Sindromul turner

SINDROMUL TURNER

Prima descriere a fost facuta de Seresevschi in1925. El a raportat o bolnava de 20 de ani, cu statura mica, plica cervicala, amenoree primara, absenta caracterelor sexuale secundare etc. Boala era considerata ca o tulburare congenitala de dezvoltare, asociata cu insuficienta lobului hipofizar anterior si a ovarelor.

In 1930, Ullrich cu prilejul relatarii unei observatii personale a sumarizat cazurile cunoscute. In 1938, Turner a stabilit principalele caractere care vor defini clinic sindromul care-i poarta numele. El a studiat 7 bolnave intre 15 si 20 de ani care prezentau fenotip feminin, hipotrofie staturala marcata, infantilism sexual, pterygium colli, angulatia articulatiei cotului. Fenomenele, in complexul lor, erau atribuite insuficientei hipofizare. Ipoteza ca insuficienta hipofizara este cauza sindromului dainuie pana in 1942, cand Varney si colab. si Albright si colab. stabilesc ca hipofiza nu este alterata iar eliminarea urinara de gonadotropine hipofizare este crescuta.

Un element nou si fundamental in simptomatologia sindromului a fost adus in 1944 de Wilking si Fleischmann, care au constatat ca subiectii cu sindrom Turner sunt lipsiti de gonade. In locul gonadelor este prezenta o banda fibroasa (”streak gonad”) lipsita de elemente epitepiale caracteristice. Fenotipul feminin, gonadotropinele hipofizare crescute si absenta gonadelor au dus la concluzia ca in aceste cazuri este vorba de o lipsa de formare a ovarelor (agenezie ovariana). Abia dupa 10 ani, date noi au determinat o reconsiderare a acestei ipoteze. Polani si colab.(1954), studiind cromatina sexuala in 3 cazuri de sindrom Turner, constata ca nuclei celulelor cutanate sunt lipsiti de corpusculul cromatinian sexual. Absenta cromatinei sexuale la bolnavele cu sindrom Turner, ca si absenta oricarei structuri gonadice, a dus la presupunerea ca acesti bolnavi sunt genetic masculi (XY). Dintr-o cauza necunoscuta ei si-ar fi pierdut insa gonada (testiculul) foarte de timpuriu in cursul evolutiei embrionare. Ipoteza a fost intarita si de faptul ca unele boli recesive legate de sex (hemofilia, coarctatia aortica, acromatopsia) au aceeasi fracventa la barbati si la bolnavele cu sindrom Turner.

De la inceput aceasta teorie a fost primita cu rezerve, deoarece nu putea explica faptul ca numai 80% dintre femeile cu sindrom Turner au cromatina sexuala negativa, restul de 20% avand corpusculul sexual present. Din aceste constatari rezulta ca disparitia gonadei ar fi putut surveni atat la embrionul de sex masculin, cat si la cel de sex feminin.

In 1956 Polani si colab. propun o noua ipoteza, aceea a lipsei unuia din cromozomii de sex. Ipoteza se baza pe faptul ca frecventa daltonismului printre Turnerieni este egala cu cea intalnita la barbatii XY. Aceasta ar demonstra ca bolnavele respective nu poseda decat un singur cromozom sexual si deci ca formula lor cromozomiala este 45, XO. In 1959 ipoteza lui Polani este confirmata. Studiul cariotipului pe elementele maduvei osoase la bolnavele cu sindrom Turner a evidentiat ca numarul de cromozomi este 45, iar cromozomul lipsa este unul dintre cromozomii cuplului gonosomial. Din acest moment sindromul Turner este legat de formula gonosomiala XO.

Incidenta la nastere, este, conform majoritati statisticilor, de 0,4‰. Incidenta produsilor de conceptie care prezinta aceasta anomalie este mult mai mare dar, aproximativ 98% din fetii cu cariotip 45, XO sunt avortati spontan.

Amenoreea primara reprezinta regula, desi au fost citate cateva paciente care au prezentat menstruatie intermitenta sau, in mod exceptional regulata. Asemenea cazuri trebuie sa evoce prezenta unui mozaic, mai ales atunci cand sunt insotite de fertilitate. Ovarele sunt lipsite de foliculi fiind reprezentate de doua bandalete fibroase, in interesul carora se poate recunoaste adesea, aspectul stromei ovariene. In decursul dezvoltarii embrionare ovarele contin un numar normal de foliculi care ulterior dispar datorita unui proces de involutie progresiva. Insuficienta ovariana periferica din sindromul Turner se traduce prin concentratii serice foarte reduse alee hormonilor estrogeni si progesteronului (secretati aproape exclusiv de corticosuprarenala) si eliminari urinare foarte reduse ale metabolitilor acestora (fenolsteroizi si pregnaudiol). Concentratia serica a hormonilor gonadotropi, LH, FSH are valori mult crescute. Cresterea constanta a acestora si raspunsul pozitiv la stimularea cu 'releasing-hormon' (LH-RH) este considerata cea mai importanta determinare hormonala in sindromul Turner.

Trompele si mai ales uterul au un aspect infantil, hipoplazic. Glandele mamare sunt putin dezvoltate, areolele sunt mici si nepigmentate, iar distanta intermamelonara este crescuta. Pilozitatea axilara si pubiana este redusa sau absenta. Vulva are un caracter infantil, labiile mari sunt putin dezvoltate si nepigmentate, iar labiile mici sunt adesea inaparente. Clitorisul este de obicei normal. Uneori se intalneste o hipertrofie clitoridiana moderata, expresie a unui anumit grad de virilizare. Excretia de 17-cetosteroizi este scazuta, in timp ce nivelul gonadotropinelor este crescut.

Greutatea la nastere se incadreaza in limitele prematuritatii iar inaltimea femeilor adulte nu depaseste 150 cm. Anomaliile scheletice includ: retrognatie si micrognatie, aspectul bombat al toracelui, cresterea diametrului biacromial care depaseste diametrul bitrochanterian, anomalii vertebrale, cu malformatii ale corpilor vertebrali sau fuziunea vertebrelor cervicale, condrodistrofia platoului tibial si a condilului intern (semnul Kosowicz); brachimetacarpalism (scutarea metacarpienelor, cu deosebire a celor de pe partea cubitala (semnul Archibald), anomalii ale degetelor mainii, constand in camptodactilie (flexiunea falangelor) si sindactilie; osteoporoza difuza sau localizata la bazin, coloana vertebrala, oasele tarsului sau corpului.

La nou-nascuti se observa, in 15-20% din cazuri un exces de tegument in regiunea cefei si limfedeme periferice. La adulti se remarca prezenta unor pliuri cutanate situate intre mastoida si acromion, care dau gatului un aspect scurt, foarte caracteristic, accentuat de implantarea joasa a parului, in regiunea cefei.

Pielea prezinta nevi pigmentari sau papiloame. Unghiile, hipoplazice, sunt scurte si patrate. Cea mai frecventa boala cardiaca congenitala este coarctatia aortei, mai rar se observa comunicatiile interatriale. Anomaliile renale sunt destul de frecvente si constau in rinichi in potcoava si ureter dublu. Exista adesea tulburari auditive. In ordinea frecventei, anomaliile oculare constau in: epicantus, strabism, ptoza palpebrala, cataracta, hipertelorism si nistagmus.

Nivelul hormonilor de crestere hipofizari poate atinge nivele tot atat de crescute ca in acromegalie, ceea ce sugereaza o insensibilitate a organelor tinta. Procesele autoimune si indeosebi producerea de anticorpi antitiroglobulinici, par destul de frecvente.

Nivelul dezvoltarii intelectuale este normal sau usor redus. Spre deosebire de barbatii cu sindrom Klinefelter si de femeile cu tripliodie X, femeile cu sindrom Turner nu sunt intalnite cu o frecventa crescuta in grupa pacientelor cu debilitate mintala grava.

Pacientii cu cariotip 45, XO, reprezinta aproximativ 60% din totalul cazurilor de sindrom Turner. Simptomatologia clinica este mai severa decat in celelalte forme citogenetice, iar coarctatia aortei, epicantusul si limfedemele congenitale apar cu predilectie in acest grup. Singurul cromozom X prezent in celulele acestor femei are o origine materna in 75% din cazuri si o origine paterna la 25% din femei. Studiul dermatoglifelor a demonstrat ca pozitia distala a triradiusului si un unghi atd larg sunt intalnite frecvent la pacientele XO. Aceleasi bolnave prezinta un numar crescut de creste digitale si de creste a-b.

Pacientele cu sindrom Turner pot prezenta doua sau mai multe populatii celulare diferite, una dintre ele fiind linia XO. In 10% din cazurile de sindrom Turner, alaturi de linia XO se gaseste o linie celulara normala XX. Acest tip de mozaicism apare prin pierderea unui cromozom X intr-un stadiu precoce de clivare a embrionului. Fenotipul acestor cazuri este extrem de variat de la cel de Turner complet pana la absenta totala a anomaliilor si fertilitate normala. Acest spectru larg al manifestarilor clinice este determinat de proportia diferita in care se pot gasi cele doua linii celulare. Spre deosebire de pacientele cu sindromul Turner XO, care prezinta cu predilectie coarctatia aortei, pacientele cu mozaic XO/XX prezinta stenoza aortica, cu sau fara defecte septale atriale.

Aproximativ 5% din cazurile de sindrom Turner sunt mozaicuri XO/XXX. Aspectul clinic al pacientelor este asemanator cu cel al cazurilor XO/XX. Pacientele care prezinta trei linii celulare XO/XX/XXX au, de asemenea, un fenotip asemanator cu al mozaicului XO/XX.

Au fost descrise si cateva cazuri de sindrom Turner cu cariotip normal 46,XX, dar realitatea lor este discutabila. Este vorba, probabil, de mozaicuri in care linia XO este nedetectata, deoarece proportia in care se gaseste este foarte mica sau deoarece prezenta sa este limitata la anumite teritorii.

Aproximativ 15-20% din pacientele cu sindrom Turner prezinta un izocromozom X. Studiul grupelor sangvine Xq sugereaza ca izocromozomul X se formeaza in decursul meiozei masculine. Majoritatea pacientelor cu izocromozom X sunt mozaicuri XO/X, i (Xq). Prezenta liniei XO se explica prin retardarea anafazica si pierderea izocromozomului din celulele zigotului. Au fost descrise cariotipuri mai complexe 46, X, i (Xq)/47, X, i (Xp), Xp- sau 46,X, inv / (Xq) dar frecventa lor este foarte redusa.

Incidenta corpusculilor Barr este destul de mica, dar nu sunt neobisnuiti. Simptomatologia clinica (statura joasa, infantilism sexual, amenoree primara, anomalii scheletice) este asemanatoare cu cea a sindromului Turner XO.

Diagnosticul se stabileste de obicei in perioada pubertatii, cand absenta caracteristicilor secundare si mai ales amenoreea reprezinta un motiv de neliniste majora in familia pacientelor si impun solicitarea consultului medical. De cele mai multe ori pare inexplicabil faptul ca s-a facut abstractie de perturbarea grava a ritmului de crestere, de deficitul in dezvoltarea intelectuala si de dismorfismul craniofacial evident. Uneori in absenta principalelor caracteristici sexuale ca telarha si purbaha incompleta, singurul semnal de alarma il reprezinta amenoreea la varsta de 14-16 ani. Variabilitatea varstei la care se solicita consultul medical pentru amenoree se coreleaza cu mediul de provenienta socio-economica si cu gradul de scolarizare a mamei.

Contextul clinic, cariograma si determinarile hormonale specifice permit diagnosticul diferential in majoritatea acestor cazuri.