Tratamentul anticoagulant

TRATAMENTUL ANTICOAGULANT

A. HEPARINELE

GENERALITATI

1. Heparina nefractionata

Descoperita in 1916 de MacLean, utilizata in tratamentul maladiei tromboembolice in 1936, dar abia in 1960 eficacitatea sa clinica a fost bine demonstrata.

Este o mixtura heterogena de polizaharide si oligozaharide cu greutate moleculara variind intre 1500-30000 daltoni, valoarea medie fiind de 150000. Se gaseste in mastocite , mucoasa intestinala si multe alte tesuturi, dar pentru obtinerea ei se foloseste pulmonul de bou si mucoasa stomacului de porc.

Actiunea anticoagulanta a heparinei este imediata , de durata relativ scurta si se evidentiaza atat in vitro cat si in vivo.

Heparina actioneaza asupra mai multor factori ai coagularii, trombocitelor si peretelui vascular.

Actiunea asupra procesului de coagulare : efectul major la concentratii obisnuite este potentarea activitatii AT III ( inhibitorul natural ai factorilor coagularii activati ) prin cuplare. Activitatea AT III este mult accelerata de cuplarea cu heparina, care ii va determina modificarea conformatiei , crescandu-i afinitatea opentru proteinele coagularii .

AT III inactiveaza lent si progresiv proteinele enzimatice cu functie de serinesteraze care intervin in coagulare : trombina, factorii XIIa, XI a, VII a, X a, plasmina, kalikreina.

F X a si trombina sunt foarte sensibili, fiind inactivati in prezenta urmelor de heparina.

Heparina mai exercita o inhibare spevcifica a trombinei prin legarea la heparin-cofactor II ( creste rolul fiziologic al heparinei endogene si al substantelor heparin-like ).

Actiunea endoteliala : este o actiune complexa , de refacere a suprafetei endoteliale electronegative, de eliberare a factorului de crestere derivat din celulele endoteliale , precum si o activitate contrara efectelor factorului de crestere trombocitar.

Actiunea plachetara: previne agregarea trombocitara indusa de trombina, previne adeziunea acestora la locurile cu repetate leziuni vasculare ( la acest nivel se combina cu prostaciclina ).

Alte proprietati : printre cele mai importante : inhibarea enzimelor lizozomale din leucocite si generarii radicalilor liberi, imbunatatirea activitatii fagocitare a monocitelor ceea ce conduce la eliminarea microagregatelor de fibrina, prevenirea potentiala a vasospasmului indus de trombina.

Heparina nu este activa in administrare orala, fiind degradata de sucurile gastrice. Moleculara sa polara nu poate trece prin membrane , se distribuie extra celular ( nu strabate bariera placentara ).

Dozele terapeutice injectate realizeaza concentratii plasmatice de 0,2-0,5 U/ml; in cazul accidentelor hemoragice depaseste 0,5- 1 U/ml.

Heparina se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 95%. Timpul de injumatatire este dependent de doza, fiind de aproximativ 90 min, cu variatii individuale de la 40-400 min.

Eliminarea se face prin metabolizare hepatica ( disulfazare, dipolimerizare ) in 80% din cazuri, pe cale renala in 20%.

Monitorizarea tratamentului cu Heparina

Efectul anticoagulant al heparinei se monitorizeaza prin determinarea aPTT ( timpul de tromboplastina partial activata ) care masoara inactivarea terapeutica a trombinei si factorilor Xa si Ixa.

Efectul anticoagulant imprevizibil si eficienta dependenta de realizarea unui aPTT in limite terapeutice fac necesara monitorizarea si ajustarea tratamentului cu heparina . Limitele terapeutice ale aPTT in tratamentul cu heparina sunt cuprinse intre 1,5 si 2,5 ori fata de valoarea de referinta a laboratorului. Pentru un aPTT de baza de 27-35 sec ( valoarea medie normala de 31 sec) se considera ca tratamentul este eficace daca aPTT este cuprins intre50-70 sec. Acesta corespunde unei concentratii plasmatice a heparinei de 0,2-0,4U/ml.

La un aPTT de peste 70 sec riscul hemoragic creste , pentru a deveni apreciabil peste 90 sec.

Alte teste , mai putin utilizate:

-timpul de coagulare Lee-White- de 2-3 ori valoarea de baza;

- timpul de recalcifiere Howell- de 2-2,5 ori valoarea bazala;

- timpul de trombina (TT) - de 2-3 ori valoarea de control.

2. Heparinele cu greutate moleculara mica ( HGMM)

Sunt produse prin depolimerizarea heparinei native, clasice, sau nefractionate cu ajutorul unor procedee fizice, chimice sau biologice. Fragmentele rezultate in urma depolimerizarii au o greutate moleculara de 3-6 kD, fata de greutatea moleculara a produsului initial care este de 15 kD.

Crearea si dezvoltarea heparinelor cu greutate moleculara mica (HGMM) s-a bazat pe ideea de a favoriza activitatea anti-Xa in raport cu cea anti-IIa, cu scopul de a favoriza eficacitatea antitrombotica , in paralel cu diminuarea riscului hemoragic.

Actiunea HGMM asupra factorilor Xa si IIa variaza in functie de greutatea lor moleculara . Cu cat aceasta este mai mica actiunea lor este mai selectiv orientata catre blocarea factorului Xa, cu efecte antitrombotice notabile si cu riscuri hemoragice mai mici. In schimb heparinele fractionate cu greutate moleculara mai mare (~6kD) au o actiune anticoagulanta mai pronuntata , blocand preferential activitatea trombinei si de aceea riscul hemoragic al administrarii lor este mai ridicat.

In tabelul de mai jos sunt prezentate principalele proprietati ale heparinelor cu greutate moleculara mica.

Fata de heparina nefractionata , HGMM prezinta urmatoarele avantaje:

O biodisponibilitate superioara;

O relatie doza-efect constanta si previzibila, care face posibila administrarea de doze standard sau fixe;

O actiune anticoagulanta comparabila cu aceea a heparinei native;

O durata prelungita a efectului antitrombotic;

O administrare simpla , pe cale s.c in 1 sau 2 prize zilnice;

O monitorizare mai facila a coagularii, prin controale rare efectuate la intervale de zile sau saptamani;

Rezultate clinice superioare in tratamentul sindroamelor coronariene acute;

Accidente hemoragice mai putin numeroase si de severitate mai redusa;

Efecte secundare majore ( trombocitopenie, osteoporoza ) foarte rare sau absenta dupa administrarea cronica.

3. Heparinoizii de sinteza

Cuprind doua clase moleculare noi:

1. Una initiata de forma sintetica a pentazaharidului- situs-ul din molecula heparinica de recunoastere si activare a AT-III . Aceste preparate au o activitate anti-Xa intensa, disociata de cea anti-Iia care este mult mai slaba. Reprezentantul principal este Fondaparinux (Arixtra).

2. Una cuprinzand molecule cu actiune strict anti IIa- antitrombinele:

Ximelagatran( Argatroban );

Hirudin ( Lepirudin );

INDICATII

Heparinele nefractionate

Tratamentul unei tromboze venoase constituite si /sau unei embolii pulmonare, in faza acuta a unui infarct miocardic si angor instabil, in ocluziile arteriale acute , cu scopul de a mentine o hipocoagulabilitate pentru limitarea extinderii trombozei;

Asigurarea tratamentului anticoagulant in cursul utilizarii circuitelor extracorporeale: chirurgie cardiaca, hemodializa;

Profilaxia trombozelor venoase profunde in situatiile favorizante;

In cursul CIVD : nu este utilizata sistematic, doar in doze mici, sub supravechere biologica si sub aport substitutiv de corectia deficitelor hemostazei;

Indicatii mai recente:

Tramentul angorului instabil;

Adjuvant in chimioterapia antineoplazica;

Adjuvant al terapiei antiinflamatorii;

Agent modulator pentru factorii de crestere.

Heparinele cu greutate moleculara mica:

Tind sa inlocuiasca heparinele nefractionate in tratamentul si profilaxia bolii venoase trombotice, embolia pulmonara, in tratamentul sindroamelor coronariene acute;

Profilaxia trombozelor dupa interventiile chirurgicale generale si ortopedice;

Tratamentul ocluziilor arteriale acute;

Tratamentul anginei instabile;

Tratamentul CIVD;

Profilaxia si tratamentul trombozelor venoase asociate cu bolile hematologice;

Tratamentul si profilaxia trombofiliilor congenitale si dobandite;

Vasculopatiile asociate transplantului medular;

Vasculite;

Profilaxia si tratamentul afectiunilor vasculare secundare radio si chimioterapiei;

Controlul metastazelor ( prevenirea angiogenezei ).

CONTRAINDICATII SI PRECAUTII

Varstnici;

Insuficienta renala;

Insuficienta hepatica;

HTA severa, dificil controlata;

Diteze hemoragice severe;

Ulcer gastro-duodenal in faza evolutiva;

Traumatism cranio-cerebral recent;

Hemoragii intracerebrala sau AVC hemoragic;

Endocardita infectioasa;

Leziuni organice cu risc hemoragic crescut;

Anestezie peridurala;

Prudenta in asociere cu acid acetil salicil, AINS, antiagregante plachetare.

EFECTE SECUNDARE

Hemoragia

Este cea mai frecventa complicatie.

Riscul hemoragic depinde de trei variabile:

Doza zilnica de heparina;

Raspunsul individual al pacientului( un APPT de 2,5 ori mai mare mareste riscul de 10 ori );

Factorii proprii bolanavului ( varsta mai mare de 65 ani, antecedente hemoragice, operatii recenta , traumatisme, AVC, HTA, maladie hepatica sau renala ).

Daca apar sangerari semnificative se va opri administrarea de heparina ( care nu mai produce alungirea APTT dupa 4 ore, timpul sau de injumatatire fiind de 90 min).

Cand sangerarile persista se injecteaza protamina sulfat , care va neutraliza heparina instantaneu ( 1 mg protamina neutralizeaza 100 U heparina ). Doza de protamina depinde de nivelul heparinei circulante si de particularitatea momentului. Daca trebuie folosita imediat dupa injectarea bolusului de 10 000 U, sunt necesare 100 mg protamina ; peste 60 min sunt necesare numai 50mg.

In cazul folosirii heparinei prin administrarea i.v. prin perfuzie continua , se va lua in considerare ½ cantitatii primite in ultima ora : de exemplu daca pacientul primeste 10 000 U/ora, sunt necesare 5 mg protamina.

Sulfatul de protamina trebuie administrat foarte incet , pentru a preveni producerea hipotensiunii arteriale.

2. Trombocitopenia

Este o complicatie mai rara , dar de temut. Se descriu doua forme:

o forma precoce , cea mai frecventa , care se produce in ziua a treia de la initierea tratamentului; reversibila spontan si care nu se insoteste de nici o manifestare clinica;

o forma tardiva , care survine in ziua 7-14, brutala ; se poate complica cu tromboze arteriale si venoase.

Trombopenia indusa de heparina (TIH) este produsa de anticorpi specifici pentru complexele de heparina si factorul 4 plachetar ( PF 4 ).

S-au identificat cel putin trei anticorpi dominanti TIH cu situs prezent in complexele PF4- heparin. S-a demonstrat ca acesti anticorpi recunosc antigene create de interactiunea PF4 cu oricare dintre multele macromolecule continand o zestre lineara de sarcini negative si nu la molecula de heparina insasi.

Anticorpii contra complexului heparina -PF4 se gasesc frecvent la subiectii ce primesc heparina , chiar daca nu dezvolta TIH. Preexistenta acestor anticorpi la pacientii care nu au primit heparina se explica prin activitate plachetara endogena si constituie un risc crescut de trombocitopenie la expuneri ulterioare la heparina. Pacientii care dezvolta leziuni cutanate induse de heparina pot fi considerati ca avand un potential de risc crescut.

Incidenta TIH se apreciaza intre 0,4-10%. Pentru formele severe se situeaza probabil sub 1%.

In 60% din cazurile de TIH exista tromboze numite "sindromul trombilor albi". Cele mai afectate sunt arterele membrelor inferioare , carotide, cerebrale, coronariene si venele femuro-poplitee.

Urmatoarele criterii au fost considerate ca facand posibila incadrarea in "sindromul trombilor albi":

trombopenie sub 100 000/mmc ( cel mai frecvent 50 000/mmc );

excluderea altor cauze de trombopenie;

prezenta de cheaguri albe la examenul histopatologic, constituiti din agregate fibrino-plahetare, bogate in elemente inflamatorii, dar sarace in eritrocite;

normalizarea cifrei plachetare dupa 3-5 zile de la oprirea heparinei;

teste de agregare plachetara sau de eliberare de serotonina pozitive.

Acest sindrom este grevat de o mortalitate ce variaza intre 12-23%. Accidentul survine mai ales cu heparinele bovine, decat cu cele porcine, indiferent de doza si de calea de administrare ( i.v.). Poate sa se produca si dupa doze foarte mici. Sunt incriminate in producerea trombocitopeniei heparina nefractionata, precum si HGMM. Totusi , la acestea din urma numarul situsurilor antigenice pentru fixarea complexului heparina- anticorpi fiind mai mic , incidenta TIH pare mai mica.

Recidivele TIH cu tromboze sau observat pana la 6 ani de la episodul initial; in aceste situatii aparitia trombocitopeniei se face mai rapid chiar in cateva ore. Trebuie mentionat insa ca incidenta acestor recidive diminua cu timpul.

Tratamentul principal este oprirea administrarii de heparina si inlocuirea cu cumarinice.

Alte optiuni terapeutice:

Hirudin ( Lepirudin );

Argatroban ( antitrombinic de sinteza );

Medicatie trombolitica -se asociaza la pacientii cu tromboza cu risc evolutiv;

Plasmafereza-are scopul de areduce incarcatura de anticorpi antiheparina;

Danaparoid ;

Hirulog;

Agenti antiplachetari- sunt mai utili cand trombozele sunt prezente iar cifra trombocitara se redreseaza.

3. Rezistenta la heparina

Mecanismul de producere se pare ca ar fi prin alterarea antitrombinei. S-a observat de asemenea in cursul hipereozinofiliei. In folosirea anticoncepionalelor orale, in coagulopatia de consum, in trombocitoza. Deficitul de AT III este de obicei congenital , dar apare si in hemodilutie. In aceste situatii sunt necesare doze de 800 U / Kgc in timpul interventiilor de by-pass. Deficitul de AT III se trateaza cu concentrate de ATIII, dintre care cel mai eficient s-a dovedit a fi Kyberniu.

4. Ribound-ul la heparina

Multe ore dupa neutralizarea cu protamina in chirurgia cardiaca, pot aparea sangerari cu prelungirea timpului de coagulare. Fenomenul , atribuit reaparitiei heparinei circulante, s-ar explica prin eliberarea heparinei sechestrate in tesuturi si reinytrarea in spatiul extracelular pee cale limfatica. Unele studii au evidentiat ca celulele endoteliale elibereaza mai usor heparina pe masura ce nivelul sanguin al protaminei scade.

Rebound-ul heparinei apare de obicei la o ora dupa heparinizare si poate dura 4-6 sau mai multe ore.

Doza de protamina dupa care s-a dezvoltat cel mai rar ribound-ul heparinic a fost de 1, 6 mg/100 U. Sunt posibile doua complicatii ale supradozajului de protamina cardiovasculare si anticoagulante.

5. Alte complicatii :

Manifestari alergice , mai ales eritem pruriginos;

Reactie anafilactica cu posibil risc letal este rara;

Osteoporoza;

Hiperaldosteronism asimptomatic sau cu hiperkaliemie;

Alterarea testelor hepatice la 5-10% din pacienti;

Eozinofilie apare la 5-10% dintre pacienti si dispare la 4-8 saptamani de la intreruperea tratamentului;

Alopecie- dupa tratamentele de lunga durata;

Scaderea concentratiei de AT III care la cei cu deficit ereditar , poate agrava riscul tromboembolic.

ANTAGONISTII VITAMINEI K

Antagoniostii vitaminei K sunt compusi chimici organici care inhiba sinteza vitaminei K la nivelul hepatocitului. Vitamina K este o vitamina liposolubila absorbita in prezenta bilei si indispensabila functionarii normale a unor factori ai coagularii, numiti si factori dependenti de vitamina K ( F II, F IX, F VII, F X ). Vitamina K este implicata si in functionalitatea a doi inhibitori ai coagularii , proteina C si proteina S.

Vitamina K intervine in stadiul terminal al sintezei acestor proteine favorizand gamacarboxilarea acidului glutamic situat pe extremitatea N-terminala a lanturilor polipeptidice ale acestor proteine.

AVK inhiba actiunea epoxizilor si quinon-reductazelor impiedicand astfel formarea vitaminei K reduse la niveluul hepatocitului. Diminuarea formei reduse a vitaminei duce la inhibarea carboxilazei responsabila de sinteza formelor active, carboxilate ale factorilor coagularii din precursorii lor necarboxilati, inactivi care raman ca atare. Precursorii inactivi sunt denumiti PIVKA ( protein induced by vitamine K absence).

Antivitaminele K ( AVK ) , sunt administrate pe cale orala; sunt absorbite rapid si aproape in totalitate la nivelul mucoasei intestinale. Circula in plasma libere si legate de proteine plasmatice , in special de albumina; numai forma libera este activa , forma legata ( 75-99%) este inactiva dar constituioe rezervorul pentru forma activa prin disocierea de prioteina in cazul diminuarii formei libere. Acesta constituie un mecanism de prelungire a efectului. AVK sunt degradate de enzimele microzomale hepatocitare si eliminate urinar.

Actualmente se folosesc cateva preparate anticoagulante cu structura cumarinica si indandionica, care difera prin dozele active, timpul de instalare si durata efectului:

1. Acenocumarolul ( Acenocumarol, Nicoumalone, Sintrom, Trombostop):

- este un derivat 4-hidroxicumarinic cu potenta mare;

- efectul anticoagulant incepe la 24-36 ore de la administrarea primei doze si este de durata relativ scurta, se mentine 36-72 ore dupa intreruperea tratamentului;

- timpul de injumatatire este de 8-11 ore ;

- dozele obisnuite sunt de 4 mg/zi ( in doua prize ) primele doua zile, apoi 1-2 mg/zi ( intr-o singura priza) , in functie de activitatea protrombinica ;

- tratamentul trebuie individualizat.

2. Biscumacetatul de etil ( Tromexan , Pelentan );

- este un derivat de cumarina cu actiune relativ rapida si de durata relativ scurta ; se instaleaza in 18-24 ore si se mentine 36-48 ore.

- timpul de injumatatire este de 2-3,5 ore;

- potenta este comparativ mica;

- dozele recomndate sunt 0,6-1,2 g/zi in prima zi, 0,3-0,6 g/zi in a doua zi, apoi 0,3-0,45 g/zi .

3. Warfarina ( Warfarin, Coumadin, Panwarfin):

- este un derivat de cumarina cu efect lent si de lunga durata, se instaleza in 37-60 ore si se mentine 5-7 zile;

- timp de injumatatire mediu este de 37 ore;

- dozele recomandate sunt de 10-15 mg/zi in primele zile, apoi intretinere cu 2-15 mg/zi;

4. Fenprocumona (Phenprocoumon, Falithrom, Liquamar, Marcumar):

- derivat de cumarina cu proprietati asemanatoare warfarinei, are efect lent si prelungit, se

instaleaza in 48-72 ore si dureaza 8-10 zile;

timpul de injumatatire este 2,7-7 zile;

se recomanda in doza de 15-21 mg in prima zi , 9-12 mg in a doua zi , apoi intretinere cu 0,5-4 mg/zi.

5. Difenadiona ( Diphenadine, Depaxim):

-este un derivat indandionic cu actiune anticoagulanta foarte durabila (scaderea timpului de protrombina poate persista 20 zile dupa oprirea tratamentului), corespunzator unui timp de injumatatire de 2-3 saptamani;

- se administreaza in prima zi 20-30 mg, in a doua 10-15 mg, apoi 2,5-5 mg/zi.

Monitorizarea tratamentului cu anticoagulante orale

Cea mai larg utilizata metoda pentru monitorizarea tratamentului cu AO este timpul de protrombina (TP sau timpul Quik). Pentru determinarea acestuia se adauga plasmei pacientului recoltata pe citrat, un extract tisular (tromboplastina) si calciu si se masoara timpul scurs pana la formarea cheagului de fibrina. TP determina activitatea a trei dintre cei patru factori ai coplexului protrombinic (factorii II, VII si X); TP este sensibil si la concentratia factorului V acre nu este dependent de activare prin intermediul vitaminei K.

La inceputul tratamentului cu AO prelungirea TP se datoreste scaderii concetratiei factorului VII care are timpul de injumatatire cel mai scurt (cinci ore). In aceasta perioada concentratia celorlalti factori ai complexului protrombinic este normala, iar coagularea intrinseca nu este inca influentata. Din acest motiv heparina trebuia continuata cel putin 24-48 ore dupa atingerea TP terapeutic, inainte de a lasa pacientul numai pe AO. In functie de doza administrata initial, timpul necesar pentru instalarea actiunii anticoagulante variaza intre 2 si 7 zile.

Reactivitatea tromboplastinelor utilizate in practica variaza marcat in functie de tesutul de origine si de metoda de preparare. Din acest motiv determinarea TP cu doua tromboplastine cu sensibilitate diferita poate da rezultate diferite. De aici a aprut si necesitatea standardizarii TP in functie de tromboplastina utilizata. Sistemul utilizat in prezent a fost introdus de OMS in 1982 si afost denumit International Normalized Ratio (INR).

INR-ul reprezinta raportul intre TQ bolnav si TQ martor ridicat la putere ISI care este un indice de sensibilitate international definit pentru fiecare tromboplastina prin raport cu o tromboplatina standard. Cu cat ISI este mai aproape de 1 cu atat tromboplastina utilizata este mai sensibila si precizia rezultatelor este mai mare.

In perioada de incarcare cu AO, TP sau INR trebuie masurate zilnic timp de o saptamana; dupa atingerea obiectivului terapeutic TP sau INR se masoara de trei ori pe saptamana in primele doua saptamani iar ulterior se poate reduce la o determinare pe luna. Frecventa determinarilor trebuie crescuta de cate ori se introduc medicamente noi care ar putea influneta eficienta anticoagularii.

Indicatiile tratamentului cu AVK

tratamentul curativ al tromboflebitei profunde a membrelor si a tromboemboliei pulmonare (INR intre 2 -3);

profilaxia si tratamentul complicatiilor tromboembolice in infarctul miocardic acut;

profilaxia trombozei protezelor valvulare cardiace si a emboliilor sistemice;

profilaxia primara si secundara a tromboemboliilor cu origine atriala in fibrilatia atriala cronica;

profilaxia accidentelor tromboembolice in valvulopatiile reumatismale mitrale;

profilaxia primara si secundara a emboliilor sistemice in cardiomiopatia dilatativa si in infarctul miocardic sechelar (cu anevrism);

tratamentul curativ al hipertensiunii pulmonare primitive;

profilaxia primara a tromboflebitei profunde a memebrelor la pacientii cu risc crescut;

profilaxia secundara a emboliilor paradoxale la pacientii cu persistenta de forame ovale sau defect septal atrial, in lipsa indicatiei sau a posibilitatii de inchidere chirurgicala.

Contraindicatiile tratamentului cu AVK:

absolute: - HTA severa;

- ulcer gastroduodenal;

- accident vascular cerebral

- hematom disecant de aorta;

- pericardita

- anomalii ale hemostazei.

relative:   - varsta, context psihologic si socioeconomic, sarcina.

Interferente medicamentoase

Atentie la regimurile alimentare bogate in vitamina K (spanac, varza, oua) regimuri care modifica absorbtia, metabolismul, sau catabolismul vitaminei K in infectiile intestinale, afectiuni hepatice, stari febrile.

Medicamente care inhiba efectul AVK

impiedicarea absorbtiei intestinale: coestiramina;

cresterea metabolizarii: barbiturice, rifampicina, carbamazepina, etilism cronic fara insuficienta hepatica;

mecanism necunoscut: nafcilina, sucralfat.

Medicamente care cresc efectul AVK

inhibarea metabolizarii AVK: fenilbutazona, sulfinpirazona, disulfiram, metronidazol, biseptol, cimetidina, amiodarona;

cresterea efectului anticoagulant fara afectarea concentratiei plasmatice: cefalosporinele de generatia a II-a si a III-a, clofibrat, heparina;

mecanism neelucidat: eritromicina, steroizii anabolizanti, testosteronul, Ketoconazol, fluconazol, isoniazida, piroxicam, tamoxifen, chinidina, fenitoina, propafenona, vitamina E.

Medicamente care potenteaza AVK prin efecte antiplachetare

Aspirina si celelalte AINS, ticlopidina, betalactaminele (moxalactam, carbenicilina).

Reactii adverse

. Hemoragiile - sunt complicatiile cele mai frecvente. Sangerarile sunt frecvente la cei care folosesc asociat aspirina, au peste 65 de ani, au antecedente hemoragice, disfunctii hepatice sau renale sau au anemie de cauza obscura in momentul inceperii tretamentului. In cazul aparitiilor reactiilor adverse hemoragice, prima masura este oprirea tratametului; daca sangerarea este severa poate fi necesara administrarea orala sau subcutanata a vitaminei K si administrarea de plasma proaspata sau congelata.

2. Necroza cutanata - este cea mai importanta reactie adversa nonhemoragica. Ea poate aparea intre ziua a treia si a opta de la inceputul tratamentului si se datoreste trombozei extensive a venelor si capilarelor subcutanate. Pacientii care dezvolta aceasta reactie adversa pot avea deficite congenitale de anticoagulanti fiziologici de tipul proteinei C sau S. tratamentul necrozei cutanate este dificil la pacientii care au indicatii ferme de anticoagulare. Se poate incerca inlocuirea AVK cu heparina s.c. sau administrarea concomitenta a heparinei si AO in doze mici urmata de cresterea lent progresiva a dozelor de AO.

3. Efecte teratogene - administrarea AO in primele trei luni de sarcina determina la 20-25% dintre feti malformatii congenitale complexe cunoscute sub numele de "sindromul embriopatiei warfarinice" (anomalii faciale, atrofie optica, anomalii digitale, calcificari ale epifizelor osoase si retard psihomotor). Daca anticoagularea este necesara in timpul sarcinii heparina trebuie folosita in primul trimestru; AO se pot introduce din luna a patra pana in luna a opta cu reluarea heparionoterapiei in luna a noua, inaintea nasterii.

PROFILAXIA ANTITROMBOTICA IN PROTEZELE VALVULARE

Purtatorii de proteze valvulare au un risc crescut de coplicatii tromboembolice. Riscul este de 5, 6 ori mai mare la pacientii cu proteze mecanice fara tratament anticoagulant. Purtatorii de proteze mecanice tratati numai cu antiagragante plachetare, riscul embolic este de 4,8 ori mai frecvent fata de pacientii tratati cu anticoagulante orale de tip cumarinic.

In cazul protezelor mecanice tratamentul anticoaglant se face pe termen lung (toata viata).

Protezele biologice necesita un tratament anticoagulant numai in primele trei luni dupa implantare.

Factori de risc ai tromboembolismului sistemic (TES)

1. Un important factor de risc al TES la protezatii valvulati il reprezinta timpul in sensul unei cresteri cumulative a riscului tromboembolic direct proportional cu timpul scurs de la operatie.

2. Factori de risc legati de tipul de proteza

Valvele mecanice au risc crescut de TES fata de valvele bilologice

Tipul de proteza influenteaza riscul de TES: valvele din generatia I (valvele cu bila) au cel mai mare risc in raport cu valvele din generatia a II-a (valvele monodisc) si mai ales fata de valavele din generatia a III-a (valvele cu 2 hemidiscuri);

Designul si materialele care alcatuiesc proteza.

3. Factori dependenti de pacient

Pozitia si numarul valvelor: protezele in pozitie mitrala au risc crescut de TES fata de protezele aortice; riscul cel mai mare il au protezele in pozitie tricuspida; riscul TES creste cu cat numarul protezelor creste;

Momentul interventiei chirurgicale: tendinta actuala este ca interventia chirurgicala sa se faca mai precoce in evolutia bolii;

Fibrilatie atriala paroxistica sau cronica;

Antecedente de TES;

Dilatarea AS peste 50-55 mm in prezenta ritmului sinusal;

Dispfuntie ventriculara stanga ( FE sub 30%).

Profilaxia antitrombotica la pacientii cu proteze mecanice

Anticoagularea orala pentru profilaxia TES este mai intensa la pacientii purtatori de proteze mecanice decat la pacientii cu valvulopatii reumatismale, cu un INR cuprins intre 2,5 - 3,5.

Pentru protezele mecanice de tip St. Jude sau Medtronic - Hall in pozitie aortica si in absenta factorilor de risc embolici ( Fi atriala, TES in antecedente, disfunctie severa VS, stari de hipercoagulabilitate) se recomanda un nivel scazut de anticoagulare cu INR 2-3. Unii autori recomanda acelasi nivel al anticoagularii (INR 2-3) chiar in tipul de proteze Starr in pozitie aortica in absenta factorilor de risc.

La pacientii cu proteze mecanice si factori de risc tromboembolici se recomanda un nivel al anticoagulari mai ridicat (INR 2,5, 3,5 ) si asocierea aspirinei in doza de 80 - 100 mg. pe zi.

La protezele mecanice situate in pozitie mitrala, au un risc mai mare de accidente embolice, de aceea se recomanda o anticoagulare medie cu AO (INR 2,5 - 3,5). La pacientii cu proteze mecanice mitrale si factori de risc prezenti se recomanda asocierea aspirinei (80 - 100 mg/zi). In contraindicatii sau intolaranta la aspirina, unii autori, mai ales cei din scoala franceza recomanda intensificarea tratamentului anticoagulant, cu un INR cuprins intre 3,5 - 4,5, chiar cu riscul accidentelor hemoragice ( mai ales daca proteza mitrala este cu bila).

Profilaxia antitrombotica la pacientii cu proteze biologice

Indicatiile profilaxiei antitrombotice pentru pacientii cu proteze biologice

1. In primele 3 luni postoperator: AO cu INR 2,5 - 3,5

2. Dupa 3 luni postoperator, in absenta factorilor de risc: doar aspirina 80 -100 mg/zi

3. Dupa 3 luni postoperator, in prezenta factorilor de risc: anticoagulare orala cu INR 2 -3 pentru valvele in pozitie aortica si INR 2,5 - 3,5 pentru valvele in pozitie mitrala.

Indiferent de tipul de proteza implantata, tratamentul antitrombotic poate fi modificat daca se produce un accident embolic sub tratament anticoagulant corec condus, dupa cum urmeaza:

Anticoagulare orala initial cu INR 2 -3 = cresterea dozei de AO pentru un INR de 2,5 - 3,5

Anticoagulare orala initial cu INR 2,5 - 3, 5 = cresterea dozei de AO pentru un INR de 3, 5 - 4, 5;

Initial AO fara aspirina = se adauga aspirina 80-100 mg/zi la AO cu acelasi INR ca inainte de TES;

Initial AO + aspirina = se creste aspirina la 160 - 325 mg /zi (cand cresterea AO nu a avut efect);

Aspirina 80 -100 mg/zi = aspirina 160 -325 mg/zi si/sau AO (INR 2 -3).

TRATAMENTUL ANTICOAGULANT IN CHIRURGIA RECONSTRUCTIVA VASCULARA PERIFERICA

Chirurgia reconstructiva arteriala foloseste proteze arteriale si grefe venoase; ambele sunt susceptibile de a dezvolta ocluzie trombotica postoperator precoce iar pe termen lung - restenoza.

Trmoboza precoce poate fi favorizata de calitatile materialului protetic sau de erorile de tehnica si de indicatii. Este mai frecventa pe proteza arteriala decat pe grefa venoasa. Hiperplazia miointimala este principala cauza a restenozei pe termen lung; ea se dezvolta la locul de anastomoza procesul extinzandu-se de la artera adiacenta. Pe vene, procesul proliferativ este difuz si conduce la reducerea progresiva al intregului lumen al venei. Tromboza grefobului venos este insa mai rara, deoarece grefa venoasa isi pierde numai partial enndotelul.

Problema centrala in chirurgia reconstructiva arteriala este mentinerea patentei arteriale prin antiagregante plachetare, prin medicatie anticoagulanta sau prin combinarea lor. In studiile publicate, o parte din ele randomizate, raspunsurile sunt diferite si depind de tipul de reconstructie vasculara ( vsa mari, artere mici) si de tipul de proteze arteriale sau de grefe venoase.

In reconstructia vasculara pe artere cu flux mare, rezistenta mica si diamentru peste 6 mm (aortoiliaca, femurala, vase proximale brahiocefalice), ocluzia trombotica este neobisnuita si patenta vasculara la 5-10 este prezenta la 80-90% din cazuri. In astfel de cazuri tratamentul anticoagulant are indicatii numai initial si medicatia antitrombotica se limiteaza la aspirirna 100-325 mg/zi sau eventual alt antiplachetar/per os in cazul contraindicatiei aspirinei.

In reconstructia vasculara pe artere mici, cu flux scazut si diamentru mic, pentr a mentine patenta vasculara este recomandata terapia antitrombotica (aspirina 325 mg/zi). In conditiile unui by-pass infrainghinal cu materiale protetice si reconstructii protetice si reconstructii complexe este recomandat tratamentul anticoagulant prelungit (per os) numai pentru cazurile cu risc mare de tromboza, eventual asociind AC orale , doze mici (INR 1,5 - 2 ) cu aspirina (80 - 325 mg/zi) combinatia ar oferi o protectie antitrombotica superioara. Durata tratamentului cu AO poate fi de cateva luni sau chiar ani, daca grefonul arterial are risc inalt de tromboza. O astfel de recomandare se bazeaza mai mult pe experienta unor chirurgi vasculari decat pe studii clinice controlate.

S-a demonstrat ca heparina are, pe langa proprietatile antitrombotice si un efect de inhibare a hiperplaziei miointimale produsa de o leziune endovasculara (in curs de experimentare); aceasta constatare a sugerat ca administrarea de HMMG la pacientii cu by-pass arterial la membrele inferioare ar fi benefica.