Antibiotice cu spectru larg

ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG

In aceasta categorie se incadreaza doua tipuri de substante: tetracicline si amfenicoli .

In prezent utilizarea lor este limitata, datorita efectelor adverse si instalarii rezistentei germenilor .

AMFENICOLII

In aceasta grupa se incadreaza substabte naturale, clorafenicolul si de sinteza, tiamfenicol .

Cloramfenicolul

Este un antibiotic natural produs de Streptomyces venezuelae .

Claramfenicolul baza se absoarbe bine oral, avand biodisponibilitatea orala variabila 75-90% . Cloramfenicolul palmitat atinge concentratii plasmatice mai joase, iar concentratia maxima se realizeaza lent, deoarece cloramenicolul baza activ, se desface treptat prin hidroliza in intestin .

T1/2 este scurt, dar in caz de insuficienta renala sau hepatica se poate dubla sau tripla .

Are liposolubilitate mare, cu difuziune buna si rapida in toate tesuturile, inclusiv in LCR (realizeaza concentratii e 30-50% fata de cele plasmatce, atunci cand meningele este neinflamat) .

Traverseaza placenta realizind la fat concentratii plasmatice egale cu cele realizate la mama . Epurarea se face predominant prin metabolizare (glucuronoconjugare) .

O parte se elimina renal netransformat, realizand concentratii eficiente terapeutic .

Mecanism de actiune: este bacteriostatic, prin fixarea de subunitatea 50S a ribozomilor bacterieni, inhiband sinteza proteica microbiana,oprind formarea lanturilor peptidice .

Spectrul antimicrobian cuprinde:

bacili G-: E . coli, Klepsiella, Proteus, Enterobacter, Haemophyllus influenzae, Salmonella, Brucella;

coci G+: stafilococ auriu penicilinazosecretor;

coci G-: gonococ, meningococ;

rickettsii .

Gravitatea reactiilor adverse produse de cloramfenicol este mare, ceea ce ii restrange utilizarea terapeutica .

Reactii adverse hematologice:

deprimarea hematopoezei: anemie aplastica (deficit de incorporare a Fe de catre eritrocite), leucopenie, agranulocitoza, trombocitopenie; manifestarile clinice constau in hemoragii si infectii . Fenomenul este ireversibil si apare in cursul tratamentului sau dupa incetarae lui la diferite intervale de timp . Este favorizat de cure prelungite si repetate, fiind independent de doza . Mecanismul este probabil de natura idiosincrazica .

Reactii adverse la nivelul tubului digestiv:

diaree, varsaturi, dureri abdominale, colici,

hemoragii intestinale (la doze mari in tratamentul de atac al febrei tifoide),

enterita stafilococica severa manifestata prin diaree, hipotensiune cu tendinta de colaps, soc;

pe mucoase produce: glosite, stomatite, limba neagra, anorectite .

tulburari neuropsihice de ordin toxic: nevrita optica, confuzie, delir .

La nou nascut duce la aparitia sindromului cenusiu, manifestat prin anorexie, voma, distensie abdominala, diaree cu scaune verzi, tahipnee, cianoza, colorarea cenusie a pielii, letargie .

Moartea survine la 3 zile de la inceperea tratamentului .

Fenomenul se datoreaza deficitului de epurare hepatica prin glucuronoconjugare dar si deficitului de eliminare renala a formei neconjugate .

Interactiuni medicamentoase

inductorii enzimatici (fenobarbitalul) cresc epurarea cloramfenicolului prin metabolizare;

cloramfenicolul este inhibitor enzimatic si creste concentratia plasmatica pentru anticoagulantele cumarinice, fenitoina, sulfamide antidiabetice .

Contraindicatii:

nu este indicat in infectii cu germeni sensibili la alte antibiotice si chimioterapice;

nu se fac serii repetate de tratament;

in cursul tratamentului se fac examene hematologice si se opreste admiistrarea la primele semne de deprimare medulara .

Indicatii

Este antibiotic de rezerva in infectii grave pentru care nu exista alternativa terapeutica:

febra tifoida si paratifoida, alte salmoneloze;

meningite purulente , laringotraheite, pneumonii cu Haemophylus influenzae;

abcese cerebrale cu bacterii anaerobe;

septicemii de origine abdominala (asociat cu amikacina);

tifos exantematic, bruceloza, ca alternativa la tetracicline;

infectii cu stafilococ penicilinazo-secretor .

Doze:

Adulti: 2-4 g/zi impartit in 4 prize .

Local, unguente 1-2 % sau colir 0,4-1% .

I . v . 1-2 g/zi la impartite in 3-4 prize la 6-8 ore .

Daca tratamentul depaseste 5 zile, se indica efectuarea hemogramei, iar cantitatea totala antr-o cura sa nu depaseasca 20-25 g, pentru copii 700 mg /Kg corp

Tiamfenicol

Este analog al cloramfenicolului la care gruparea -NO2 a fost inlocuita cu -SO2-H3 .

Are avantajul ca:

realizeaza concentratii mari in urina si bila;

riscul anemiei aplastice este mic

TETRACICLINELE

Sunt antibiotice produse de diferite specii de Streptomyces, cu nucleu policiclic naftacencarboxamidic .

Clasificare:

Dupa origine:

1. substante naturale: tetraciclina
2. substante sintetice

administrate oral

semiretard: metaciclina, minociclina .

retard: doxiciclina .

Administrate injectabil: rolitetraciclina .

Dupa generatii:

1. generatia I: tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, demecociclina
2. generatia a II-a: minociclina, doxiciclina

Farmacocinetica:

Absorbtia tetraciclinelor se face din stomac sau duoden . Biodisponibilitatea dupa administrare orala este mai mica de 80 % iar a doxiciclinei si minociclinei este de 90-100% . Alimentele, mai ales produsele lactate, medicamentele antiacide cu Ca, Mg, Al, Fe, formeaza chelati mai ales cu tetraciclinele din prima   generatie .

Legarea de proteinele plasmatice este medie la tetraciclina si mare la doxiciclina (peste 80%) .

Difuziunea in tesuturi este mare pentru teraciclinele din a II-generatie datorita liposolubilitatii crescute, realizand concentratii crescute in plamani, saliva, sputa, bila, organe genitale feminine si prostata .

In LCR numai minociclina realizeaza concentratii eficiente . Trec bariera placentara si in laptele matern .

Tetraciclinele se acumuleaza in oase si dinti

Eliminarea se face prin scaun si urina . Tetraciclina se elimina prin scaun 40% (de aceea deprima intens flora intestinala) si renal 60% . Doxiciclina se elimina sub forma de chelati inactivi, deprimand mai putin flora intestinala . Insuficienta renala ,determina acumularea si creste toxicitatea tetraciclinelor . Se administreaza obisnuit pe cale orala, mai rar parenteral .

Tetraciclinele sunt rareori folosite ca antibiotice de prima alegere, din cauza frecventei mari a rezistentei bacteriene precum si a fenomenelor nedorite legate de spectrul foarte larg de actiune .

Mecanismul de actiune: este bacteriostatic prin legarea specifica se subunitatile ribozomale 30S, cu impiedicarea sintezei proteice bacteriene . Tetraciclinele traverseaza prin difuziune membrana externa a bacililor gram negativ ,prin membrana citoplasmatica a celulelor microbiene,acumulindu-se intracelular .

Spectrul antimicrobian

coci G+: streptococi, stafilococi . Pneumococi;

coci G-: gonococ, meningococ;

bacili G+: bacillus antracis, Listeria;

bacili G-: Brucella, Vibrio cholerae, Zersinia, Francisella tularensis, Legionella, unele tulpini de E . coli, Klepsiella, Enterobacter, Proteus;

spirochete

virusuri mari, protozoare, micoplasme;

unii helminti .

Rezistenta bacteriana se instaleaza lent si este mediata plasmidic . Apare prin capacitatea sistemului transportor activ de a transporta tetraciclinele in interiorul celulei sau prin scaderea permeabilitatii membranare .

Rezistenta bacteriana- este importanta, se instaleaza lent, ca urmare a expunerii la antibiotic si este mediata plasmidic (transfer plasmidic) datorita -interferarii sistemului transportor care asigura patrunderea tetraciclinelor in celule .

Indicatii terapeutice

- in infectii mixte, infectii cronice ale cailor respiratorii, in tratamentul episoadelor acute ale bronsitei cronice, pneumonii cu pneumococ,streptococ, stafilococ,infectii oftalmice si digestive,infectii produse de micoplasme, clamidii, tifos exantematic, febra Q, bruceloza, tularemie, antrax, furunculoze, abcese,uneori in tratamentul acneii .

Reactii adverse

La niveul aparatului digestiv:

iritatie gastrica si intestinala, greata, voma, dureri epigastrice la administrare orala .

mai rar ulcere esofagiene; pentru evitarea acestui fenomen se administreaza cu multa apa si se evita administrarea inainte de culcare;

disbacterioza intestinala (dismicrobism) prin favorizarea dezvoltarii infectiilor enterice cu Candida, fenomen frecvent pentru tetraciclinele din prima generatie;

scaderea productiei de vitamine sintetizate de flora intestinala ( vitamina B, K )

stomatita, rectita, iritatie perianala complicata cu suprainfectii si hipovitaminoza . Nu se administreaza sub forma de aerosoli sau rectal .

La nivel hepatic: pot produce infiltrarea grasa a ficatului; efectul toxic hepatic este favorizat de insuficienta renala, coexistenta cu alte boli hepatice, malnutritie, sarcina .

La nivel renal:

afectarea toxica a celulelor tubulare,deoarece se acumuleaza la bolnavii cu insuficienta renala provocind fenomene toxice ,inclusiv afectarea toxica a rinichiului,motiv pentru care sunt contraindicate in insuficienta renala . (exceptie doxicilina) .

diabet insipid nefrogen, rezistent la vasopresina

- fotosensibilizare

La nivelul oaselor si dintilor se cumuleaza si formeaza chelati de tetraciclina cu ortofosfat de calciu . Se produce colorarea in brun a dintilor cu hipoplazia smaltului dentar . Acest fenomen afecteaza dentitia de lapte daca se administreaza in a doua jumatate a sarcinii si dentitia definitiva daca se administreaza pana la varsta de 8 ani .

Depunerea in oase poate inhiba cresterea copiilor

La sugari poate creste presiunea lichidului cefalo-rahidian cu bombarea fontanelelor . ,fiind contraindicte la sugari, femei gravide leuze .

Injectate i . v . pot produce fenomene flebita locala .

Contraindicatii:

La sugari creste presiunea in LCR, de aceea sunt contraindicate la femei gravide, sugari, copii sub 8 ani .

In insuficienta renala, exceptie doxiciclina .

Este contraindicata asocierea tetracicline-peniciline deoarece apare antagonism (tetraciclinele antagonizeaza efectul bactericid al penicilinelor prin impiedicarea inmultirii germenilor) .

Tetracicline din prima generatie

Tetraciclina

Biodisponibilitatea orala este buna 70-80%, scazuta in prezenta ionilor de calciu, magneziu, aluminiu, fier . Alimentele ,produsele lactate, substante alcalinizante de asemenea ii scad absorbtia considerabil .

T1/2 plasmatic este de 6-12 ore . Se leaga de proteinele plasmatice 60% .

Difuzeaza bine in lichidul peritoneal, pericarpic, sinovial si in secretia sinusului maxilar .

Se acumuleaza in tesutul reticuloendotelial, oase, dentina si smaltul dentar .

Este medicatie de electie in :

bruceloza

holera

ricketzioze,

infectii cu Chlamidia pneumonii, cu Mycoplasma,trachoma,

Medicatie de alternativa in:

tularemie

gonoree

amebiaza intestinala

actinomicoza

acnee . Doze: 2-4g/zi in patru prize egale .

Rolitetraciclina

Este un derivat al tetraciclinei care elibereaza prin hidroliza tetraciclina .

Este indicata exclusiv in infectii grave cu germeni sensibili .

Poate fi administrata intrapleural, intraperitoneal, intraarticular, intravezical sau in cavitatile infectiilor .

Demeclociclina

Face trecerea intre cele doua clase de tetracicline .

Are absorbtie digestiva medie, T1/2 mai lung comparativ cu tetraciclina .

Reactile adverse sunt specifice grupei, dar cu incidenta a disbacteriozei intestinale redusa .

Prezinta cel mai mare risc de reactii fototoxice dintre tetracicline .

Doze: 300mg - 500 mg la 12 ore .

Tetracicline de generatia a doua

Doxiciclina

Absorbtie orala crescuta, peste 90%, cu biodisponibilitate putin influentata de alimente, cationi bi s i trivalenti . Fierul scade absorbtia doxiciclinei .

Se leaga de proteinele plasmatice mai mult de 80% . T1/2 este lung, depasind 12 ore .

Are liposolubilitate de 5 ori mai mare decat tetraciclina de aceea distributia tisulara este mult mai buna . Excretia se face renal, 70% din cantitatea filtrata glomerular se reabsoarbe tubular, ceea ce ii confera efect retard .

Epurarea ei nu este influentata de insuficienta functionala a rinichiului sau a ficatului .

Spectrul antimicrobian este asemanator tetraciclinei, cu deosebirile:

cocii G+: streptococi, pneumococi, stafilococi sunt sensibili la concentratii mici de antibiotic, iar numarul tulpinilor rezistente este redus .

bacili G- aerobi, gonococi, Bacterioides fragilis-este mai activa decat tetraciclina .

Indicatii

episoade acute ale bronsitelor cronice;

pneumonii atipice produse de Mycoplasma;

sinuzite;

infectii pelvine produse de gonococi, E . Coli si alti bacili gram negativ anaerobi;

prostatita cronica cu germeni gram negativ sau Clamydia;

profilactic, o doza/zi pentru evitarea diareei calatorilor produsa de E . coli .

Doze:

Initial 200 mg, apoi 100 mg/zi .

Minociclina

Absorbtie completa din tubul digestiv, neinfluentata de alimente, lapte, cationi bi si trivalenti, cu exceptia fierului .

T1/2 este de aproximativ 18 ore .

Are liposolubilitate de 25 ori mai mare comparativ cu tetraciclina .

Poate produce toxicitate vestibulara prin acumulare in epiteliul nervos vestibular . Frecvent produce: greturi, tinitus, ameteli, tulburari de echilibru, vertij .

La administrare prelungita poate produce pigmentarea pielii, unghiilor, a sclerei .

Doze: initioal 200 mg, apoi 100 mg/zi la 12 ore .