima ,tub digestiv ).

b)Receptorii opioizi:

Tipuri :miu(µ 1-3) ,kappa(k1-2) ,delta(δ1-2) specifici pentru opioizi si sigma(σ) nespecifici.

Agonistii endogeni:

-endorfine/µ,δ;

-enkefaline/δ,µ;

-dinorfine/k,µ;

-endomorfine/µ.

Agonisti selectivi ,farmacologici:

-morfina ,metadona ,fentanil ,sufentanil/µ;

-pentazocina/k.

Efectele activarii receptorilor opioizi:

-µ :analgezie supraspinala si spinala ,cresterea eliberarii prolactinei (µ-1) ,deprimarea centrului respirator (µ-2) ,scaderea motilitatii gastrointestinale (µ-2) ,alimentatie ,sedare, mioza ,euforie ,farmacodependenta ,imunodepresie (µ-3) ,hiperalgezie (µ-1 ,µ-2);

-k:analgezie supraspinala si spinala ,mioza ,sedare ,diureza ,disforie ,efecte psihomimetice;

-δ:analgezie supraspinala si spinala ,comportament de invatare de recompensa hipotensi- une ,midriaza ,disforie ,efecte psihomimetice .

Efectele stimularii receptorilor opioizi

Receptor opioid

Efect   µ δ k

Analgezie supraspinala +++ + +

Analgezie spinala ++ ++ +

Analgezie periferica ++ - ++

Deprimare respiratorie +++ + -

Mioza ++ - +

Reducerea motilitatii gastrointestinale ++ + +

Euforie +++ - -

Disforie - + +++

Sedare ++ - ++

Dependenta fizica +++ - +

Definitie

Analgezicele morfinomimetice sunt medicamente ce suprima durerea (percepere si reactie)actionand atat la nivelul cailor nervoase ale sensibilitatii dureroase spino-talamice cat si asupra centrilor superiori de integrare a durerii situati in cortexul parietal zona somestezica .

Clasificare

a)Clasificare ,functie de provenienta :

(asezarea de la stanga la dreapta ,in ordinea descrescatoare a potentei relative ,raportata la morfina):

-NATURALE (alcaloizii din opiu ):morfina,codeine;

-SEMISINTETICE (derivati ai alcaloizilor din opiu ):oximorfona ,hidromorfona ,morfina, oxicodona ,hidrocodona ,dihidrocodeina ,codetilina(dionina);

-SINTETICE:sufentanil ,remifentanil ,alfentanil ,fentanil ,piritramida ,levorfanol ,metadona, dextromoramida ,morfina ,dextropropoxifen ,petidina ,tilidina ,pentazocina ,tramadol .

b)Clasificare ,functie de eficacitatea si potenta analgezica ,de tipul de actiune agonist-antagonist si de receptori :

AGONISTI TOTALI PUTERNICI (µ si k):sufentanil ,fentanil ,piritramid ,levorfanol ,metadona dextromoramida ,hidromorfona ,oximorfona ,morfina ;

AGONISTI TOTALI MEDII SI SLABI (µ si k):hidrocodona ,oxicodona ,petidina ,tilidina, dextropro- poxifen ,dihidrocodeina ,codeina ;

AGONISTI PARTIALI (k)-ANTAGONISTI(µ):pentazocina ,nalbufina ,butorfanol ,nalorfina ;

AGONISTI PARTIALI (µ)-ANTAGONISTI (k):buprenorfina

ANTAGONISTI µ si k (antidoturi):naloxon ,naltrexona ,nalmefen ;

MECANISM COMPLEX (opioid si monoaminergic ):tramadol.

Farmacocinetica

Absorbtia pe cai injectabile este inalta (s.c.,i.m.) si foarte inalta spinal (epidural ,intrate- cal).

Absorbtia pe caile natural (p.o. ,sublingual ,transnazal si transcutanat )este functie si creste corelat cu gradul de lipofilie al analgezicelor .De ex.,morfina ,fiind in categoria analgezicelor opioide cu lipofilia cea mai mica ,se absoarbe p.o.lent si neregulat ,astfel ca raportul dozelor eficace p.o./s.c. este 60mg/10mg ,potenta relativa p.o./s.c.fiind subunitara.In consecinta pentru morfina calea p.o.este rezervata preparatelor retard ,adresate durerii cronice.

Calea sublinguala ,datorita suprafetei foarte reduse de absorbtie ,impune doua conditii :lipofilie inalta si potenta inalta(doze active mici) ,conditii realizate de ex.de :fentanil ,meta- dona,buprenorfina .

Primul pasaj esterelativ inalt pentru majoritatea analgezicelor morfinomimetice.De aceea  dozele sunt mult mai ridicate in administrare p.o. ,comparative cu calea paranterala .

Efectul primului pasaj este relative inalt pentru majoritatea analgezicelor morfinomime- tice(codeina ,oxicodona ,metadona ,levorfanol ) si in consecinta potenta relativa a caii p.o.fata de calea parenterala este mai ridicata (aprox. 60%).

Biodisponibilitatea per os este redusa datorita efectului intens al primului pasaj hepatic .

Efectul mare al primului pasaj hepatic este dependent de starea functiei enzimatice hepatice.

Atentie! Sunt contraindicate la copii sub 2 ani ,datorita sistemelor enzimatice microzo- male hepatice aflate in proces de maturare .

Biodisponibilitatea p.o. este mai mare decat 60% in cazul compusilor biotransformati lent

(ex.metadona 70-95%).

Biodisponibilitatea pe cale sublinguala este buna si fara fluctuatii mari interindividuale (40-50% comparative cu calea p.o. ,datorita evitarii primului pasaj hepatic ;de ex.,la buprenorfina

Biodisponibilitatea este 50% pe cale sublinguala ,fata de 15% p.o. ,de aceea buprenorfina este utilizata sublingual frecvent .

Biodisponibilitatea pe cale intrarectala este mai ridicata (50-70%) fata de calea p.o. ,de asemenea datorita evitarii posibile a primului pasaj hepatic .

-Biodisponibilitatea pe cale transnazala ,datorita vascularizatiei foarte bogate ,poate fi comparata cu cea pe cale parenterala ,atat din punctul de vedere al nivelurilor plasmatice cat si al vitezei de realizare (ex.butorfanol).

Transportul in sange sub forma legata de proteinele plasmatice ,se face in procente mici si medii (de ex.:33%morfina ,60%petidina ,60-70%pentazocina ).Exceptie face metadona, care se leaga in procent mare(90%).

Difuziunea si distribuirea sunt in functie de gradul de lipofilie :

-compusii polari cu lipofilie mai scazuta (tip morfina) difuzeaza mai greu prin bariera hematoencefalica si realizeaza concentratii reduse in SNC ;in schimb ,administrati epidural in doze mici realizeaza o analgezie profunda ,cu durata lunga (12-24ore);

-Compusii cu lipofilie ridicata (fentanil ,metadona ,codeina )difuzeaza usor prin bariera hematoencefalica .

Difuziunea prin placenta este semnificativa ,cu RA la fat ,nou-nascut si sindrom de sevraj la nou-nascutii mamelor toxicomane .

Stocarea in tesutul adipos este posibila ,in cazul compusilor lipofili ,la doze mari (ex.fentanil ).

Epurarea este majoritar hepatica .Coeficientul de epurare hepatica este mare . Clearance-ul hepatic inalt este dependent de marimea debitului sanguine hepatic .

Eliminarea metabolitilor are loc urinar si biliar.

T_1/2 este mediu 2-6 h cu durata de actiune analgezica medie (2-7 h ).

Variabilitate farmacocinetica mare ,in functie de :

-activitatea enzimatica hepatica ,variabila in diferite situatii (insuficienta hepatica ,inductie sau inhibitie enzimatica );

-debitul sanguine hepatic ,variabil in anumite stari patologice (insuficienta cardiac ,hipo sau hipertensiune arteriala ).

Exceptie :metadona

Metadona are :

-biodisponibilitate >60%(70-95%);

-T_1/2 lung (10-40 h cu durata lunga (6-48 h) si risc de acumulare ,datorita procentului ridicat de legare de catre proteinele plasmatice (90%) si tisulare ;

-variabilitate functie de nivelul proteinemiei.

Farmacodinamie

Mecanismul actiunii analgezice de tip morfinomimetic

Analgezicele morfinomimetice sunt agonisti ai receptorilor opioizi :

-totali (µ si k ) ,cu eficacitate maximal (grupa de agonisti puternici ,tip morfina ) si submaxi- mala(grupa de agonisti medii si slabi ,tip petidina si codeina );

-partiali ,in general cu eficacitate submaximala (grupa de agonisti k-antagonisti in asociere cu morfina .Atentie!Pot antagoniza actiunea analgezica a morfinei si pot declansa sindromul de abstinenta la morfinomani.

Medicamentele antidot ,utilizate in intoxicatia acuta cu opiacee ,pentru combaterea depresiei respiratorii ,sunt antagonisti µ .Antagonistii µ pot fi :

-antagonisti totali µ si k (naloxon ,naltrexon ),fara actiune analgezica ;

-antagonisti µ si agonisti k (nalorfina) ,cu actiune analgezica.

Capacitatea de legare a receptorilor ,variaza functie de :

-concentratia Na⁺ ;

-concentratia agonistilor .

Concentratia crescuta de Na⁺ induce capacitate crescuta de legare a agonistilor si efect analgezic crescut;

Concentratia scazuta de Na⁺ induce capacitate scazuta de legare a agonistilor si efect analgezic scazut;

Concentratia scazuta de Na⁺ induce capacitate crescuta de legare a antagonistilor si efectul antidotului crescut .