- boala crohn - metode de tratament

 

BOALA CROHN - METODE DE TRATAMENT

I.     DEFINITIA SEVERITATII BOLII CROHN

Au fost propuse urmatoarele definitii pentru evaluarea severitatii Bolii Crohn (BC) [62

BC usoara pana la moderata - pacienti in ambulator capabili de a tolera dieta orala fara deshidratare, toxicitate, moliciune, masa sau obstructie abdominala;

BC moderata pana la severa - pacienti care nu au mai raspuns la forma de tratament de mai sus sau pacienti cu simptome predominante, cum sunt febra, scaderea ponderala, durere si moliciune abdominala, greata si voma intermitente, sau anemie;

BC severa-fulminanta - pacienti cu simptome persistente in ciuda tratamentului cu steroizi sau pacienti care prezinta febra, voma persistenta, obstructie intestinala, moliciune, rebound, casexie au un abces;

Remisie - pacienti care sunt asimptomatici, fie spontan, fie dupa tratamentul medical sau chirurgical. Pacientii care necesita steroizi pentru a ramanea asimptomatici nu sunt considerati a fi in stadiul de remisie.

Datorita heterogenitatii bolii si optiunilor terapiei combinate, este putin probabil ca trialurile controlate sa devina vreodata ghid pentru tratamentul uneia dintre circumstantele clinice. In plus, costul terapiei, complianta pacientului si susceptibilitatea individuala la toxicitatea medicamentelor, sunt factori, in mod egal relevanti, pentru luarea deciziilor la patul bolnavului.

II. PRINCIPII DE TRATAMENT AL PACIENTULUI CU BOALA CROHN

Intrucat etiopatogenia BC nu este pe deplin elucidata, se considera ca scopul principal al tratamentului il constituie controlul bolii, cu urmatoarele obiective:

Ameliorarea simptomelor si inducerea remisiunii

Mentinerea unei stari de nutritie corespunzatoare

Diminuarea leziunilor inflamatorii intestinale;

Prevenirea recidivelor si complicatiilor.

Tratamentul rational trebuie sa urmeze secventa factorilor patogenici, care se succeda in evolutia afectiunii (Fig. 1.).

Ierarhizarea diferitelor metode de tratament este oarecum diferita in functie de principalele entitati clinice si de diversitatea formelor clinico-evolutive [50] (Fig.1).

FACTORI INITIATORI

Infectii, toxine Profilaxie?!

AINS

FACTORI DE PERPETUARE

Bacterii din lumen  - Antibiotice: orale, parenterale, nonabsorbabile

Ph-PS, f MLP, LPS - Repaos intestinal: dieta, nutritie parenterala

Superantigeni - Spalatura intestinala

Antigeni alimentari    - Fixarea sau degradarea Pg-PS, fMPL, LPS

- "Transplant fecal"

ANOMALII DE IMUNOREGLARE

Susceptibilitate genetica

Cresterea IL-1

Th₁ vs Th₂; HLA-DR

Prezentarea Ag

INFLAMATIE

Polimorfonucleare  - Azulfidina, derivati salicilici moderni

Macrofage, Tx, LT     - Corticoterapie: parenteral, local

PAF, O₂, NO - Imunosupresie

IFN-γ, THF-α - Inhibitori de lipooxigenaza: ulei de peste, Zileuton

- Antioxidante

- Imunomodulatoare

SIMPTOMATOLOGIE

Diaree, sangerare, durere - Terapie nutritionala

Scadere ponderala - Antidiareice

Fig. 1. Mecanisme etiopatogenice si tratamentul rational

III. TRATAMENTUL MEDICAMENTOS

1. DERIVATII ACIDULUI SALICILIC

Tratamentul primar al afectiunilor inflamatorii cronice a inceput cu un compus salicilic, salazopirina (SZP) sau azulfidina [50]. Din momentul in care s-a dovedit ca partea activa a SZP este acidul 5-aminosalicilic (5-AS), cu denumirea comuna internationala mesalamina sau mesalazina, s-au descoperit numerosi derivati "salicilici" noi, grupati in trei categorii: derivati salicilati cu legatura diazo, in care 5-AS este legat prin acest tip de legatura cu o molecula transportor, preparate de mesalamina cu eliberare intarziata, si preparate de mesalamina cu eliberare continua (Fig. 2.).

Fig. 2. Locul actiunii 5-ASA

(https://www.nlm.nih.gov/medlineplus)

Salazopirina (Azulfidin) este primul compus salicilic care a fost folosit in tratamentul afectiunilor inflamatorii intestinale. Flora bacteriana colonica prin azoreductaza desface legatura diazo si elibereaza sulfapiridina si acidul 5-aminosalicilic. Sulfapiridina se absoarbe prin epiteliul colonic si este conjugata si reactivata in colon prin acetilare si sulfatare. Rata de acetilare depinde la fiecare subiect de fenotipul de acetilen. Fenotipul lent va detemina o acetilare redusa, ceea ce va avea drept consecinta o acumulare de sulfapiridina in ser si aparitia unor efecte adverse. S-a recunoscut faptul ca sulfapiridina reprezinta numai transportul mesalazinei (5-AS), care este adevaratul component activ. Dupa azoreducere 1 g SZP elibereaza 400 g 5-AS si 600 mg sulfapiridina. Din 5-AS eliberat aproximativ 20% este absorbit de catre colonocite si acetilat in ficat si eliberat prin urina. Restul de 80% ramane in colon si aproximativ 50% se elimina prin fecale sub forma acetilata.

Modul de actiune farmacologica este extrem de complex si inca insuficient de clarificat (Tabel 1).

Tabelul 1. Mecanismele de actiune ale aminosalicilatilor

Efectul antibacterian fata de Clostridium dificile si E. coli este neconcludent.

Efectul antiinflamator se exercita prin inhibarea leucotrienei B₄ (LTB₄) si prin actiunea asupra radicalilor liberi de oxigen. SZP si 5-AS au o actiune de inhibare a producerii radicalilor de oxigen si de indepartare a celor eliberati.

Efectul imunologic se exercita prin inhibarea de catre SZP si 5-AS a secretiei de IgA, Ig si IgM. Actiunea asupra producerii citokinelor se manifesta prin inhibarea sintezei de IL-1 si IL-2. Inhibarea producerii de IL-2 se face, atat de SZP, cat si de 5-AS. Mesalazina, si nu SZP, inhiba producerea de IL-2. Etalarea antigenului HLA-DR de catre colonocite si enterocite se face sub actiunea interferonului γ si face posibile mecanismele citolitice imun mediate. S-a aratat ca 5-AS inhiba partial sinteza IFNγ.

Inhibitia limfocitelor NK se face de catre SZP si olsalazina, dar nu de 5-AS.

Actiunea inhibitorie importanta pentru diminuarea intretinerii inflamatiei este cea a SZP si 5-AS, de inhibare a agentilor chemotactici de recrutare a polimorfonuclearelor si a sintezei factorului de agregare plachetara. Factorul de necroza tumorala a (TNF-α) este inhibat in SZP si 5-AS, iar SZP blocheaza fixarea TNF- α pe receptorii sai.

Exista insa cateva actiuni care nu sunt benefice pentru atenuarea sau oprirea procesului inflamator. Astfel, SZP, dar nu 5-AS, inhiba absorbtia acidului folic. Spre deosebire de SZP, mesalazina inhiba utilizarea acidului butiric, care reprezinta mai mult de 85% din metabolismul energetic al colonocitelor.

Efecte nedorite Se pare ca 85% din populatie nu prezinta reactii adverse la SZP. Accidentele hematologice si anume agranulocitoza si hemoliza se produc relativ rar (riscul de agranulocitoza este de 1/1 750 pacienti pe an).

Efectele cutanate constau in eruptii maculo-papulare si rashuri. Diareea apare ocazional.

Posologie: SZP se administreaza in doze de 4-6 g/24 ore si 1-2 g/24 ore, ca tratament de intretinere.

Olsalazina (Dipentum) este formata din doua molecule a 5-AS legate prin legatura diazo. In colon diazoreductaza elibereaza cele doua molecule de 5-AS. Se administreaza in doze echivalente cu salazopirina. S-a stabilit ca 1,5 g olsalazina este echivalenta cu 3 g de SZP.

Olsalazina induce, ca reactie adversa, diaree datorita inhibarii absorbtiei apei si electrolitilor. Aproximativ 80% dintre pacientii care nu suporta SZP nu prezinta reactii adverse la olsalazina.

Celelalte preparate de 5-AS, care folosesc diferiti transportori, nu au intrat inca intr-o utilizare curenta.

Mesalazina reprezinta numele generic pentru 5-AS. Intrucat actiunea sa farmacologica se suprapune, in parte, cu actiunea SZP, ea a fost tratata mai sus aratandu-se actiunile farmacologice specifice.

Formele farmaceutice ale mesalazinei sunt multiple, si administrate in tablete obisnuite se absorb in stomac si intestinul subtire superior. Pentru a se obtine eliberarea sa in intestinul subtire distal si in colon s-au produs numeroase forme galenice (Tabel 2.).

S-au folosit diferite invelisuri de tipul Eudragit S, Eudragit I sau etilceluloza pentru microgranule care sunt rezistente la un pH sub 6 si care elibereaza substanta activa la pH-uri alcaline.

Mesalazina este acetilata, in principal, in mucoasa intestinala si secundar in ficat.

Capsulele cu eliberare lenta sunt rezistente la pH-ul acidui gastric. Rata cumulativa de eliberare a 5-AS in intestinul subtire este de 3% in duoden, 17% in jejun si 30% in ileon. In colon urmeaza sa fie eliberat restul de 60% din 5-AS ingerat in forma galenica de eliberare lenta, la care se adauga aproximativ 15% 5-AS eliberat in ileon si 15% sub forma 5-AS acetilat. La administrarea preparatului Salofalk ajunge in cec 90% din 5-AS ingerata. In 90 min. se excreta prin fecale 46-50%, din care 5-AS liber numai 15-20%.

Doza echivalenta de 5-AS fata de SZP este de 1 g 5-AS pentru 2,5 g SZP.

Toleranta la diferitele preparate de 5-AS este foarte buna si, in comparatie cu SZP, nu s-au inregistrat efecte adverse renale similare cu cele ale drogurilor antiinflamatorii nonsteroidiene.

Mesalazina se mai gaseste in forme farmaceutice cu actiune locala, cum sunt supozitoarele si solutiile pentru clisma.

Administrata sub aceasta forma 5-AS actioneaza numai la nivelul colonului. Supozitoarele elibereaza 5-AS, care va actiona, in special, la nivelul rectului si sigmoidului, unde absorbtia este mult limitata.

Solutiile pentru clisma contin 1-2 g si se folosesc, in special, pentru a asigura stagnarea administrarii medicamentelor in timpul noptii. Doza totala poate fi de 2 pana la 4 g.

Tabelul 2. Preparate de acid 5-aminosalicilic (5-AS)

* se gasesc si sub forma de supozitoare si solutie pentru clisma

Acidul 4-aminosalicilic se deosebeste din punct de vedere al mecanismului de actiune, deoarece are gruparea amino la carbonul 4. De fapt, este acidul paraaminosalicilic folosit in tratamentul tuberculozei cu rezultate bune. Preparatele orale sunt facute cu invelisuri enterosolubile la fel ca la 5-AS si se dizolva la pH peste 6,8. Preparatele topice locale sunt sub forma de clisma. Doza este de 4 g pe zi. Acidul 4-AS poate constitui o alternativa la tratamentul pacientilor cu reactii adverse la SZP.

Recomandari. Sulfasalazina este indicata in terapia initiala a BC usoare spre moderate. Este un preparat eficace si nu este scump in comparatie cu alti compusi 5-ASA (Tabelul 2).

Doza initiala de 500 mg x 2/zi, in timpul meselor trebuie crescuta la 2 g/zi in decursul a 3-4 zile. Comprimatele acoperite enteric trebuie substituite in cazul aparitiei dispepsiei.

In decursul a cateva zile poate fi observat un raspuns clinic cu usoare crampe si diaree, desi efectul terapeutic intreg s-ar putea sa nu se instaleze inainte de 3-4 saptamani. Daca nu este nici un beneficiu clinic dupa una-doua saptamani de tratament cu 2 g/zi, doza ar trebui crescuta la 3 si apoi la 4 g/zi pentru o perioada de 3 pana la 5 zile (daca este tolerat). Doza poate fi crescuta la 5-6 g/zi la unii pacienti fara efecte adverse, in cazul in care acestia nu raspund la doze mai scazute.

Daca pacientul se deterioreaza clinic in timpul cresterii dozelor, trebuie considerat alt tratament.

Pacientii cu ileita Crohn, care nu au si implicare colonica, trebuie tratati cu compusi 5-ASA, din moment ce sulfasalazina este mai putin eficace pentru boala ileala. Sunt preferati Asacol, Pentasa sau Salofalk. Aceste preparate nu sunt indicate la pacientii care nu tolereaza sulfasalazina.

2. CORTICOSTEROIZII (CS)

Folosirea corticosteroizilor in tratamentul BC are la baza actiunile imunosupresive si antiinflamatorii multiple precum si promovarea absorbtiei apei si sodiului (Tabel 3.). Efectele adverse ale corticosteroizilor sunt acceptabile intrucat rezultatele obtinute sunt de regula bune si foarte bune [50]. Se folosesc corticosteroizi cu actiune sistemica si corticosteroizi cu actiune nonsistemica, locala (Fig. 3.).

Tabelul 3. Actiunea antiinflamatorie a corticosteroizilor

Corticosteroizii cu actiune sistemica se administreaza oral si parenteral.

Prednisonul si prednisolonul se folosesc in doze de 40-60 mg/zi in perioada de activitate majora sau severa. Administrarea este de scurta durata, nedepasind 2-3 saptamani. Nu se folosesc ca tratament de intretinere. Scaderea dozei se face progresiv, cu 5 mg la fiecare 6-7 zile.

Administrarea parenterala a preparatelor de cortizon se indica in formele fulminante. Durata de administrare trebuie sa fie foarte scurta numai pana la obtinerea ameliorarii starii generale si simptomatologiei coprologice. Posologia administrarii intravenoase este de 200-300 mg/zi hidrocortizon sau echivalentul diferitelor preparate.

ACTH-ul sau derivatii sintetici, Cortrosin, dau rezultate similare.

Corticoizii cu actiune nonsistemica au aparut mai recent, pentru a se evita efectele adverse, realizandu-se, insa, actiunea locala. CS de acest tip au actiune antiinflamatorie similara cu a CS cu actiune sistemica, dar sunt lipsiti de reactiile adverse ale acestora din urma. Lipsa reactiilor adverse a CS, care se administreaza local, se datoreaza metabolismului, in particular. Toate aceste preparate sunt metabolizate integral, sau aproape integral, la prima lor trecere prin ficat, astfel incat metabolitii rezultati nu au practic nici o activitate biologica.

Preparatele administrate intrarectal, de tipul hidrocortizonului, prednisolon-21-fosfat si betametasonului, se absorb semnificativ si dau reactii adverse. In prezent au aparut preparate le steroidice pentru tratament topic, care au o activitate antiiflamatorie puternica, sunt absorbite rapid in organul tinta si sunt rapid inactivate.

Fig. 3. Locul actiunii steroizilor

(https://www.nlm.nih.gov/medlineplus)

Tixocortol pivalat (TP) derivat clinic al cortisolului, are numai actiune antiinflamatorie, dar mai puternica decat a hidrocortizonului. Cantitatea de 250 mg/100 ml TP este echivalenta cu 100 mg/60 ml hidrocortizon.

Fluticoson propionat (FP) este un CS cu eliminare rapida si cu actiune similara cu pivalatul de tixocortol, folosindu-se in doza de 250 mg/100 ml de 2 ori pe zi.

Beclometason dipropionat (BD) este un CS cu activitate topica, avand actiune antiinflamatorie evidenta la o doza de 0,5 mg/100 ml.

Budesonide este un glucocorticoid (vezi mai sus) cu o inalta afinitate pentru receptorul glucocorticoid, dar cu activitate sistemica redusa, datorita unei inalte rate de metabolizare la trecerea prin primul pasaj hepatic [22, 33]. Utilizarea sa a fost demonstrata intr-o varietate de afectiuni cu responsivitate la steroizi, cu o toxicitate mai scazuta si impact mai redus asupra axului hipotalamo-hipofizo-suprarenal. Studiile cu budesonide la pacientii cu BC au sugerat ca, in afara de a avea mai putine reactii adverse de ordin steroidian, este:

eficace in inducerea remisiei bolii ileale sau ileo-cecale;

probabil ineficace in mentinerea remisiei induse de preparate steroidiene.

Inducerea remisiei. Diferite studii au examinat rolul budesonide-ului in inducerea remisiei ileale si ileocecale a BC [23, 54, 142

Urmatoarele concluzii au reiesit dintr-un studiu focalizat pe opt trialuri controlate in care budesonide a fost comparat cu corticosteroizii conventinali, sau cu 5-ASA, sau cu placebo [101

budesonide a fost superior placebo in inducerea remisiei (OR 2,85, 95% CI 1,67-4,87), concluzie bazata pe doua trialuri;

budesonide a fost mai eficace in inducerea remisiei in comparatie cu 4 g/zi de mesalamina, intr-un trial (62 versus 36%) [10];

budesonide a fost inferior corticosteroizilor conventionali (OR 0,69, 95% CI 0,51-0,95), bazat pe 5 trialuri.

Concluzii similare au fost trase si in doua meta-analize anterioare [ ]. Urmatoarele observatii ilustreaza o serie de constatari in unele dintre cele mai mari studii. Nu toate studiile au folosit aceeasi forma a budesonide-ului; unele [22, 54] au folosit un preparat cu eliberare pH-dependenta [10, 56]. Aceste diferente sunt importante atunci cand se compara rezultatele dintre diferite trialuri.

Intr-un studiu, 176 pacienti cu BC activa ileala sau ileocecala au fost randomizati pentru budesonide (9 mg/zi timp de 8 saptamani si 6 mg/zi timp de 2 saptamani) sau prednisolon (40 mg/zi timp de 2 saptamani dupa care a fost redus la 5 mg/zi) [115]. Dupa 10 saptamani rata remisiilor clinice a fost similara in cele doua grupuri (53 si 66%). Prednisolonul a redus scorul de activitate al BC mai mult decat budesonide, dar a fost asociat cu mai multe reactii adverse.

Un alt raport a cuprins 258 pacienti cu BC activa la nivelul ileonului sau colonului proximal, care au fost randomizati pentru budesonide (3, 9 sau 15 mg/zi) sau placebo [54]. Dupa 8 saptamani de tratament, remisia a aparut la 33, 51 si 43% in grupurile anterior amintite, in comparatie cu 20% la pacientii cu placebo [54

Un al treilea trial controlat randomizat, cu 201 pacoenti cu BC la nivelul ileonului terminal sau colon, a constatat ca budesonide (9 mg o data pe zi, timp de 8 saptamani) a fost la fel de eficace ca si prednisone (40 mg o data pe zi, timp de 2 saptamani, cu scaderea graduala a dozei) in ceea ce priveste inducerea remisiei (51 versus 53%) [10]. De doua ori mai multi pacienti au raspuns la tratamentul cu budesonide fara reactii adverse, in comparatie cu prednisone (30 versus 14%).

Budesonide plus antibiotice. Antibioticele (cum sunt ciprofloxacinul si metronidazolul) sunt frevent utilizate la pacientii cu BC. Acestea nu par a oferi un beneficiu atunci cand sunt administrate impreuna cu budesonide la pacientii cu boala ileala activa, desi ar putea avea un avantaj la pacientii cu boala ileocolonica.

Acest fapt a fost evidentiat intr-un trial controlat, in care 134 pacienti cu BC activa au fost randomizati pentru o combinatie de ciprofloxacin oral plus metronidazol sau placebo, alaturi de budesonide (9 mg/zi) [131]. In saptamana 8, o proportie similara de pacienti din ambele grupuri au fost in remisie (33 versus 38%, in grupul cu antibiotic, versus placebo). In analiza subgrupului, a fost observat un beneficiu al terapiei combinate la pacientii cu boala ilecolonica activa (rate de remisie la 8 saptamani de 53% (9 din 17) versus 25% (4 din 16). Intreruperea tratamentului, datorita efectelor adverse, a fost observata in mod semnificativ mai frecvent la pacientii ce au primit antibiotice, in comparatie cu cei ce au primit placebo (20 versus 0%).

Mentinerea remisiei. Corticosteroizii conventionali sunt ineficace in mentinerea remisiei BC pe durata lunga, sugerand faptul ca budesonide nu pare a fi eficace din acest punct de vedere. Studiile, examinand eficacitatea budesonide-ului in mentinerea remisiei, au produs rezultate separate [ ]. In timp ce unele sugereaza ca recaderea poate aparea cu intarziere [86], altele au gasit ca remisia la un an pare a fi similara cu placebo [

Doua meta-analize separate, fiecare focalizandu-se pe 6 trialuri, au constatat faptul ca budesonide nu a fost mai eficace decat placebo in prevenirea recaderii in remisia indusa medicamentos si recurenta endoscopica in remisia indusa chirurgical [ ]. O a treia meta-analiza a patru trialuri a conchis ca budesonide a fost eficace in prelungirea timpului de recadere si reducerea ratelor de recadere la 3 si 6 luni, dar nu si la 12 luni, la pacientii cu remisie indusa medicamentos [121]. Budesonide a primit aprobarea FDA pentru mentinerea remisiei clinice in BC usoara inspre moderata, ce implica ileonul si/sau colonul ascendent pe o perioada de pana la 3 luni.

Efectele asupra densitatii minerale osoase. Exista cateva studii ce se adreseaza efectului budesonide-ului oral asupra metabolismului osos. Datele existente sugereaza ca s-ar putea sa nu evite pierderea osoasa indusa de steroizi.

Un studiu initial a comparat markerii biochimici ai turnover-ului osos la 29 pacienti cu BC tratati cu metilprednisolon (32 mg) sau budesonide (9 mg) pentru 10 saptamani [ ]. Tratamentul cu metilprednisolon a asociat o supresie semnificativa a osteocalcinului seric (o unitate de masura a densitatii osoase), in timp ce grupul tratat cu budesonide nu a demosntrat pierdere osoasa.

Au fost trase diferite concluzii in urma unui studiu prospectiv non-randomizat, ce a cuprins 138 pacienti cu BC stationara, care a comparat efectele budesonide-ului (doza zilnica medie de 8,5 mg), prednison (doza zilnica medie de 10,5 mg) si tratamentul cu agenti non-steroidieni de-a lungul a doi ani de urmarire [27

Intre momentul inceperii si un an, densitatea minerala osoasa in colul femural a scazut semnificativ mai mult in grupul ce a primit budesonide, fata de grupul cu prednison. Diferentele au continuat in urmatorii doi ani. Proportia pacientilor cu pierdere osoasa mai mult de 2% pe an ,la nivelul spinei lombare si colului femural, a fost semnificativ mai mare in grupul cu budesonide, in comparatie cu cel cu prednison, sau in grupul cu preparate non-steroidiene. Autorii au concluzionat ca budesonide nu confera un avantaj asupra dozelor scazute de prednison pentru prezervarea densitatii osoase.

Un trial subsecvent controlat, cuprinzand 272 pacienti cu BC la nivelul ileonului si/sau colonului ascendent, au fost introdusi randomizat in studiu cu budesonide sau prednisolon pentru 2 ani, la doze adaptate conform activitatii bolii [126]. Nu au fost observate diferente semnificative ale densitatii minerale osoase intre grupul care a primit budesonide, cel cu prednisolon, sau in cel fara corticosteroizi. In orice caz, reducerea densitatii osoase a fost semnificativ mai mica la pacientii care nu au primit niciodata inainte corticosteroizi, si au fost tratati cu budesonide, in comparatie cu cei care au primit prednisolon. Eficacitatea a fost similara in ambele grupuri. Autorii au conchis ca tratamentul cu budesonide a fost asociat cu o mai buna prezervare a densitatii minerale osoase, numai la pacientii care nu au mai facut tratament cu corticosteroizi inainte, si care au prezentat BC ileocecala. Au fost inregistrate numai cateva fracturi in timpul perioadei de urmarire, care au aparut, atat in grupul cu budesonide, cat si in cel cu prednison; din aceasta cauza, nu poate fi demonstrat beneficiul budesonide-ului asupra reducerii fracturilor osoase.

Datele cu privire la siguranta budesonide-ului asupra metabolismului mineral osos sunt neconcludente. Pana cand vor fi valabile alte rezultate, pacientii ce necesita utilizarea pe lunga durata trebuie sa fie monitorizati anual pentru densitatea minerala osoasa. Pacientii, de asemenea, ar trebui sa primeasca vitamina D (400-800 unitati/zi) si suplimente de calciu (1000-1500 mg/zi).

Supresia suprarenala. Budesonide poate reduce raspunsul axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian la stress, dar intr-o mai mica masura decat corticosteroizii conventionali [115, 54]. Drept urmare, substitutia cu glucocorticoizi cu efecte sistemice marcate la budesonide trebuie realizata cu precautie. In plus, suplimentarea cu glucocorticoizi sistemici poate fi necesara la pacientii ce vor fi supusi interventiei chirurgicale sau alte situatii de stress.

3. ANTIBIOTICELE

Antibioticele au un rol bine stabilit in tratamentul complicatiilor septice ale bolilor inflamatorii intestinale (IBD), cum sunt abcesele si infectiile plagilor. Spre deosebire de aceasta, beneficiul lor in ceea ce priveste tratamentul procesului patologic primar propriu-zis, nu a fost dovedit inca in trialurile clinice, desi sunt folosite in mod curent [124]. Rationamentul se bazeaza pe o larga evidenta ce demonstreaza faptul ca bacteriile luminale au un rol important in patogenia IBD.

Tratamentul cu antibiotice are puterea de a influenta evolutia IBD prin diferite mecanisme:

descresterea concentratiei bacteriene in lumenul intestinal;

alterarea compozitiei microflorei intestinale in favoarea bacteriilor benefice;

diminuarea invaziei bacteriene tisulare si tratarea microabceselor;

diminuarea translocarii bacteriene in dezvoltarea BC.

Unele dintre antibioticele care au fost utilizate in tratamentul IBD pot, de asemenea, actiona ca si imunomodulatori, din care cauza isi exercita beneficiul prin mecanisme altele decat afectele antimicrobiene. In plus, unele tratamente antibiotice au fost concepute pentru a trata infectia micobacteriana, care s-a presuspus a avea un rol in dezvoltarea BC.

Manipularea florei intestinale cu intentii terapeutice poate fi indeplinita cu alte strategii, incluzand utilizarea prebioticelor (de exemplu, componentele dietetice care promoveaza cresterea bacteriilor benefice) si probioticelor (de exemplu, bacteriile benefice). Cum ar trebui folosite aceste strategii in tratamentul IBD ramane o problema inca de investigat.

Antibioticele in BC activa Au fost publicate diferite trialuri controlate si studii observationale ale tratamentului activ al BC, majoritatea au fost mici (25-135 subiecti), pe termen scurt (4-24 saptamani) si au avut importante limitari metodologice [143, 79]. Mai mult, studiile au folosit diferite criterii de intrare, au permis utilizarea diferitelor terapii concomitente, focalizandu-se pe diferite obiective, motiv pentru care comparatiile intre ele sunt limitate.

In ceea ce priveste tratamentul cu antibiotice datele publicate au sugerat un beneficiu modest al metronidazolului (10 sau 20 mg/kg corp/zi) pentru tratamentul primar sau adjunct al BC colonice, dar nu si pentru boala intestinala izolata. Alte regimuri antibiotice singulare sau combinate par a fi, de asemenea, eficace, desi exista o experienta oarecum limitata. Raman, insa numeroase incertitudini, ce includ amplitudinea si durata beneficiului, doza optima si durata tratamentului, si strategiile de a reduce reactiile adverse. Metronidazolul, in special, poate fi asociat cu efecte adverse neurologice permanente, atunci cand este folosit pe perioade indelungate, in special in doze ridicate.

In plus, spectrul activitatii antimicrobiene care este cerut pentru atingerea beneficiului clinic este neclar. Majoritatea antibioticelor altereaza bacteriile intraluminale numai in mod trecator, din moment ce determina proliferarea tulpinilor rezistente. Metronidazolul poate fi o exceptie. Un studiu a demosntrat ca utilizarea cronica a metronidazolului a eliminat Bacteroides species la pacientii cu BC pentru cel putin 6 luni 74]. Mai mult, clearence-ul a fost asociat cu remisia bolii, sugerand ca tratamentul BC are o acoperire bacteriana slaba. De aceea, relatia intre tintele bacteriene ale agentilor antimicrobieni si eficacitatea terapeutica ramane neclara. Nu se stie inca masura in care rezultatele observate cu anumiti agenti antimicrobieni pot fi generalizate la mai multi.

In cele ce urmeaza sunt prezentate cateva studii mari, elocvente:

Un numar de 134 pacienti a fost introdus randomizat in tratamentul combinat cu ciprofloxacina (500 mg de doua ori pe zi) plus metronidazole (500 mg de doua ori pe zi) sau placebo, timp de 8 saptamani [131]. Toti pacientii au primit budesonide p. o. 9 mg o data pe zi. La finalul studiului nu s-au observat diferente semnficative in ceea ce priveste rata remisiilor in grupul cu antibiotic fata de cel placebo (33 versus 38%). Un numar mai mare de pacienti cu boala la nivelul colonului au prezentat remisie dupa tratamentul cu antibiotic, insa (53 versus 25%), desi rezultatele nu au atins relevanta statistica semnificativa.

Intreruperea tratamentului datorita reactiilor adverse a avut loc mai frecvent in grupul cu antibiotic (20 versus 0%). Autorii au concluzionat ca adaugarea antibioticelor la budesonide a fost ineficace pentru tratarea BC active ileale, dar ca tratamentul poate fi benefic atunci cand este afectat colonul.

Un numar de 105 pacienti au fost introdusi randomizat in terapia cu metronidazol (20 mg/kg corp sau 10 mg/kg corp) sau placebo timp de 16 saptamani [135]. Numai 56 pacienti au terminat studiul (rata de renuntare a fost de 47%). Iesirea din studiu s-a datorat deteriorarii simptomelor, reactiilor adverse sau violarii protocolului. Printre cei care au terminat studiul, nu s-au inregistrat diferente in ratele de remisie, intre cei care au primit metronidazole sau placebo, desi raspunsul la doza de 20 mg/kg corp a fost mai mare decat la 10 mg/kg corp. Rata inalta de renuntare a acestui studiu face ca, in realitate, rezultatele sa fie neinterpretabile in mod esential, desi pacientii cu implicare colonica au reactionat mai bine decat cei cu afectarea izolata a ileonului.

Un numar de 47 de pacienti cu boala activa moderata, rezistenta, au fost inclusi randomizat in monoterapia cu ciprofloxacina (500 mg de 2 ori pe zi) sau placebo pe o perioada de 6 luni [7]. La sfarsitul acestui studiu, activitatea BC a fost semnificativ mai joasa decat in grupul cu antibiotic.

40 de pacienti cu BC usoara spre moderata, in stadiul de acutizare, au fost introdusi randomizat la ciprofloxacina (1 g/zi) sau pentasa (4 g/zi) timp de 6 saptamani [ ]. La sfarsitul studiului, a fost observata remisia completa la o proportie similara de pacienti (55 versus 56%).

Aceste constatari nu indica neaparat, ca cele doua medicamente sunt echivalente, din moment ce studiul nu a fost conceput in acest scop. Mai mult, deoarece nu a fost nici o parte placebo, este dificil de stiut daca imbunatatirea intr-unul dintre "brate" s-a datorat sau nu istoricului propriu-zis al bolii.

41 pacienti au fost inclusi intr-o terapie combinata cu ciprofloxacin (500 mg de 2 ori pe zi) plus metronidazol (250 mg de 4 ori pe zi) sau metilprednisolon (0,7-1 mg/kg pe zi urmat de o reducere) timp de 12 saptamani [106]. La sfarsitul studiului, a fost observata remisia clinica intr-o proportie mai mare la pacientii din grupul cu steroizi (63 versus 46%), desi rezultatul nu a atins semnificatia clinica.

Un studiu deschis a inclus 72 pacienti care au fost tratati cu ciprofloxacin (500 mg de doua ori pe zi) plus metronidazole (250 mg de trei ori pe zi) timp de 10 saptamani [55]. Un raspuns clinic a fost observat la 67% dintre pacientii care nu au luat prednisone concurent si la 90% dintre pacientii care au luat prednisone. Raspunsul este, de asemenea, mai mare la cei cu boala colonica cu sau fara implicare ileala in comparatie cu cei care au prezentat numai boala ileala (86 versus 64%). Cinci dintre pacienti au intrerupt antibioticele in urma reactiilor adverse.

Un studiu deschis a inclus 25 pacienti cu boala activa care au fost tratati cu claritromicina (250 mg de doua ori pe zi) timp de 4 saptamani, cu continuarea tratamentului pana la 12 saptamani in cazul celor care au manifestat un raspuns [79]. Raspunsul a fost observat la 64% dintre pacienti, in timp ce 48% au atins remisia clinica. Tratamentul a fost continuat la 11 pacienti pentru o medie de 28 saptamani, timp in care 73% au ramas in stadiul de remisie.

Boala fistulizanta. Au fost publicate cateva studii care s-au focalizat in mod primordial asupra BC fistulizante. Majoritatea au fost serii de pacienti cu boala perineala. In ciuda evidentelor relativ slabe, aceste studii au determinat rolul important al antibioticelor in tratamentul unor astfel de pacienti. Ratele de responsivitate care au depasit 50% au fost descrise la doze inalte de metronidazol (20 mg/kg corp/zi in doze divizate). Aproximativ o jumatate dintre pacienti au dezvoltat efecte adverse de ordin neurologic, ce au determinat reducerea dozei sau intreruperea tratamentului. Dozele mai scazute au fost eficace si au redus riscul reactiilor adverse.

Au fost folosite, in general, antibiotice [metronidazol (10 mg/kg/zi), ciprofloxacina (500 mg x 2/zi), o combinatie a acestor agenti sau tetraciclina (500 mg x 2/zi] ca si prima linie de tratament a fistulei perianale necomplicate, ce a urmat drenajului abceselor asociate. Antibioticele au continuat a fi administrate pe un interval de 3 luni in majoritatea cazurilor. Se utilizeaza antibiotice in combinatie cu 6-MP sau infliximab (a se vedea mai jos) in cazurile mai complexe sau refractare.

Recurentele postoperatorii. Strategiile optime pentru prevenirea recurentelor postoperatorii ale BC sunt in continua dezvoltare. Un potential rol al antibioticelor este sustinut de catre observarea faptului ca boala recurenta apare numai atunci cand mucoasa este reexpusa la continutul luminal, sugerand ca bacteriile detin un anumit rol in declansarea recurentelor bolii [39, 108].

Au fost cel putin doua trialuri controlate cu antibiotice pentru prevenirea recurentelor postoperatorii. Un raport a inclus 60 pacienti supusi rezectiei ileale curative si anastomozei primare, introdusi randomizat la trei luni de tratament cu metronidazol (20 mg/kg/zi) sau placebo [114], incepand de la o saptamana dupa rezectia chirurgicala. Au fost observate urmatoarele beneficii ale tratamentului cu metronidazol:

la trei luni, o rata mai scazuta a recurentei endoscopice totale (52 versus 75%) si severe (13 versus 43%) la nivelul ileonului terminal;

rata mai scazuta a recurentei clinice la un an (4 versus 25%) si la trei ani (30 versus 50%). Numai o diferenta de 3 ani a fost semnificativa din punct de vedere statistic.

Un al doilea studiu a inclus un numar de 80 de pacienti care au fost supusi rezectiei ileale sau ileocolonice, inclusi ransomizat la ornidazol sau placebo pentru o perioada de un an [116]. Rata de recurenta clinica a fost semnificativ mai scazuta la grupul cu ornidazol la 12 luni (8 versus 38%).

Aceste date sugereaza un beneficiu modest al antibioticelor in prevenirea recurentelor postoperatorii la pacientii cu boala ileala sau ileocolonica. In orice caz, rolul este incert considerand necesitatea lor pe termen lung si potentialul reactiilor adverse. Mai mult, strategiile alternative pentru prevenirea recurentei postoperatorii pot fi considerate si in cazul introducerii agentilor de tip 5-ASA si 6-MP sau azatioprina. Nici una dintre aceste abordari un este eficace in mod universal, iar eficacitatea lor relativa un a fost stabilita in mod clar. Combinarea acestor metode cu un potential benefic la anumite subgrupuri de pacienti, este, iarasi, incerta.

4. IMUNOSUPRESIVELE

Ratiunea tratamentului cu imunosupresive in afectiunile inflamatorii intestinale nespecifice consta in blocarea proliferarii limfocitelor si a activarii lor [50].

Azatioprina este un prototip care elibereaza 6-mercaptopurina. Se folosesc ambele medicamente. Doza este de 1-1,5 g azatioprina (Imuran) pe zi, urmarindu-se efectele nedorite.

Ciclosporina se foloseste in doze de 5-7,5 mg/kg/zi cu efecte care apar in cateva zile, spre deosebire de azatioprina sau 6-MP, la care efectele benefice apar dupa administrarea de lunga durata. Se administreaza oral, parenteral sau in clisme.

FK-500-Tacrolimus este un macrolid cu o actiune imunosupresiva potenta si mai specifica pe sistemul imun mucosal intestinal. Se studiaza eficienta ei in afectiunile inflamatorii cronice nespecifice.

Indicatiile tratamentului cu imunosupresive cuprind doua grupe de pacienti:

a.  Pacientii la care tratamentul cu CS si compusi de 5-AS nu controleaza afectiunea, dar care nu au indicatie chirurgicala.

b. Pacientii care prezinta reactii adverse majore la CS in ciuda raspunsului clinic bun.

Indicatia majora a ciclosporinei este la pacientii care nu raspund la doze mari de CS, administrate parenteral, timp de 5-7 zile si la care colectomia nu este posibila.

INHIBITORI AI EICOSANOIDELOR

Mecanismele de formare a leucotrienei B₄, mediator proinflamator puternic pot fi inhibate nu numai prin derivati salicilici si CS, dar si prin alte mijloace terapeutice, respectiv acizii grasi omega 3 si inhibitorii lipooxigenazei.

Acizii grasi omega 3 sunt acizi cu 15 atomi de carbon (acid eicosapentanoic - AEP), metabolizati de 5^'-lipo-oxigenaza cu formarea leucotrienei B₅ si prostaglandinei E_3.. LB₅ deplaseaza LB₄ impiedicand astfel actiunea proinflamatorie a LB₄. Din cauza gustului neplacut al unturii de peste se folosesc in prezent capsule cu acizi grasi omega 3.

Inhibitori ai 5^'-lipooxigenazei. A aparut posibilitatea terapeutica de inhibare a 5^'-lipooxigenazei.

Zileuton se administreaza in doze de 800 mg de doua ori pe zi pentru a induce scaderea sintezei de LTB₄.

Anticorpii antilipooxigenaza si antagonistii proteinei care activeaza 5^'- lipooxigenaza sunt inca in faza de studiu [50].

6. ACIZI GRASI CU LANT SCURT

Acizii grasi cu lant scurt, in special acidul butiric, reprezinta substratul energetic major al colonocitelor.

Acidul butiric in concentratie de 100 mmol/litru, administrat in clisme, amelioreaza starea de nutritie a colonocitelor, impiedicand patrunderea alergenilor microbieni din lumen si stimularea de catre acestia a imunocitelor proinflamatorii [50].

7. MEDICATIA ANTIMICOBACTERIANA

Pornind de la posibilul rol al M. paratuberculosis in BC s-au facut unele incercari de tratare a BC cu medicamente antituberculoase.

Medicamentele antituberculoase folosite au fost etambutolul (20mg/kg corp) si rifabutin (5 mg/kg corp) pe perioade intre 6 si 12 luni. Rezultatele au fost neconcludente [50].

8. TERAPIA IMUNOMODULATOARE (TIM)

TIM s-a dezvoltat in ultimii ani si va avea o importanta majora in tratamentul BC deoarece are drept scop corectarea mecanismelor imune dereglate, care intervin in patologia acestor afectiuni. In prezent, terapia imunomodulatoare constituie o alternativa terapeutica optionala in tratamentul formelor clinice refractare la CS si derivati salicilici.

Noile terapii imunomodulatoare sunt redate in Tabelul 4.

Tabelul 4. Terapiile imunomodulatoare actuale^*

*Dupa Choi M.P., Tarjan R.S., Imunomodulator therapy; rationale and results. In Rachmielowitz D: Inflamatory Bowel Diseases, 1994, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1994: 215-226.

Antagonisii receptorilor IL-1 sunt inca putin utilizati, la fel cum sunt receptorii IL-1 solubili.

Anticorpii antifactorul de necroza tumorala-a au fost folositi in BC rezistenta la tratamentul cu CS, cu rezultate bune.

Interferon-a a fost incercat tot in BC, obtinandu-se remisiunile la 49% dintre pacienti, dupa o administrare de 3 luni (cate 3 megaunitati de 3 ori pe saptamana).

Anticorpii anti-CD 4 in doze de 10, 30 si 100 mg la pacienti cu BC netratabila au dus la ameliorarea indexului de activitate si aspectului endoscopic la 75% dintre bolnavi. Scaderea numerica a CD4 a creat, insa, o situatie asemanatoare cu ADS, ceea ce a scazut entuziasmul initial.

Aferaza celulelor T consta in reducerea globala a limfocitelor T circulante. A dat rezultate bune la 88% dintre pacientii cu BC refractara.

Infliximab (Remicade^® este un anticorp monoclonal IgG2, ce contine 75% secvente umane si 25% secvente murinice, cu inalta specificitate si afinitate pentru TNF-α. Infliximab este disponobil pentru tratamentul pacientilor cu BC activa, in forma moderata spre severa, si pentru pacientii cu BC fistulizanta, care au un raspuns inadecvat la tratamentul conventional.

TNF-α are diferite activitati biologice, care pot fi direct relationate cu patogenia IBD. Evidenta in crestere indica un rol central al TNF-α in BC [104]. Nivelurile TNF-α sunt crescute in scaunele pacientilor cu BC [19]. Infliximab neutralizeaza activitatea biologica a TNF-α prin inhibarea legarii de receptori, dar mecanismul de actiune al infliximab implica, cel mai probabil, distrugerea celulelor efectoare activate prin apoptoza sau mecanismele mediate de complement [125]. Tratamentul pacientilor cu infliximab scade in mod marcat activitatea BC observata endoscopic si histologic [144, 97]. Cand este administrat sub forma i. v. de 5 mg/kg corp, timpul de injumatatire este de 10 zile. Infliximab nu se acumuleaza atunci cand este administrat in 3 doze la interval de zero, doua si opt saptamani, sau in doze repetate la intervale de opt saptamani.

Inducerea remisiei la pacientii cu BC activa. Multiple studii au evaluat eficacitatea infliximab la pacientii cu BC activa, non-fistulizanta. Diferite centre au publicat, de asemenea, experienta lor clinica cu infliximab, care furnizeaza un abord mai in profunzimea eficacitatii preparatului, in afara trialurilor clinice.

Consimtamantul s-a bazat pe rezultatele a doua trialuri randomizate controlate (un trial unde s-a administrat o doza unica si altul, in care s-a administrat o doza multipla), ce au implicat un numar de 653 pacienti cu BC moderata spre severa (CDAI ≥ 220 si ≤ 440),care au raspuns inadecvat la terapia conventionala [137, 59].

Trialul in care s-a administrat o singura doza a inclus 108 pacienti cu BC moderata inspre severa si s-a stabilit infuzia intravenoasa pe un interval de doua ore a placebo sau infliximab [137]. Doza unica cea mai eficace a fost stabilita in urma compararii dozelor de 5, 10 si 20 mg/kg corp cu placebo. La patru saptamani, 22 dintre 27 pacienti (81%), care au primit infliximab la doza de 5 mg/kg corp, 14 din 28 (50%) care au primit 10 mg/kg corp, si 18 din 28 (64%), care au primit 20 mg/ kg corp au avut un raspuns clinic, in comparatie cu 4 din 24 (17%) dintre cei cu placebo. Remisia a avut loc in mod semnificativ mai frecvent la cei care au primit infliximab (33% fata de 4% din grupul placebo). Raspunsul clinic a persistat la multi pacienti timp de 12 saptamani de urmarire (41 versus 12%). Analizele statistice nu au demonstrat nici un efect al medicatiei concomitente sau al localizarii bolii, in ceea ce priveste rata de raspuns sau de remisie. Nu a fost nici o diferenta statistic semnificativa intre cele trei doze de infliximab utilizate, desi doza de 5 mg/kg corp a condus, in mod evident, la rata cea mai inalta de raspuns si de remisie.

Rezultatele trialului cu doze multiple ("A Crohn's Disease Clinical Trial Evaluating Infliximab in a New-Long Term Treatment Regimen [ACCENT I]) sunt discutate mai jos.

Inducerea remisiei in boala fistulizanta. Infliximab a fost aprobat pentru utilizare in BC fistulizanta pe baza unor rezultate obtinute in urma a doua trialuri randomizate controlate [107, 2].

Un studiu a inclus 94 pacienti, care nu au manifestat raspuns la cel putin trei luni de tratament conventional si s-a stabilit ca acestia sa primeasca trei doze de infliximab (5 sau 10 mg/kg corp) sau placebo la zero, doua si sase saptamani [107]. Dupa o urmarire de 26 saptamani, la pacientii care au primit infliximab, a avut loc in mod semnificativ o reducere a numarului de fistule drenante, fara a fi necesara o alta medicatie (68 si 56% cu 5 si 10 mg/kg corp, fata de 26% cu placebo). Inchiderea tuturor fistulelor s-a observat la 55 si 38% dintre pacientii cu 5 si 10 mg/kg corp, in comparatie cu 13% dintre cei care au primit placebo. Timpul mediu de raspuns a fost de doua saptamani, si durata medie a raspunsului a fost de 12 saptamani. Efectele observate cu infliximab asupra fistulelor nu au fost dependente de doza. A fost, astfel, demonstrat raspunsul rapid pe care il poate determina infliximab atunci cand este administrat la pacientii cu BC fistulizanta. Acest studiu, insa, nu se adreseaza ratelor de recadere dupa un success initial sau a beneficiului potential al combinarii infliximab cu imunomodulatoare sau antibiotice.

Un al doilea trial ACCENT II este discutat in cele ce urmeaza.

Mentinerea raspunsului si a remisiei. Rezultatele ce se acumuleaza sugereaza, ca tratamentul planificat si de mentinere cu infliximab a avut beneficii clinice substantiale (in comparatie cu tratamentul episodic) la pacientii care au atins remisia cu tratamentul initial de inducere cu infliximab [59, 110, 111]. O astfel de terapie:

este asociata cu o mai mare probabilitate de obtinere si mentinere a remisiei;

imbunatateste calitatea vietii;

diminua necesitatea corticosteroizilor;

reduce probabilitatea dezvoltarii anticorpilor la infliximab;

determina un numar redus de spitalizari.

Pacientii fara boala fistulizanta. Cel mai mare si mai cuprinzator studiu de mentinere a terapiei (ACCENT I) a fost un trial international multicentric dublu-orb randomizat, ce a studiat reluarea tratamentului si mentinerea remisiei la pacientii cu BC tratati cu infliximab [59, 111]. Scopul trialului ACCENT I a inclus un numar de obiective:

evaluarea, la fiecare opt saptamani, a mentinerii terapiei, in comparatie cu doza unica de infliximab;

determinarea raspunsului (scaderea CDAI > 70 si scaderea cu 25% fata de linia de baza), remisiei (CDAI < 150) si calitatii vietii;

evaluarea timpului de pierdere a raspunsului;

evaluarea efectului de economie steroidiana a infliximab;

determinarea eficacitatii tratamentului cu infliximab asupra vindecarii mucosale in saptamana a 10-a si a 54-a.

evaluarea sigurantei reluarii tratamentului cu infliximab pe termen lung.

Studiul a inclus pacienti cu BC moderata inspre severa non-fistulizanta (CDAI 220-400) pentru cel putin trei luni. Pacientii tratati cu agenti 5-ASA, corticosteroizi, azatioprina sau 6-MP au fost eligibili.

Studiul a fost complex, in parte pentru a permite compararea diferitelor subgrupuri de pacienti si, de asemenea, pentru a permite tratamentul aditional la pacienti care nu au fost in stare clinica buna. In saptamana zero, toti pacientii au primit doza unica de infliximab 5 mg/kg corp intravenos. Ulterior au fost impartiti in functie de raspunsul lor si, apoi, repartizati in mod randomizat la unul din cele trei grupuri:

Grupul 1 - infuzii placebo in saptamana a 2-a, a 6-a si la fiecare 8 saptamani ulterior, pana in saptamana a 46-a.

Grupul 2 - infliximab 5 mg/kg corp in saptamanile 2 si 6, urmat de 5 mg/kg corp la fiecare 8 saptamani;

Grupul 3 - infliximab 5 mg/kg corp in saptamanile 2 si 6, urmat de 10 mg/kg corp la fiecare 8 saptamani ulterior.

In saptamana 14 si ulterior, pacientii care au raspuns intotdeauna la tratamentul cu infliximab, dar starea lor s-a inrautatit din punct de vedere clinic, au fost eligibili a trece la tratamentul activ, episodic cu infliximab (5, 10, 15 mg/kg corp pentru pacientii repartizati initial in grupul 1, 2, respectiv 3).

Raspunsul clinic initial. Un total de 473 din 573 (83%) pacienti au raspuns in final la tratament [59]. Dintre cei 573 pacienti inclusi in studiu, 335 (58%) au prezentat raspuns clinic la infliximab la doua saptamani. Dintre cei 473, care au raspuns la tratament, 325 (69%) au raspuns in saptamana a 2-a, si alti 127 (27%) in saptamana a 10-a.

Dupa 10 saptamani, a fost o semnificativa imbunatatire statistica a raspunsului si remisie la cele doua grupuri, care au primit terapie de intretinere programata (de exemplu, grupurile 2 si 3). 65% dintre pacienti au avut raspuns clinic (incluzand 40% dintre cei care au ajuns la remisie), in timp ce 31% au demonstrat vindecare mucozala. Spre deosebire, numai 28% dintre pacientii care au primit o doza unica initiala au intrat in remisie.

Mentinerea. Raspunsul clinic initial s-a mentinut semnificativ mai des in cele doua grupuri care au primit terapie de mentinere programata (43 si 53 versus 17% cu 5 mg/kg corp, 10 mg/kg corp versus grupurile cu doza unica). Alte observatii:

Dupa 54 saptamani, durata medie a raspunsului a fost de numai 19 saptamani pentru pacientii din grupul cu doza unica, in comparatie cu 38 saptamani la cei cu infliximab 5 mg/kg corp la fiecare 8 saptamani, si mai mare de 54 saptamani pentru pacientii care au primit infliximab 10 mg/kg corp la fiecare 8 saptamani.

La pacientii, care initial au avut remisie clinica, mentinerea remisiei a aparut la numai 14% dintre pacientii din grupul cu doza unica, in comparatie cu 28% dintre cei mentinuti cu infliximab 5 mg/kg corp la fiecare 8 saptamani si 38% dintre cei cu infliximab 10 mg/kg corp la fiecare 8 saptamani [59].

Scorurile CDAI au fost semnificativ mai bune la grupul de mentinere cu 10 mg/kg corp din saptamana a 10-a pana in a 54-a, in timp ce ratele de remisie au fost semnificativ mai inalte intre saptamanile 10-30 in grupurile de mentinere programata.

Anticorpii impotriva infliximab s-au dezvoltat intr-o proportie mai scazuta la pacientii din grupul de mentinere programata (9 si 10 versus 28% cu 5 si 10 mg/ kg corp, versus grupurile cu doza unica).

Pacientii care au primit tratament programat au avut semnificativ mai putine spitalizari determinate de BC (23 versus 38%) si interventii chirurgicale (3 versus 7).

Intre 31 si 38% dintre pacienti nu au raspuns la tratament, in ciuda dozelor inalte de infliximab. Escalarea dozelor a fost necesara la 49% dintre cei din grupul cu o singura doza, la 30% dintre cei cu 5 mg/kg corp, si la 31% dintre cei cu 10 mg/kg corp.

Steroizii. Dupa 54 saptamani de remisie clinica, inlaturarea cu succes a tratamentului steroidian a fost mai semnificativa la cele doua grupuri cu mentinerea programata (28 si 32 fata de 9% la grupurile cu 5 si 10 mg/kg corp versus grupul cu infuzie unica). De o importanta aparte este faptul ca mai multi pacienti dintre cei care au primit infliximab programat au intrerupt corticosteroizii si au fost, de asemenea, in remisie clinica cu CDAI < 150 (31 si 36,8 versus 10,7% pentru 5 mg/kg corp si 10 mg/kg corp versus placebo).

Calitatea vietii. Pacientii inclusi in grupurile de mentinere programata au avut o imbunatatire semnificativa a calitatii vietii, dupa cum a fost masurat cu ajutorul unei metode validate (IBDQ) [46]. Mai mult, pacientii care au putut fi mentinuti in remisie au avut o incadrare crescuta in serviciu si mai putine spitalizari si interventii chirurgicale [82].

Toxicitate. Reactiile la infuzie au fost mai frecvente in grupurile programate (o reactie a aparut la 6% din fiecare infuzie de 5 mg/kg corp programata, in comparatie cu 3% din fiecare infuzie episodica). Altfel, toxicitatea a fost, in general, similara intre cele doua grupuri. Infectii severe au aparut la 3-4% din toate grupurile. Au fost sase afectiuni maligne (1% din total), toate distribuite randomizat intre grupuri. Au fost trei decese (unul datorat sepsisului).

Limitari. Exista limitari potential importante la constatarile trialului ACCENT I [124].

Numai 27 pana la 35% dintre pacienti au luat agenti imunosupresori concomitent, cum ar fi 6-MP, azatioprina sau metotrexat, care inhiba formarea de anticorpi atunci cand este administrat infliximab, in acelasi timp, ajutand la mentinerea remisiei. Studiul nu compara evolutia pacientilor ce au primit aceste preparate fata de cei carora nu li s-au administrat. Din acest motiv, este posibil ca beneficiul terapiei de mentinere programata sa nu fie la fel de evident la astfel de pacienti.

Un beneficiu statistic semnificativ al punctelor terminale clinice s-a observat numai in timpul unor repere temporale care au fost evaluate. Infuzia de 10 mg/kg corp a fost semnificativ mai buna la mentinerea remisiei decat la grupul episodic in numai 2 din 8 perioade de timp evaluate. In mod similar, un raspuns clinic statistic imbunatatit (de exemplu CDAI ≥ 70) a fost observat in numai trei perioade de timp.

Numai o minoritate dintre pacientii din grupul programat cu 5 mg/kg corp au terminat studiul dupa cum acesta a fost conceput (26% au intrerupt fara trecerea in alt grup, in timp ce 30% au trecut la terapia de risc cu 10 mg/kg corp). De aceea, este posibil ca strategia programata cu 5 mg/kg corp sa nu fie altceva decat o strategie episodica.

Pacientii cu BC fistulizanta. Dupa cum se observa mai sus, ACCENT I a exclus pacientii cu boala fistulizanta. Astfel de pacienti au reprezentat obiectivul major al trialului ACCENT II, care a inclus 306 adulti cu una sau mai multe fistule abdominale sau perianale drenante de cel putin trei luni [122]. Medicatia anterioara a inclus azatioprina sau 6-MP la 92 si 96% dintre pacienti, sugerand faptul ca acesta a fost un grup cu adevarat refractar la tratament. Obiectivele si conceptul trialului ACCENT II au fost simulate cu cele ale ACCENT I.

Toti pacientii au primit initial serii de infliximab (5 mg/kg corp) la zero, doua si sase saptamani. La 14 saptamani, cei care au raspuns la tratament (definit prin reducerea cu cel putin 50% a numarului de fistule drenante) au fost introdusi, in mod randomizat, fie la terapia de mentinere placebo, fie cu infliximab (5 mg/kg corp) la 14, 22, 30, 38 si 46 saptamani, si apoi la 54 saptamani. Pacientii, care au prezentat pierderea efectului, au fost eligibili pentru doza de 10 mg/kg corp (pentru cei ce au primit 5 mg/kg corp) sau 5 mg/kg corp (pentru cei placebo). Cei fara raspuns au fost, de asemenea, introdusi in mod randomizat, in regimul de mentinere cu infliximab (5 mg/kg corp incrucisat cu 10 mg/kg corp, daca nu a fost raspuns) sau placebo (incrucisat cu 5 mg/kg corp, daca nu a fost raspuns).

Pentru analiza a fost disponibil un total de 282 pacienti (24 au fost exclusi din diferite motive). Dintre acestia, un numar de 195 pacienti a avut raspuns in decurs de o saptamana (64%). In cele ce urmeaza sunt prezentate principalele constatari:

Timpul de pierdere a raspunsului a fost semnificativ mai lung pentru pacientii inclusi in tratamentul de mentinere cu infliximab (mai mult de 40 de saptamani fata de 14 saptamani);

In saptamana 54, semnificativ mai multi pacienti inclusi in terapia de intretinere au demonstrat absenta completa a fistulelor drenante (36 versus 19%);

Nu au fost diferente semnificative in ratele de raspuns printre non-responsivii care au fost inclusi in tratamentul continuu versus placebo;

Printre 41 pacienti, care au raspuns, dar ulterior, au pierdut responsivitatea (si, de aceea, au trecut de la placebo la tratamentul activ), 25 dintre acestia (61%) au restabilit raspunsul. In mod similar, 12 dintre 21 (57%), care au pierdut responsivitatea la doza de 5 mg/kg corp, au raspuns la 10 mg/kg corp;

Ratele de raspuns au fost similare printre pacientii cu si fara anticorpi la infliximab, desi primii au avut mai degraba reactii la infuzie;

Efecte adverse au aparut la 92% dintre pacientii din grupul de mentinere placebo si 89% dintre cei din grupul cu infliximab. Cele mai frecvente evenimente, aparute in cadrul grupului de mentinere cu infliximab, au fost reactii la infuzie, dezvoltarea anticorpilor antinucleari si dezvoltarea anticorpilor impotriva ADN-ului dublu spiralat. Au fost raportate doua decese in timpul urmaririi pe durata lunga. In plus, au fost doua cazuri de cancer rectal (unul la un pacient in varsta de 42 ani si altul la un pacient de 36 ani). Infectii ce au necesitat terapie antimicrobiana s-au dezvoltat la aproxomativ 1/3 dintre pacienti, incluzand 5% infectii serioase. Infectiile oportunistice au constat intr-un caz de infectie cu citomegalovirus (la 39 zile dupa a treia infuzie de inductie) si intr-un caz de infectie cutanata cu nocardia (la 8 zile dupa prima infuzie). Un pacient a dezvoltat scleroza multipla.

Intr-un raport de urmarire a 192 pacienti care au fost clasificati ca si responsivi si randomizat cu infliximab de intretinere (5 mg/kg corp la fiecare 8 saptamani) sau placebo, cei care au primit infliximab au avut semnificativ mai putine zile de spitalizare (0,5 versus 2,5), interventii chirurgicale sau alte proceduri in ambulator (65 versus 126), interventii chirurgicale sau alte proceduri ce au necesitat internare (7 versus 41) si interventii chirurgicale majore (2 versus 11) [15].

Fistulele rectovaginale. Un raport separat al studiului ACCENT II a descris rezultatele la 25 femei care au prezentat un total de 27 fistule rectovaginale drenante [123]. In saptamana 10 si 14, 61, respectiv 45% dintre fistule erau inchise. Printre responsivi, 13 din 18 fistule nu au mai drenat in saptamana 14. Durata inchiderii nu a fost mai lunga in grupul de mentinere cu infliximab 5 mg/kg corp fata de grupul placebo (in medie 46 fata de 33 saptamani).

Manifestarile extraintestinale. Terapia de mentinere cu infliximab poate fi utila in rezolvarea manifestarilor extraintestinale ale BC, in mod special artrita si artralgiile [61]. In plus, irita/uveita, pioderma gangrenoasa si febra, pot fi, de asemenea, ameliorate.

Predictori ai rapsunsului. Statusul de fumator si utilizarea concomitenta a preparatelor imunosupresive par a avea o influenta importanta asupra raspunsului initial si durabilitatii sale la pacientii cu boala inflamatorie. Un studiu efectuat in Cleveland a inclus 100 pacienti cu BC inflamatorie sau fistulizanta, care au fost urmariti timp de cel putin trei luni dupa tratament [102]. La cei cu boala inflamatorie, un raspuns initial a fost mai probabil la nefumatori (73 versus 22%) si la cei cu medicatie imunosupresiva concurenta (74 versus 39%). Un raspuns prelungit (mai lung de doua luni) a fost, de asemenea, mai probabil la nefumatori (59 versus 6%) si la cei cu medicatie imunosupresiva concomitenta (65 fatade 18%). Pentru cei cu boala fistulizanta, ratele de raspuns general nu au fost diferite intre fumatori si nefumatori, dar nefumatorii au manifestat o durata mai lunga a raspunsului. Utilizarea concomitenta a medicatiei imunosupresive nu a avut nici un efect asupra ratei sau duratei raspunsului. Gradul in care pacientii au dezvoltat anticorpi impotriva infliximab este un determinant important al duratei raspunsului si riscului de reactii la infuzie, si poate explica, probabil, raspunsul mai lung observat la pacientii cu medicatie imunosupresiva. Utilizarea concomitenta a terapiei imunosupresive este un predictor impotriva titrurilor scazute ale anticorpilor antiinfliximab si a concentratiilor mai inalte de infliximab la patru saptamani dupa infuzie. Aceste date sunt interesante si din punct de vedere fiziopatologic.

Doza. Doza de infliximab recomandata in mod curent pentru tratamentul pacientilor cu BC activa moderata inspre severa, care au manifestat un raspuns inadecvat la tratamentul convetional, este de 5 mg/kg corp in infuzie intravenoasa unica [137]. La pacientii cu boala fistulizanta, doza initiala de 5 mg/kg corp este urmata de doze de 5 mg/kg corp la doua si sase saptamani de la prima infuzie [107]. Este clar ca regimul de inductie la zero, doua si sase saptamani este superior dozei unice pentru toti pacientii cu BC. Este, de asemenea, clar, ca doza de 10 mg/kg corp ,la fiecare 8 saptamani, are efecte superioare celei de 5 mg/kg corp, in ceea ce priveste tratamenul de intretinere. Acei pacienti, care raspund la tratamentul initial, vor avea nevoie de repetarea infuziilor atunci cand simptomatologia reapare, ceea ce are loc, in general, intre saptamana a patra si a opta [59]. Drept urmare, majoritatea pacientilor au nevoie de reinfuzie la fiecare patru-opt saptamani, de 5 mg/ kg corp sau 10 mg/kg corp, in functie de rapiditatea aparitiei acutizarilor.

Utilizarea in stricturile intestinale. Pacientii cu stricturi intestinale datorate BC au o mai mica probabilitate de raspuns la tratamentul cu infliximab, si, de asemenea, prezinta un risc crescut de a dezvolta obstructie intestinala. Rata cea mai joasa de raspuns a fost sugerata intr-un raport preliminar care a inclus 31 de pacienti, dintre care 15 cu stricturi intestinale [81]. Autorii au observat ca pacientii cu stricturi intestinale (altele decat stricturi rectale) si dilatatie intestinala proximala au avut un raspuns mai slab in comparatie cu cei fara stricturi [81]. Aceasta observatie este conforma cu ipoteza ca o strictura fribrostenotica este putin probabil sa fie alterata de administrarea de infliximab.

O alta preocupare a tratamentului cu infliximab este aceea de dezvoltare a stricturii fibroase, in cazul in care procesul de vindecare determina o depozitare crescuta de colagen si cicatrizare. Acest fapt a fost ilustrat intr-un studiu care a inclus patru pacienti cu stricturi intestinale cu evolutie catre obstructie intestinala completa ce a necesitat interventia chirurgicala la aproximativ 5 saptamani dupa infuzie [141]. O strictura poate fi, de asemenea, asociata cu o fistula, care serveste pentru decompresia segmentului obstructionat. De aceea, vindecarea fistulei cu infliximab poate fi insotita de aparitia simptomelor obstructive [141]. Frecventa cu care aceasta are loc este neclara, din moment ce acest studiu nu a fost controlat si retrospectiv. Un studiu preliminar, care a evaluat pacientii din ACCENT I, a demonstrat ca indivizii, care au primit infliximab in mod repetat, comparati cu cei care au primit doza unica, au avut o scadere statistic semnificativa a ratei formarii stricturilor simptomatice, cand au fost evaluati la 54 saptamani [133].

Datorita faptului ca riscul dezvoltarii obstructiei nu poate fi prezis cu anticipatie, pacientii cu stricturi semnificative ar trebui informati asupra posibilitatii unei obstructii complete in urma tratamentului [81, 141]. In plus, ei trebuie vazuti de catre un chirurg inainte ca infuzia de infliximab sa fie administrata, astfel incat sa se discute posibilitatea unei interventii chirurgicale, si sa se planifice interventia in cazul aparitiei obstructiei.

Experienta pediatrica. Experienta utilizarii infliximab la copii este in continua crestere. Datele initiale sugereaza un beneficiu similar celui observat la adulti [75, 35].

Sarcina Infliximab nu este recomandat la femeile insarcinate datorita datelor insuficiente. La ora actuala preparatul este catalogat ca si clasa B in ceea ce priveste medicatia in sarcina. Un raport a identificat 131 de sarcini in care femeile au fost in mod direct expuse la infliximab pentru tratamentul BC sau a artritei reumatoide [70]. Datele evolutive au fost validate pentru 96 dintre aceste paciente. Rata nasterilor vii, a pierderilor de sarcina si avorturilor medicale au fost similare au cele ale populatiei generale de femei insarcinate (din SUA) cu BC, care nu au primit infliximab. In ciuda acestor observatii incurajatoare, vor fi necesare date aditionale pentru evaluarea mai exacta a riscului terapiei cu infliximab inainte de conceptie si in timpul sarcinii.

Reactii adverse. Au fost descrise un numar de reactii adverse in urma tratamentului cu infliximab. Siguranta pe termen lung cu infliximab a fost prezentata intr-un raport ce a totalizat 912 pacienti (cu BC, artrita reumatoida si alte afectiuni inflamatorii) dintr-un trial clinic publicat [58]. 1,9% dintre pacientii care au primit infliximab au intrerupt tratamentul in urma efectelor adverse ale medicatiei in comparatie cu 0% din grupul de control.

Doua rapoarte au evidentiat reactiile adverse in timpul tratamentului la pacienti si au semnalat potentialele efecte severe ce pot aparea in timpul tratamentului [31, 84].

Un raport suedez a inclus 217 pacienti (191 cu BC, 22 cu RCUH si 4 cu colita nedeterminata) tratati in medie cu 2,6 infuzii de infliximab [31]. 42 reactii adverse severe au fost inregistrate la 41 pacienti. Trei pacienti au dezvoltat limfom (dintre care la doi dintre ei a fost fatal), doi au dezvoltat infectii oportuniste (dintre care una a fost fatala), si doi au dezvoltat sepsis (un pacient a decedat).

Un raport al clinicii Mayo a descris 500 pacienti care au primit in medie trei infuzii si au fost urmariti pe o perioada de 17 luni [84]. Au fost considerate treizeci de reactii adverse ca fiind datorate infliximab-ului. Reactiile infuziei acute au aparut la 19 pacienti (3,8%), in timp ce boala serum-like atribuita preparatului a aparut la 14 pacienti (2,8%). Trei dintre bolnavi au dezvoltat lupus indus medicamentos. Un pacient a prezentat o noua afectiune demielinizanta. 48 pacienti au avut evenimente infectioase, dintre care 41 au fost atribuite infliximab-ului. 20 pacienti au prezentat o infectie severa (doua cazuri cu sepsis fatal, opt cu pneumonie, doua cazuri fatale, sase infectii virale, doua abcese abdominale, unul cu celulita la nivelul bratului, altul cu histoplasmoza). Un numar de noua pacienti a prezentat afectiune maligna, trei dintre care au fost relationati, posibil, cu infliximab. Au fost observate un total de 10 decese dintre care 5 (1% dintre pacientii tratati) au fost relationate cu infliximab.

Reactiile la infuzie. Au fost descrise reactii in urma infuziei acute de infliximab [29, 58]. Acestea se caracterizeaza prin simptome nespecifice, cum sunt stop respirator, hipotensiune, urticarie, febra si/sau frisoane. Medicatiile pentru tratamentul reactiilor de hipersensibilitate acute, cum este acetaminofen, antihistaminice, epinefrina si corticosteorizii trebuie sa fie disponibile pentru uzul imediat.

Reactiile de tip hipersensibilitate intarziata au fost, de asemenea, semnalate, in mod special in urma intervalelor lungi intre dozele de infliximab. Dintre 40 pacienti reinfuzati in urma unui hiatus lung, 10 au dezvoltat manifestari ale reactiei de tip intarziat, necestand corticosteroizi [58]. Aceste manifestari au inclus mialgia (9 din 10), rash (7 din 10), febra (6 din 10), poliartralgie (5 din 10), prurit (4 din 10), edem (2 din 10), urticarie (2 sin 10), disfagie (2 din 10) si cefalee (1 din 10). Reactiile de hiperesensibilitate intarziata au aparut de la 3 la 12 zile in urma primei (8 din 10) sau celei de-a doua (2 din 10) reinfuzii. Sase pacienti au fost internati si au primit antihistaminice si/sau corticosteroizi. Un pacient a primit, de asemenea, epinefrina. Toti pacientii au prezentat ameliorarea starii la una-patru zile, fara sechele permanente.

Dupa cum s-a afirmat anterior, pacientii ce primesc terapie imunosupresiva concomitenta au o probabilitate mai scazuta de a dezvolta reactii la infuzia de infliximab [8]. Pacientii care au primit infliximab la cerere au o probabilitate mai mare de a beneficia in urma imunomodulatoarelor in comparatie cu cei care sunt programati pentru tratamentul de intretinrere cu infliximab [8, 63].

Prevenirea recurentei. Pacientii care au dezvoltat anafilaxie (de exemplu, reactii anafilactice mediate de IgE) in urma infliximab, nu ar trebui sa repete tratamentul. In mod contrar, tratamentul poate fi din nou incercat la cei care au prezentat reactie de hipersensibilitate intarziata sau reactii de tip lupus (cele care nu pun viata in pericol). Exista cateva masuri ce reduc posibilitatea reactiilor la acesti pacienti:

infliximab trebuie administrat in saptamanile 0, 2, 6 si apoi la fiecare 8 saptamani, fata de infuzia episodica;

infuzia trebuie administrata la rata recomandata (mai mult de doua ore) si, daca este necesar, incetinita ulterior;

utilizarea imunomodulatoarelor concurente (de exemplu, 6-MP) poate reduce rata reactiilor la infuzii;

pacientii pot primi premedicatie cu hidrocortizon intravenos [43].

In general, se utilizeaza combinatia difenhidramina si acetaminofen la pacientii predispusi a dezvolta reactii la infuzie. Dar, utilitatea acestei abordari nu a fost inca analizata din punct de vedere prostectiv.

Dezvoltarea anticorpilor antihimerici. Infliximab este un compus himeric (este compus atat din domenii de la soareci, cat si de la om). Drept urmare, aproximativ 13% dintre pacientii tratati dezvolta anticorpi antihimerici (HACA), ce pot creste riscul la reactiile in urma infuziei [8, 58, 63]. Dezvoltarea anticorpilor nu pare a diminua raspunsul la tratamentul subsecvent, cu exceptia pacientilor ce primesc terapie intermitenta (fata de tratamentul de intretinere programat) [63, 43].

Diferiti factori sunt relationati cu posibilitatea dezvoltarii anticorpilor. Anticorpii se dezvolta mai putin probabil la cei care primesc regimul de inductie urmat de tratament de intretinere, in comparatie cu cei cu o singura doza urmata de un tratament episodic [8, 63]. Ei se dezvolta cu o mai mica probabilitate la pacientii care primesc concomitent terapie cu 6-MP, AZA sau corticosteroizi, posibil relationat cu raspunsul umoral deteriorat indus de imunosupresie [8, 63]. Un trial placebo controlat, ce a implicat 80 de pacienti, a sugerat faptul ca hidrocortizonul intravenos (200 mg) administrat imediat inainte de prima infuzie de infliximab, si cea subsecventa, a redus semnificativ formarea acestor anticorpi (26 fata de 42%) [43]. Administrarea unei a doua doze de infliximab, in decursul celor opt saptamani de la prima administrare, a parut a avea, de asemenea, un efect protector.

Dezvoltarea autoanticorpilor. Unii pacienti dezvolta anticorpi antinucleari (ANA) in urma tratamentului, a carui semnificatie clinica este incerta. In trialurile clinice, un total de 9,1% dintre indivizii care au primit infliximab au dezvoltat anticorpi anti-ADN dublu spiralat in comparatie cu 0% din grupul de control [58]. In mod similar cu ANA, dezvoltarea anti-ADN dublu spiralat a fost semnificativ mai mica la pacientii tratati cu imunsupresive, cum sunt corticosteroizii, AZA sau 6-MP (3 versus 21%).

Infectiile. Infectiile existente reprezinta o contraindicatie absoluta pentru administrarea infliximab. Pacientii suspectati de abces trebuie mai intai evaluati si supusi unui drenaj adecvat inainte de tratament. Infliximab trebuie intrerupt la pacientii care dezvolta infectii severe, inclusiv sepsis. Este recomandat cu tarie ca toti pacientii ce sunt planificati pentru infliximab sa fie urmariti pentru tuberculoza activa sau latenta cu testarea cutanata la PPD si radiografie toracica. Orice pacient care este gasit pozitiv trebuie tratat adecvat inainte de initierea tratamentului cu infliximab. Caracteristicile clinice (inclusiv expunerea la TBC, calatoria, sau simptomele) trebuie bine cantarite, din moment ce 70% dintre pacientii cu IBD considerati pentru infliximab sunt anergici la testarea cutanata [99].

Trebuie evidentiat potentialul organismelor oportuniste, care este crescut atunci cand pacientii cu BC sunt tratati cu multiple imunomodulatoare. Un studiu a raportat 12 pacienti cu listerioza, 9 cu pneumonie in urma Pneumocystis carinii, 7 pacienti cu histoplasmoza, 6 cu aspergiloza, si 7 cu infectie severa cu candida [71]. Food And Drug Administration a descris 15 cazuri de infectie cu Lysteria monocytogenes asociata cu infliximab si etanecerpt [129]. Drept urmare acesti pacienti au fost sfatuiti sa evite alimentele ce sunt potentiale surse ale acestor bacterii (de exemplu, branza moale, laptele nepasteurizat) [128].

Malignitatea. O preocupare in ceea ce priveste infliximab este aceea a riscului crescut de afectiuni limfoproliferative si alte boli maligne. Un nou avertisment (din octombrie 2004) descrie un risc de 6 ori mai mare de limfom in comparatie cu o rata prevazuta la populatia generala, atunci cand se iau in considerare pacientii care au primit infliximab pentru BC sau artrita reumatoida. Au fost, de asemenea, descrise un numar de 13 afectiuni maligne, altele decat limfomul (in general cancer de san, colorectal, melanom), dar legatura cu tratamentul este neclara.

Afectiunile neurologice. Au fost descrise in studii cu infliximab afectiuni precum scleroza multipla, nevrita optica sau mielita si vasculita sistemica. Infliximab trebuie, prin urmare, utilizat cu atentie la toti pacientii afectati de cele anterior amintite, iar tratamentul trebuie intrerupt la aparitia de reactii adverse la nivelul sistemului nervos central.

Reactiile hematologice. Au fost evidentiate cazuri de leucopenie, neutropenie, trombocitopenie si pancitopenie, dintre care unele fatale. Este recomandata, deci, prudenta la pacientii cu un istoric hematologic semnificativ, si intreruperea tratamentului atunci cand apar dereglari hematologice.

Hepatotoxicitatea. Au fost semnalate reactii hepatice in urma administrarii preparatului, la doua saptamani de la inceperea tratamentului, pana la un an. Unele cazuri au fost fatale, sau au necesitat transplant hepatic. FDA recomanda intreruperea administrarii la aparitia icterului si/sau a cresterii nivelului enzimelor hepatice (definit ca ≥ 5 x fata de limita normala). In plus, pacientii cunoscuti ca fiind purtatori ai hepatitei B trebuie monitorizati, datorita riscului de reactivare.

9. TRATAMENTUL MEDICAL

AL FORMELOR CLINICO-EVOLUTIVE

Tabelul 5. Criterii de severitate ale BC.

1. Formele severe de ileita, ileocolita si colita Crohn

Aceste forme ridica probleme deosebite de tratament. In special formele enterale si ileale sunt insotite de denutritie [50].

Masuri generale. Cel mai important obiectiv il constituie terapia nutritionala. Se constituie nutritie parenterala totala sau dieta alimentara in cazurile foarte severe. Combaterea deficitelor nutritionale se face prin tratament de substitutie cu fier, calciu, magneziu, vitamine lipo- si hidrosolubile.

Antibioterapia este mai importanta in BC folosindu-se metronidazol, metronidazol plus ciprofloxacina sau metronidazol plus claritromicina.

Corticosteroizii reprezinta tratamentul de baza in BC. Tratamentul se face cu echivalentul de 60 mg Prednisolon pe zi, administrat parenteral in prima saptamana. Daca rezultatul este pozitiv se continua cu 60 mg prednisolon per os in urmatoarea saptamana (Fig. 4.).

Fig. 4. Algoritmul terapeutic standard al colitei ulceroase

In cazul in care raspunsul nu este pozitiv se incepe nutritia parenterala si se continua tratamentul parenteral cu CS.

Dupa obtinerea raspunsului pozitiv, se incepe tratamentul per os cu prednisolon dupa schema enuntata mai sus.

Tratamentul de intretinere se face cu 10 mg Prednisolon timp de 6 luni, urmarindu-se apoi evaluarea periodica, dupa algoritmul expus mai jos. Lipsa de raspuns la nutritia parenterala si la CS administrat i.v. indica problema tratamentului chirurgical.

2. Formele moderate si usoare de BC

In aceste forme se incepe tratamentul de 60 mg Prednisolon oral si se scade doza pana la 10 mg/zi in decurs de 6 saptamani. Tratamentul de intretinere dureaza 6 luni cu doza de 10 mg/zi. Daca dupa intreruperea medicatiei apare recidiva se incepe tratamentul oral cu Prenisolon asociat eventual cu Azatioprina 1 mg/kg corp. Tratamentul continuu poate sa mentina pacientul asimptomatic [50].

III. TRATAMENTUL CHIRURGICAL

1. CAND SE IMPUNE ABORDUL CHIRURGICAL?

Tratamentul medical avansat a redus necesitatea uregentelor chirurgicale datorate complicatiilor catastrofice, cum ar fi hemoragia masiva, perforatia, colita fulminanta si obstructia colonica acuta [50]. Pe de alta parte, dezvoltarea procedurilor ce prezerva continenta, cum este anastomoza canalului anal cu pouch-ul ileal, au facut din chirurgie o optiune mai atractiva pentru pacientii la care tratamentul medicamentos nu mai are efecte sau este nedorit.

Indicatia cea mai obisnuita pentru chirurgie este activitatea bolii care a fost intractabila la terapia medicamentosa. In orice caz, termenul de "intractabil" este greu de definit. Anumiti autori considera ca boala trebuie considerata intractabila, atunci cand aceasta, sau tratamentul sau medicamentos, sunt asociate cu inrautatirea calitatii vietii [26, 94]. Dar, acesti parametri sunt greu de masurat si sunt variabili de la individ la individ.

Majoritatea pacientilor (70-80%) necesita, in final, cel putin o interventie chirurgicala de-a lungul evolutiei bolii.

Indicatiile chirurgicale includ:

simptome persistente in ciuda terapiei corticosteroide cu doze inalte;

dependenta de steroizi pentru mentinerea remisiei;

progresia bolii si inrautatirea simptomelor, sau un nou debut al complicatiilor, in timpul tratamentului medicamentos maxim;

complicatii semnificative legate de tratament, cum ar fi efectele adverse severe la preparatele steroidiene;

detectarea displaziei neechivoce la pacienti cu colita de lunga durata in timpul urmaririi endoscopice.

suspiciunea de stricuri sau fistule maligne.

Realizarea tratamentului chirurgical s-ar putea sa fie diminuata de un numar de alti factori, cum sunt: prezenta anemiei sau hipoproteinemiei, si stagnarea cresterii la copii. Pe de alta parte, recurgerea la chirurgie poate fi accelerata de afectiuni comorbide severe, sau cele la care rezectia intestinala anterioara reprezinta un risc pentru dezvoltarea sindromului de intestin scurt.

Manfestarile extraintestinale. Legatura dintre manifestarile extraintestinale ale BC si necesitatea interventiei chirurgicale nu este inca bine definita. Complicatiile extraintestinale in sine, arareori necesita operatie, dar deseori contribuie la decizia acesteia. In orice caz, vindecarea piodermei gangrenoase dupa rezectia intestinala este incerta, spondilita anchilozanta si artrita pot sa nu regreseze dupa chirurgie, iar progresia colangitei sclerozante pare a nu avea nici o relatie cu prezenta sau absenta procesului inflamator al colonului. O indicatie extracolonica rara pentru colectomie si splenectomie este anemia hemolitica masiva, care nu este responsiva la tratamentul medical [26, 66]. Complicatiile tromboembolice ce ameninta viata, eritemul nodos, artralgia articulatiilor mici si mari, par a beneficia cel mai mult in urma proctocolectomiei [53]. Cancerul colorectal este o complicatie mai putin obisnuita, dar importanta la pacientii care au fost supusi unui transplant hepatic pentru colangita sclerozanta primara. Astfel de pacienti necesita urmarire continua.

Optiuni chirurgicale pentru BC. BC poate implica intregul tract gastrointestinal si este o boala cronica, difuza, recurenta, ce nu este curabila prin tratament chirurgical. Drept urmare, aceasta este, de obicei, rezervata pentru pacientii la care complicatia se dezvolta sau care au simptome refractare la terapia medicala. Indicatiile majore pentru chirurgie sunt obstructia si perforatia intestinului subtire, disfunctia si insuficienta cronica in raspunsul la terapia medicamentoasa la cei cu implicare colonica. In unele cazuri, chirurgia poate fi mijlocul cel mai eficace de a restabili sanatatea si de a imbunatati calitatea vietii, in mod special la pacientii cu strictura sau boala fistulizanta pe segment scurt [76, 36]. Calitatea vietii pacientilor tratati medicamentos pentru afectiunea ileala a segmentului distal trebuie sa fie comparata cu rezectia chirurgicala.

Abordarea chirurgicala trebuie sa se focalizeze pe ariile simptomatice ce cauzeaza complicatii, cum sunt obstructia, sangerarea sau perforatia. Rezectia este realizata atunci cand segmentele intestinale sunt inflamate sau perforate activ sau subacut, sau atunci cand este un abces sau fistula la un organ adiacent. Marginile neafectate de boala sunt stabilite printr-o inspectie minutioasa. Prezenta catorva ulcere aftoase nu determina o rezectie viitoare, iar marginile rezectiei extensive nu sunt neaparat necesare, din moment ce boala microscopica a marginilor nu este asociata cu o rata crescuta a recurentei [45]. Unii chirurgi recomanda crearea anastomozelor "side-to-side", dupa rezectia ileocolonica, deoarece latimea mare poate impiedica dezvoltarea recurentelor simptomatice. Dar alte studii nu au confirmat acest lucru [128]. Abordul laparoscopic a fost folosit din ce in ce mai mult la pacienti bine selectati, chiar si la cei cu recurenta bolii [24, 64]. Ei au demonstrat o morbiditate mai scazuta, recuperare rapida, si costuri mai reduse, o data cu descresterea incidentei obstructiei intestinului subtire [13, 153]. Selectarea optima a pacientilor si evolutiilor abordurilor laparoscopice continua sa fie studiate. Un raport a gasit ca necesitatea conversiei la o procedura deschisa este determinata de severitatea bolii; predictori independenti ai conversiei includ episoade de recurenta medicala a BC si prezenta abceselor intraabdominale sau fistulelor in momentul laparascopiei [3].

2. METODE DE TRATAMENT CHIRURGICAL

In boala duodenala. BC duodenala rareori necesita chirurgie. Indicatiile majore sunt obstructia si mai putin perforarea sau formarea fistulelor. In mod caracteristic se realizeaza gastrojejunostomie, mai degraba decat rezectie. Sunt, de asemenea, descrise, stricturoplastia, duodenojejunostomia si dilatarea cu balon endoscopic [148].

Fistulele. Dupa rezectia si anastomoza segmentului afectat, fistulele la organele adiacente (stomac, duoden, vezica urinara, vezicula biliara, colonul sigmoid) pot fi inchise prin suturarea locului de intrare. Rezectia segmentului adiacent este necesara numai daca este implicare primara a BC. Bypass-urile trebuie evitate datorita persistentei bolii in segmentele bypass-ate, care poate determina formarea abceselor, sangerare, perforare, supradezvoltarea bacteriana si malignitate. Managementul optim al fistulelor perianale depinde de anatomia lor (Fig. 5.).

Fig. 5. Drenajul unei fistule perianale si a abcesului

(https://www.nlm.nih.gov/medlineplus)

Stricturile intestinale pot fi indepartate prin rezectie; rezectia intestinului subtire sincrona la pacienti cu stricturi multiple este comuna [132]. Stricturoplastia sau dilatarea cu balon pot reprezenta alternative potrivite pentru pacientii selectati.

Stricturoplastia poate indeparta simptomele si este deseori realizata impreuna cu rezectia sincrona a intestinului subtire [131, 139] (Fig. 6.). Poate fi, de asemenea, realizata fara excizia intestinului [77, 78]. Stricturoplastia implica crearea inciziei longitudinale prin aria ingustata, in timpul inchiderii transversale, ceea ce largeste intestinul. Stricturoplastia se potriveste in mod particular pacientilor care prezinta arii scurte, localizate, de stenoze cronice, si care prezinta un risc crescut de sindrom de intestin scurt, in urma rezectiei intestinale anterioare [152]. Nu trebuie realizata interventia in timpul inflamatiei acute a intestinului. Pentru structuri extensive sau care apar secvential de-a lungul segmentelor intestinale, stricturoplastiile isoperstaltice "side-to-side" sau alte tipuri neconventionale, sunt sigure si eficace.

Stricturoplastia a fost asociata cu rezultate excelente, ce includ indepartarea obstructiei, capacitatea de a renunta la steroizi, ameliorarea simptomelor [152, 40, 140]. Riscul fistulei sau formarea stricturii recurente sunt diminuate si comparabile cu rezectia. Nu se cunoaste inca daca prezervarea intestinului afectat creste riscul malignitatii. Urmatoarele observatii (ale diferitelor rapoarte) au fost facute de un studiu retrospectiv, care a inclus un numar de 314 pacienti (care au fost supusi la 1 124 striscturoplastii) [41]:

Rezectie intestinala sincrona a fost realizata la 66% dintre pacienti.

Morbiditatea totala a fost de 18% (complicatiile septice au aparut la 5% dintre pacienti).

Factori de risc semnificativi ai morbiditatii au fost pierderea ponderala preoperatorie si varste inaintate.

Rata de recurenta chirurgicala a fost de 34% in timpul urmaririi, in medie, de 7 ani.

Varstele tinere au avut un factor predictor al recurentei.

Fig. 6. A., B. obstructie ileala; C. - E. Stricturoplastie

(https://www.nlm.nih.gov/medlineplus)

Dilatarea cu balon. O alta metoda de dilatare a stricturilor intestinale este balonul hidrostatic [28]. Experienta este relativ limitata in comparatie cu stricturoplastia sau rezectia, iar eficacitatea pe termen lung si siguranta sunt, prin urmare, mai putin bine stabilite. Un raport a inclus 55 de pacienti cu 59 de stricturi ileocolonice, care au fost supusi la 78 proceduri de dilatare [32]. Aceste proceduri au fost realizate endoscopic la pacienti sub anestezie generala. Un numar de 70 de proceduri (90%) au avut succes din punct de vedere tehnic. Perforatia a aparut la 6 pacienti (11%), dintre care doi au necesitat chirurgie, iar patru s-au recuperat cu tratament medicamentos. Simptomele obstructive au disparut la 62% intr-un interval de pana la 11 luni de la procedura. Dilatarea cu balon poate fi utila in situatii in care este de dorit amanarea interventiei chirurgicale. Dar, trebuie, totusi, avute in vedere riscurile semnificative de perforare, care cresc substantial morbiditatea.

Stenting-ul. A fost descrisa amplasarea unui stent metalic expansiv in cadrul stricturilor, dar experienta este limitata, iar siguranta acestei metode este incerta [89].

Boala colorectala. Sunt disponibile diferite alternative pentru pacientii ce necesita chirurgie electiva pentru BC colorectala, de la ileostomia temporara, pana la rezectia segmentelor colonului afectat, sau chiar a intregului colon sau rectului. Desi controversat, se pare ca principiile conservatoare aplicate bolii, ce implica intestinul subtire, trebuie, de asemenea, considerate in managementul chirurgical al colitei Crohn. Pacientii care au un rect prezervat trebuie sa fie urmariti in mod regulat postoperator, datorita unui risc diminuat de malignizare [151].

Procedurile optime depind, in parte, de extinderea bolii si de aspectul clinic:

Colectomia segmentara poate fi adecvata pentru ariile izolate ale implicarii colonice [105]. O anastomoza ileorectala poate fi realizata daca rectul este prezervat. Insa aproximativ o jumatate dintre pacienti necesita proctectomie subsecventa [68] (Fig. 7.);

Fig. 7. A. Rezectia cecului si colonului; B. Anastomoza ileorectala

https://www.nlm.nih.gov/medlineplus

Proctocolectomia totala este indicata la pacientii cu boala colorectala difuza, extensiva (Fig. 8.);

Fig. 8. Proctocolectomie si ileostomie tip Brooke

https://www.nlm.nih.gov/medlineplus

Colectomia subtotala cu ileostomie este, de obicei, realizata in situatii de urgenta;

Rezectia abdominoperineala cu colostomie terminala permanenta este adecvata in cazul pacientilor cu BC severa la nivelul anorectului. Proctectomia intersfincteriana este recomandata pentru minimalizarea riscului ranilor ce nu se vindeca si disfunctiei sexuale sau urinare [8, 78]. Intr-o serie in care s-a utilizat aceasta tehnnica, ejacularea postoperatorie retrograda si impotenta au aparut la numai 4% dintre pacienti [78]. Procedura Hartmann joasa ar trebui considerata in prezenta bolii anorectale severe si aparitiei sepsisului; aceasta poate fi urmata de proctectomia perineala la o data mai tarzie [129].

Prezenta bolii perianale grave nu este neaparat o indicatie chirurgicala, fiind foarte des asimptomatica.

Cand este nevoie de interventie chirurgicala trebuie avute in vedere urmatoarele principii:

Rezectia trebuie sa se limiteze la extirparea partii intestinale mai grav afectata si trebuie realizate anastomoze termino-terminale, chiar si atunci cand exista un proces inflamator in tesuturile anastomozei.

Procedeele cu derivatie (ca de exemplu, colostomia ileotransversa pentru o ileocolita) trebuie sa fie evitate, deoarece se asociaza cu un risc ridicat de recidiva.

In prezenta fistulelor, tratamentul chirurgical trebuie sa fie facut in etape. De exemplu, primul procedeu poate consta intr-o ileostomie supraiacenta tuturor fistulelor. Aceasta permite ca boala activa sa fie stopata, iar pacientul sa ia in greutate si sa se normalizeze din punct de vedere nutritional. Apoi, poate avea loc o a doua interventie cu scopul de a rezeca intestinul afectat si fistulele. In cazul unei colite Crohn extensive poate fi necesara o proctocolectomie si este probabil ca aceasta operatie sa fie preferata unei anastomoze ileorectale, care asociaza un risc crescut de recidiva.

La Oxford, colita Crohn, care nu raspunde tratamentului medical, este tratata printr-o ileostomie divizata. Se administreaza apoi corticosteroizi, in perfuzie, zilnic, in interiorul colonului izolat. Apoi, de-a lungul a 1-2 ani, majoritatea pacientilor se vindeca si este posibila restaurarea continuitatii anatomice. Acest procedeu este cel mai des urmat de o remisie prelungita, desi nu toate centrele chirurgicale recunosc aceasta experienta.

Toate procedeele chirurgicale trebuie sa fie insotite de administrarea de corticosteroizi, cu scopul de a minimaliza riscul unei exacerbari importante postoperator.

Tratamentul chirurgical al BC este sistematizat in tabelul 6.

Tabelul 6. Tratamentul chirurgical in BC

Recurenta. Rata recurentei postoperatorii la pacientii supusi rezectiei si anastomozei este inalta. Recurenta endoscopica atinge 80% la un an, in timp ce rata recurentei clinice este de 10-15% pe an [113, 91]. In majoritatea seriilor, pana la 20% dintre pacienti nu vor avea recurenta clinica nici chiar la 15 ani postoperator. Cei cu constatari endoscopice si radiologice severe prezinta un risc crescut de a dezvolta simptome (72 versus 42% la cei cu afectiune minima dintr-o serie) [113].

Rata de recurenta este mai joasa la pacientii cu colita Crohn care au fost supusi unei colectomii totale si ileostomii in comparatie cu cei cu boala ce implica alte segmente ale tractului digestiv. Astfel de pacienti prezinta numai 10% rata de recurenta la nivelul intestinului subtire la interval de 10 ani [50]. Un numar de optiuni medicale sunt disponibile pentru a reduce riscul recurentei.

V. PROFILAXIA MEDICAMENTOASA A BOLII CROHN POSTOPERATORII

Boala Crohn este o afectiune inflamatorie intestinala ce rezulta intr-o morbiditate semnificativa si o povara economica [87, 147]. In ciuda tratamentului medical avansat, aproximativ 50% dintre pacienti vor avea nevoie de rezectie in decurs de 10 ani, in timp ce 80%, in decurs de 20 de ani [92]. Cele mai comune indicatii pentru chirurgie, dupa cum s-a mentionat mai sus, sunt reprezentate de esecul terapiei medicale si obstructia intestinala.

Ratele de recurenta si definitii. Recurenta postoperatorie poate fi definita drept constatari endoscopice, simptome sau necesitati ale rezectiei subsecvente.

Recurenta endoscopica o precede pe cea clinica. Apare mai des pe partea anastomozei chirurgicale si se caracterizeaza initial prin ulceratii aftoase si serpinginoase [112]. Aceste constatari endoscopice au fost prezente la 73 si 85% pacienti in decurs de un an si trei ani postoperator, intr-o cohorta de 89 pacienti care au fost supusi rezectiei ileale [112, 100]. Constatari asemenatoare au fost descrise si de un alt raport, in care 72% dintre pacienti au avut constari endoscopice dupa un an, fara o prea mare crestere la pacientii examinati la un interval de 1 pana la 3 ani (77%) [112]. Rata recurentei poate fi mult mai scazuta la pacientii cu colita Crohn, ce sunt supusi unei colectomii totale si ileostomii. Astfel de pacienti au numai 10% rata de recurenta in intestinul mic la 10 ani, de obicei la nivelul intestinului imediat deasupra stomei [50, 18].

Explicatia acestei largi variatii in rata de recurenta intre cei care au rezectie si anastomoza, anastomoza versus colectomie si ileostomie pot fi legate de contactul cu continuturile intestinale in ileonul neoterminal [39, 108].

Este incerta legatura dintre severitatea observatiilor endoscopice si evolutia clinica. In timp ce unele studii au gasit faptul ca datele radiologice si endoscopice (cum ar fi structura, ulceratia porfunda, imaginea in piatra de pavaj sau fistulizarea) au prezis recurenta simptomatica [112, 39], altele au aratat o corelatie slaba intre recurenta simptomatica, endoscopica si cea chirurgicala [90, 34].

Recurenta clinica este mai obiectiva. Indexul BC (CDAI) a fost deseori folosit pentru a determina o masuratoare obiectiva a activitatii clinice.

Necesitatea chirurgiei repetate dupa rezectia ileocolonica si anastomoza se intalneste la aproximativ 50% din cazuri in decurs de 10 ani [72, 5].

Predictori ai recurentei. Factorii de risc ai recurentei postoperatorii raman slab definiti in ciuda multiplelor studii. Se considera urmatorii factori ca fiind de risc pentru recurenta precoce, desi calitatea si consistenta datelor sunt mai putin decat ideale.

Durata scurta a bolii preoperatorii [118].

Fumatul - diferite studii mici au sugerat faptul ca fumatul creste riscul recurentei clinice, endosccopice si chirurgicale [108, 97], desi nici un studiu amplu prospectiv nu a sprijinit aceasta concluzie [98].

Perforatia intestinala. Date conflictuale exista si in ceea ce priveste cresterea riscului de recurenta in cazul prezentarii cu perforatie intestinala [67, 77]. Un raport a sugerat ca riscul recurentei cu o alta perforare a fost crescut, desi riscul total al recurentei nu a existat [149]. Ca si regula generala, pacientii cu un istoric al perforatiilor au avut un prognostic mai rau [18].

Boala raspandita - prezenta bolii raspandite a fost asociata cu recurenta clinica sau endoscopica [93, 15].

Evidenta pentru profilaxia medicala. Rata inalta a recurentei postoperatorii a stimulat multiple studii de terapie profilactica. Nu au fost inca definite abordari optime.

Sulfasalazina. Cel putin trei trialuri randomizate controlate au comparat sulfasalazina cu placebo, dar au aratat rezultate discordante [134, 42]. Cel mai mare studiu a gasit o reducere semnificativa a riscului recurentei la un an, dar beneficiul nu a fost mai lung de trei ani [42]. De aceea, rolul sulfasalazinei in preventia BC postoperatorii este neclar.

analiza unui subset al unui trial mare controlat ce implica pacienti cu BC activa si fixa a inclus 48 pacienti asimptomatici, care au fost introdusi randomizat la sulfalazina, prednison, azatioprina sau placebo si au fost urmariti postperator [134]. Nici un preparat medicamentos nu a fost superior placebo in prevenirea reacurentei clinice la un an.

Un al doilea studiu a 66 pacienti randomizati la sulfasalazina (3 g/zi) sau placebo nu a aratat nici un beneficiu la 12 luni [146]. Continuarea urmaririi a 26 pacienti timp de 18 luni a evidentiat o reducere a ratei de recurenta (13 versus 45%) care nu a atins semnificatia statistica [146].

Un trial randomizat controlat pe o perioada de trei ani, ce a implicat 232 pacienti, a evaluat combinarea recurentelor endoscopica, radiologica si clinica [42]. La un an, ratele de recurenta au fost semnificativ mai joase in grupul tratat (16 versus 28%). Din pacate, beneficiul nu a mai fost evident si la trei ani.

Mesalazina. S-a dovedit ca profilaxia cu mesalazina este asociata numai cu un beneficiu modest in prevenirea recaderii. Desi exista incertitudini cu privire la eficacitatea ei, mesalazina este, in general, sigura si bine tolerata, de aceea, reprezinta o optiune rezonabila cel putin la cativa pacienti.

Urmatoarele ilustreaza constatarile a doua studii mari:

Cel mai mare studiu a cuprins 318 pacienti care au fost randomizat tratati cu Pentasa (4 g/zi) sau placebo, timp de 18 luni [85]. Pentasa nu a fost mai eficace decat placebo in prevenirea recaderii clinice dupa 18 luni (rate cumulative de recaderi de 25 versus 31%). O reducere semnificativa a ratei de recurenta a fost observata numai la un subgrup de pacienti cu boala intestinala izolata.

Un studiu anterior a evaluat recurenta clinica la 163 pacienti care au fost randomizat tratati cu mesalasina (3 g/zi) sau placebo [90]. Desi trialul a favorizat mesalazina (rata de risc de 0,628 in grupul tratat), beneficiul se poate datora, in parte, excluderii pacientilor cu rezectii nonanastomotice [1]. Alte studii, insa, au gasit efectul terapeutic cel mai bun, in boala colonica izolata [90].

Corticosteroizii. Nici un steroid conventional, nici budesonide, nu a aratat vreun beneficiu in tratamentul de intretinere postoperator [14]. De aceea, corticosteroizii nu au nici un rol in prevenirea recaderii chirurgicale.

Antibioticele. Observatia potrivit careia boala recurenta se dezvolta numai cand mucoasa este reexpusa la continutul intestinal sugereaza faptul ca bacteriile pot avea un rol in promovarea bolii recurente si furnizeaza un motiv pentru trialurile controlate ale profilaxiei cu antibiotice [39, 108].

Au fost facute cel putin doua trialuri controlate pentru prevenirea recurentei postoperatorii. Unul dintre aceste rapoarte a inclus un numar de 60 pacienti care au fost supusi rezectiei ileale curative si anastomozei primare; ulterior, acestia au fost inclusi randomizat la trei luni de tratament cu metronidazol (20 mg/kg/zi) sau placebo [114], incepand cu o saptamana dupa rezectia chirurgicala. Au fost observate urmatoarele beneficii ale tratamentului cu metronidazol:

la trei luni, o rata mai joasa a recurentelor endoscopice totale (52 versus 75%) si severe (13 versus 43%) in ileonul neoterminal.

rata de recurenta clinica mai scazuta la un an (4 versus 25%) si la trei ani (30 versus 50%). Numai diferenta la un an a fost statitistic semnificativa.

Datele sugereaza un beneficiu modest al antibioticelor nitroimidazolice in prevenirea recurentei postoperatorii in timpul primului an dupa rezectie la pacientii cu boala ileala si ileocolonica. Rolul lor este, in orice caz, incert, in mod particular daca se considera necesitatea tratamentului de lunga durata si potentialul efectelor adverse.

Azatioprina si 6-MP. Majoritatea experientelor cu azatioprina (AZA) sau 6-mercaptopurina (6-MP) dupa rezectia chirurgicala au fost realizate la pacienti cu BC care au fost supusi rezectiei intestinului implicat in mod predominant. La astfel de pacienti este preferabil a nu se rezeca o alta arie a tractului intestinal decat cea care este implicata, si in care complicatiile nu au aparut. In aceste circumstante AZA sau 6-MP pot fi eficace pentru mentinerea remisiei in ariile minim implcate, si intarzierea recurentei in ariile de rezectie.

In ciuda experientei clinice ridicate cu AZA si 6-MP pentru aceasta indicatie, exista numai cateva trialuri controlate. Considerate impreuna, datele disponibile nu arata nici un beneficiu uniechivoc al AZA sau 6-MP in prevenirea recaderii postoperatoriii. In cel mai bun caz, pot fi aproximativ 10% mai eficace decat utilizand mesalazina. Sunt necesare alte studii pentru clarificarea magnitudinii beneficiului si identificarea subsetului de pacienti care pot beneficia mai mult. Intre timp, aceste preparate continua a fi utilizate la pacienti selectati, considerati a avea un risc mai mare al recaderii [120]. Pacientii care au avut o a doua recurenta ce necesita chirurgie si care, prin urmare, au demonstrat, ca ei au un risc mai semnificativ pentru recadere dupa chirurgie, pot beneficia mai mult de imunosupresive, cum sunt AZA si 6-MP.

O singura preocupare este semnalata, si anume ca utilizarea 6-MP sau AZA pot creste riscul complicatiilor postoperatorii, in mod special infectii. In orice caz, astfel de asocieri nu au fost observate in studiile retrospective.

Durata optima a tratamentului cu imunomodulatoare este necunoscuta.

Probioticele. Exista o evidenta neclara care sa poata sustine utilzarea probioticelor pentru mentinerea postoperatorie, desi cel putin doua trialuri controlate au sugerat un rol potential.

Un raport a inclus 40 de pacienti care au fost inclusi in mod randomizat la trei luni de rifaximin oral (un antibiotic nonabsorbabil) urmat de un cocktail probiotic VSL#3 timp de noua luni sau mesalazina (4 g/zi) timp de 12 luni [22]. Nu a fost nici o reducere semnificativa a recurentei endoscopice in grupul antibiotic/VSL#3 la un an (20 versus 40%). Este inca neclar daca acest beneficiu se datoreaza antibioticelor mai degraba decat probioticelor.

Un al doilea studiu a comparat Lactobacillus rhamnosus GG versus placebo si nu a aratat nici un beneficiu in recurenta endoscopica la un an [106].

Recomandari. Nu s-a ajuns la nici un consens in ceea ce priveste strategia optima pentru prevenirea BC recurente postoperator. Se pot lua in considerare, insa, urmatoarele:

Renuntarea la fumat.

Anumite forme de tratament profilactic medical la toti pacientii.

Mesalazina (3-4 g/zi in formula ce actioneaza asupra ariei intestinale afectate) la pacientii care par a fi beneficiat de mesalazina preoperator, cei cu risc scazut de recadere sau cei care nu doresc sa primeasca alti agenti cu reactii adverse mai puternice. Desi datele au fost mixate, toate sprijina un beneficiu modest (aproximativ 6-14% in comparatie cu placebo) care a combinat siguranta excelenta, fapt ce le situeaza ca si tratament de electie la astfel de pacienti. Este necunoscuta relatia cost eficacitate a acestei abordari.

6-MP sau AZA la pacientii care au un risc crescut de recurenta sau o evolutie precara in urma recaderii. Acestea includ pacientii cu boala jejunala sau ileo-colonica extinsa; pacientii a caror prezentare initiala a BC necesita chirurgie; pacientii cu perforare spontana; cei ce necesita o a doua rezectie; pacientii a caror tratament medical a esuat; pacientii care nu au renuntat la fumat. Trebuie folosite doze de AZA 2 mg/kg corp/zi sau 6-MP 1,5 mg/kg corp/zi,intrucat aceastea s-au dovedit a fi eficace in tratamentul de intretinere a rezultatului non-chirurgical. Este sugerat ca acesti pacienti sa fie preparati pentru un tratament indefinit.

Antibioticele imidazolice au efecte clinice mai consistente decat mesalazina in tratamentul de scurta durata, dar utilizarea lor pe termen lung este limitata de efecte adverse, iar doza optima necunoscuta. Metronidazolul (500 mg oral de 3 ori pe zi) timp de 3 luni postoperator reprezinta o strategie rezonabila la pacientii ce nu doresc terapie pe termen lung.

Eficacitatea probioticelor este nedovedita, motiv pentru care nu pot fi, inca, recomandate in stabilizarea evolutiei postoperatorii.