Mecanismele patogenice care conduc spre SIDA

A. Distrugerea si depletia limfocitului T CD4 cu functii multiple

- activarea macrofagelor, inducerea de activitati T citotoxice si T supresoare, activarea limfocitelor B, secretie de citokine

- este considerat elementul principal

Efectul citopatic ar fi rezultatul:

1) actiunii directe virale, prin acumulare de ADN viral integrat, sinteza masiva de ARN viral si de ARN celular anormal, cresterea permeabilitatii membranei celulare prin inmugurirea virala si inducerea de sincitii, ce evolueaza spre liza rapida.

2) actiunii indirecte prin mecanisme:

a) de tip autoimun - gp 120 ca si gp41, contin secvente peptidice omoloage cu CMH II (complexul major de histocopatibilitate), care, prin autoactivarea CTL, declanseaza raspunsuri umorale autologe si raspunsuri citotoxice, care lizeaza limfocite T CD4 neinfectate.

b) In infectia cu HIV s-a observat apoptoza "in vitro" a celulelor limfoblastoide sau a mononuclearelor periferice; apoptoza poate rezulta "in vivo", ca urmare a concentratiilor mari de autoanticorpi sau prin activarea limfocitului T, cand macrofagul prezentator de Ag este infectat; proteina tat este inductoare de apoptoza;

c) HIV se comporta ca supraantigen, aceasta conducand la deletia subseturilor T purtatoare de lanturi V

d) prin mecanisme imune de tip ADCC citotoxicitate celulara anticorpdependenta), care previn diseminarea HIV cu celule infectate.

B. Inducerea de anomalii functionale la limfocitele T CD4 care se manifesta prin:

a) scaderea expresiei CD4 (inhibarea sintezei CD4 sau complexarea gp 120 cu CD4) si a raspunsurilor proliferative fata de diverse Ag (de ex. Candida albicans); alterarea interactiunilor CD4-CMH II, necesare raspunsurilor specifice fata de Ag;

b) alterari ale memoriei imune prin infectarea preferentiala "in vivo" si "in vitro" a celulelor T ce exprima CD26 (subpopulatie de limfocite T CD4 de memorie);

c) suprimarea producerii IL-2, care afecteaza numarul si activitatea limfocitelor CD8;

d) inducerea semnalelor de activare a limfocitelor T CD4 prin complexul gp 120 CD4;

e) scaderea expresiei TCR (T cell receptor) pe limfocitele T prin interatiunea gp120 CD4

C. Inducerea de anomalii functionale la alte tipuri de celule.

a) Macrofagele si monocitele, ca urmare a infectiei cu HIV, sunt deficitare in declansarea sintezelor de interferon, in functiile chemotactice si in raspunsurile efectoare de tip ADCC citotoxicitate celulara anticorpdependenta)

b) Limfocitele B sunt refractare la semnalele de activare T independente; se constata o crestere a numarului de celule ce secreta anticorpi. O data cu progresia bolii, numarul celulelor B scade;

D. Infectia precursorilor celulari hematopoietici medulari

conduce la supresia hematopoiezei, soldata cu trombocitopenie, granulocitopenie, anemie si pancitopenie. Totodata, infectia precursorilor T, de origine timica, se manifesta prin absenta cresterii si diferentierii limfocitelor T infectate cu HIV;

E. Dezechilibre in productie de citokine

a) hiperactivarea compartimentului monocite/macrofage cu hiperproducere de IL-1, IL-6 si TNF, sub influenta transactivatoare a proteinei tat;

b) hiperproducere de proteine antiinflamatoare, IL-1 si IL-10, care inhiba monokinele inflamatorii IL-12; de asemenea, expresia IL-8 cu rol antiinflamator este crescuta "in vitro" in celulele infectate cu HIV-1;

c) producere scazuta de IL-12;

d) o data cu progresia bolii se constata scaderea IL-2 si a IFN si cresterea sintezelor de IL-4 si IL-l0. Acestea conduc la o hiperreactivare cronica a sistemului imun, in contrast cu deficientele functiilor limfocitare; simultan, se produce o activare policlonala, dar si un raspuns anormal fata de Ag;

e) mecanismele asociate cu infectia sistemului nervos sunt incomplet cunoscute; este probabil ca efectului distructiv direct, prin infectie si indirect, prin mecanisme imune asupra microgliilor care exprima coreceptori CCR3 si CCR5 (chemokine receptor) sa i se adauge inducerea de citokine cu efect toxic si distructiv asupra celulei nervoase; astrocitele, consecutiv infectiei cu HIV, induc sinteza de TNF, limfotoxine, IL-10, IL-6, TNF, microgliile IL-10, TNF, iar limfocitele T, TNF, expresia tuturor acestora determinand disfunctii grave cerebrale; proteinele virale gp 120, gp 41 si tat sintetizate la niveluri crescute sunt toxice pentru celula nervoasa si competitive cu factori neurotrofici, ca neuroleukinele; gp 120 are efect neurotoxic; lezarea oligodendrocitelor conduce la distrugeri mielinice si mielopatie vacuolara. In ansamblu, progresia infectiei HIV catre SIDA exprima anularea treptata a tuturor capacitatilor de aparare a sistemului imun.

Surse: 4,17,24,25,41,48,49,70,90,101,116,140

1. Aspecte histopatologice

Ganglionii limfatici sunt hipertrofiati, prezinta hiperplazie foliculara si proliferare a endoteliilor, chiar din perioada asimptomatica. Microscopia electronica evidentiaza prezenta virionilor. Paralel cu progresia bolii, centrii germinativi se atrofiaza si se constata depletia marcata a limfocitelor. Urmeaza involutia ganglionilor cu fibroza. Infectia HIV induce astfel, nu numai distrugerea celulelor T CD4, ci si a organelor limfoide. Afectarea creierului se manifesta prin atrofie corticala de diverse grade, leziuni ale structurilor cerebrale profunde si ale talamusului. Se constata dilatatia ventriculilor, demielinizare periventriculara si in substanta alba. Diseminate in tot creierul, se observa focare de astrocitoza, mansoane de proliferare celulara perivasculara, noduli de proliferare gliala si celule gigante multinucleate. In celulele infectate s-au detectat particule virale, ARN viral si antigene specifice.