vasodilatatie

↑ permeab.

Mediatori

Fig. 1. fiziopatologia inflamatiei

In procesul inflamator au loc modificari cu caracter de aparare (celulare, vasculare, metabolice), dar si modificari cu caracter agresional(alterative). Denumirea unei inflamatii localizate la un organ se face prin adaugarea sufixului "ita" la denumirea latina a organului: gastrita, colita, cistita, etc. Exceptie: pneumonia, pleurezia.

Reactia inflamatorie poate fi declansata de:

leziuni tisulare prin agenti fizici(temperaturi extreme , radiatii), traumatisme si agenti chimici: acizi, substante corozive, endogeni(acizi, biliari, uree, amoniac, glucoza) etc;

microorganisme: bacterii, virusuri, paraziti;

reactii de hipersensibilitate (paraziti , b. Koch, polen, cristale de siliciu),

distrugeri tisulare (infarctul), hipoxia.

Se descriu trei etape ale procesului inflamator: declansarea, efectuarea si vindecarea.

Etapa de declansare a procesului inflamator

Declansarea procesului inflamator se face prin doua tipuri de modificari­­:

stimularea terminatiilor nervoase senzitive ce produc prin reflex de axon cresterea calibrului vaselor mici si a capilarelor;

alterari initiale ale tesutului interstitial, ale vaselor mici, colagenul, proteinele necolagenice si ale celulelor parenchimatoase.

Aceste alterari activeaza sau elibereaza mediatori si enzime ce reprezinta mecanismul de declansare a inflamatiei.

In continuare au loc modificari vasculare, celulare si umorale, ce reprezinta subetapele procesului inflamator.

Raspunsul la o inflamatie acuta urmeaza in general aceeasi secventa indiferent daca este o infectie sau o necroza de tesut miocardic. Corpul va actiona strict pentru a minimaliza distrugerile tisulare.

Etapa efectorie a procesului inflamator

I. Participarea celulara in inflamatie

Are la baza in principal activitatea lizozomilor din celule ca:

Neutrofilele(60-70%) care intervin in inflamatia acuta, apartin granulocitelor polimorfonucleare( nucleu tri sau pentalobat), sunt primele care ajung in zona lezata parasind vasele prin diapedeza(90min).   

Functia principala este fagocitarea si distrugerea bacteriilor prin enzime lizozomale ca: mieloperoxidaza; hidrolazele acide; proteazele(degradeaza elastina, colagenul, proteinele membranare);

Bazofilele(0,3-0,5%), prezinta granulatii citoplasmatice care contin: histamina, heparina, substanta lent reactiva a anafilaxiei SRS-A. Intervin in inflamatie mai ales in reactiile de hipersensibilitate de tip I si tip IV, dar si in stres.

Eozinofilele (1-3%) prezinta granulatii citoplasmatice care contin: enzime hidrolitice, histamina si arilsulfataza B ce inactiveaza SRS-A.

Se gasesc in tesuturi in stari de hipersensibilitate si sangele periferic in alergii sau parazitoze.

Mastocitele se gasesc in tesutul conjunctiv al vaselor mici. Prezinta granulatii ce contin: histamina, heparina si SRS-A; elibereaza ECF. Ca agenti etiologici ai inflamatiei determina eliberarea histaminei din mastocite.

Macrofagele(3-5%), apartin fagocitelor mononucleare(sistemului monocitar- macrofag sau sistemului reticulo-endotelial), deriva din monocitele care au parasit sangele periferic(in 5 ore ajung in circulatie). Din ele fac parte: macrofagele alveolare; macrofagele pleurale si peritoneale; celule Kuppfer(ficat); celule mezangiale(renale); macrofagele fixe si mobile din ganglionii limfatici, splina ,maduva osoasa.

Functiile cele mai importante sunt: fagocitoza, imunitate, repararea tesuturilor dupa inflamatie. Sunt foarte active in stadiile secundare ale inflamatiei acute si in starile inflamatorii cronice.

Macrofagele participa la procesul de reparare si vindecare a plagilor prin indepartarea resturilor si prin eliberarea factorului de proliferare a fibroblastelor.

Limfocitele participa in toate tipurile de inflamatie.

Faza celulara a raspunsului inflamator

La contactul cu agentul patogen se activeaza aparatul locomotor celular din citoplasma periferica, de sub membrana (principalele elemente sunt actina si miozina ) ce va determina cresterea numerica si a activitatii biologice a celulelor din tesutul afectat in scopul neutralizarii, vindecarii si limitarii consecintelor agentilor etiologici.

Initierea proceselor din focarul inflamator este atribuita macrofagelor tisulare si monocitelor sanguine activate care elibereaza "citokine de alarma"- mediatori ca IL-1, IL-2, TNF ce vor actiona la distanta. Local au loc modificari ale colagenului si a proteinelor necolagenice de catre proteazele si hidrolazele eliberate(enzime lizozomale) determina eliberarea unui alt val de citokine. Unele dintre ele prin proteinele denaturate si resturi peptidice au actiune chemotactica controland migrarea celulelor la tesutul afectat.

Dupa migrare toate leucocitele sintetizeaza si elibereaza citokine proprii (al treilea val). Trasatura histologica a inflamatiei este infiltratul leucocitar.

Caracteristici ale leucocitelor ce intervin in inflamatie:

extravazarea leucocitelor din lumenul vaselor in spatiul extravascular prin: marginatia si rularea; aderarea si diapedeza; migrarea in interstitiu.

chemotaxia si activarea,

fagocitoza si degranularea;

modificari tisulare induse de leucocit.

Extravazarea leucocitelor

Marginatia si rularea sunt favorizate de modificarea dinamicii sanguine locale in inflamatie ce determina orientarea leucocitelor spre periferia curentului sanguin( proces numit marginatie).

Rostogolirea, aderarea si diapedeza sunt mediate de molecule de adeziune situate pe leucocite si endoteliul vascular cunoscute ca selectine.

Aderarea si diapedeza sunt favorizate de: factorii chemotactici, staza din microcirculatie cu cresterea permeabilitatii, electrionegativitatea membranei celulare (focarul inflamator este puternic electronegativ prin ionii de H⁺ ) si ionii de Ca.

Leucocitele adera la endoteliu vascular, apoi patrund intre celulele endoteliale, trec prin membrana bazala(diapedeza) si ajung in spatiul extravascular

Migrarea in interstitiu impotriva unui gradient chimic

Leucocitele migreaza spre focarul inflamator impotriva unui gradient chimic, proces denumit chemotaxie .

Agentii chemotactici se cupleaza cu receptorii de pe suprafata leucocitelor cu scopul de crestere a calciului intracelular care reprezinta factorul trigger al deplasarii leucocitare. Leucocitele se deplaseaza prin emiterea de pseudopode, care se ancoreaza in matricea extracelulara, sensul deplasarii fiind determinat de densitatea receptorilor pentru chemoatractant pe o anumita parte a celulei .

Factorii chemotactici sunt:

pentru neutrofile: proteazele bacteriene, componenta C_5a, unele leucotriene, produsi de metabolism ai acidului arahidonic;

pentru monocite: macrofage, componente C_5a, C_3a, LTB₄, limfokine, fragmente de fibronectina;

pentru eozinofile; anafilatoxina, unele complexe imune, parazitii, ECF eliberat de mastocite, bazofile, limfocite.

Fagocitoza si degranularea este procesul prin care leucocitele recunosc, inglobeaza si degradeaza particule straine.

Fig.2. Fagocitoza(dupa N Voiculet, Liliana Puiu, Ed All, 1997)

Fagocitoza se realizeaza in trei etape:

a) Recunoasterea si atasarea este favorizata de opsonizare (proces ce pregateste pentru mancare ).Cele mai importante opsonine sunt: IgG , fragmentul C_3b al complementului .

b)    Inglobarea si formarea vacuolelor fagocitare

Dupa opsonizare se emit pseudopode care inchid germenele intr-o vezicula numita fagozom ce este impins spre centrul fagocitei . Membrana vacuolei fuzioneaza cu membrana granulelor lizozomale ( fagolizozomul ) unde materialul fagocitat este supus actiunii enzimelor hidrolitice lizozomale . Echipamentul enzimatic este activat dupa formarea complexului Ag - receptor.

c) Distrugerea sau degradarea materialului ingerat

Exista doua categorii de mecanisme litice :

mecanisme independente de oxigen in care actiunea litica este realizata de enzimele litice si pH-ul acid generat prin formarea unor compusi metabolici activi ( acid lactic ) care scad pH-ul vacuolei digestive . pH-ul optim pentru fagocitoza este intre 6.0 - 8.0

mecanisme dependente de oxigen sunt de doua tipuri: independente de mieloperoxidaza MPO si dependente de MPO .

Ambele tipuri de mecanisme necesita un metabolism celular aerob cu sisteme enzimatice si sisteme de control antioxidative.

2. Participarea umorala in inflamatie

In desfasurarea unui proces inflamator se sintetizeaza si se elibereaza o serie de substante responsabile de principalele manifestari locale si generale.

Mediatorii chimici ai inflamatiei

Mediatorii: pot fi plasmatici sau locali; cei plasmatici sunt sub forma de precursori si necesita activare(FXII, complement ca anafilatoxine: C_3a, C_3b, complexul de atac membranar: C_5b-9); cei locali sunt: preformati (histamina, serotonina, enzime lizozomale)sau sintetizati de novo(PG, leucotriene, PAF, ROS, NO, citokine); majoritatea isi exercita efectul prin cuplare cu receptori specifici; pot actiona asupra celulelor tinta care secundar elibereaza celule efectoare; dupa eliberare sunt rapid inactivati, eliminati sau degradati.

1. Aminele biogene, sunt substante vasoactive responsabile de modificarile vasculare.

Histamina provine prin decarboxilarea histidinei, se gaseste in granulatiile mastocitelor, bazofilelor, placutelor sanguine.

Histamina este eliberata sub actiunea unor factori: factor de degranulare a mastocitelor din polinuclearele exudatului inflamator; prezenta complexului Ag-Ac; plasmine, hipoxia, acidoza, hiperlactacidemia; endotoxinele bacililor gram negativi; factori fizici(traumatisme, arsuri); chimici : opiacee, curarizante, dextran , veninuri, chimotripsina.

In eliberarea histaminei in procesul inflamator mai intervin: SRS-A din mastocite; sistemul complementului seric: C_3a, C_5b(anafilatoxine); citokine:IL-1 si IL-8.

Efectele histaminei:

vasodilatatie;

cresterea permeabilitatii venelor mici si venulelor;

hipotensiune(soc anafilactic),

contractia endoteliului vascular;

largeste jonctiunile intercelulare endoteliale;

bronhoconstrictie, hipersecretie de mucus, edem al mucoasei bronsice(astma alergic).

Serotonina(5-hidroxitriptamina), mediator secundar al inflamatiei,   provine din decarboxilarea triptofanului, este stocata in celulele cromafine din tractul intestinal si celule serotoninergice din SNC. Se gaseste in plachetele sanguine si mastocite, creier, celule enterocromafine ale intestinului, eliberarea ei este Ca dependenta si este inactivata prin participarea MAO.

In inflamatie produce:

vasoconstrictie venulara ce induce cresterea permeabilitatii capilare;

durere(potenteaza actiunea algogena a bradikininei);

reactie febrila;

stimuleaza marginatia leucocitara,

activeaza procesele de cicatrizare

Catecolaminele eliberate din terminatiile simpatice perivasculare determina vasoconstrictia initiala.

2. Kininele plasmatice, mediatori vasoactivi ce se elibereaza in inflamatie, sunt peptide(kinine) cu 9-11 aa.

Se elibereaza sub influenta factorilor: fizici( traumatisme, temperatura); chimici(variatii de ph); metabolici; enzimatici ; imumologici , toxine bacteriene. Cei mai frecventi sunt: Kalidina I(bradikinina); Kalidina II(lizil- bradikinina) , Kalidina III(metionil lizil - bradikinina).

Efecte:

staza venoasa prin venoconstrictie, vasodilatatie, creste permeabilitatea capilara, extravazarea plasmatica si fuga aminelor, proteinelor si glicoproteinelor in vecinatate;

durerea prin stimularea terminatiilor nervoase;

Sunt raspunzatoare de principalele simptome ale inflamatiei: roseata prin vasodilatatie si staza capilara; caldura prin hipervascularizare; durere prin ischemia si edem prin cresterea permeabilitatii capilare.

3. Factorii coagularii si fibrinofizei

Factorii coagularii se activeaza in focarul inflamator pe calea intrinseca prin activarea f.XII si pe calea extrinseca prin eliberarea tromboplastinei tisulare din EV si perivasculare lezate. Aceste situatii apar in urma agresiunilor: mecanice, toxice, microbiene, virotice, litice, arsuri, iradieri, reactii Ag -Ac, PH variabil.   FXII impreuna cu un co-factor activeaza sistemul fibrinolitic transformand plasminogenul in plasmina ce va liza reteaua de fibrina si elibereaza produsii ei de degradare(PDF) cu rol in permeabilitatea capilara.
Rolul coagularii: realizeaza un obstacol mecanic prin reteaua de fibrina; fibrina si fibrinogenul sunt chemotactici pentru neutrofile; trombocitele active elibereaza serotonina ca re este dolorigena si creste permeabilitatea capilara; factorul XII activeaza kalicreina in kinine plasmatice si transforma plasminogenul in plasmina.

Sistemul fibrinolitic este activat simultan cu coagularea. Plasminogenul este activat in plasma sub actiunea: activatorilor tisulari ai plasminogenului eliberati in endoteliul lezat, a FXII activat, a kininelor plasmatice, a streptokinazei si urokinazei.

4. Factorii complementului

chemotactic pentru neutrofile( C_5a,C₅, C₆, C₇);

de crestere a permeabilitatii vasculare prin eliberarea de histamina din mastocite (C_3a ,C_5a),

citolitic(C₅,C₆,C₇,C₈,C₉);

opsonizant pentru bacterii -faciliteaza fagocitoza prin macrofage(C_3b).

. Metabolitii acidului arahidonic(AA)

AA este un AG polinesaturat , se gaseste in membranele celulare de unde este eliberat sub influenta unor factori inflamatori sau mediatori chimici ca C_5a, prin activarea fosfolipazelor( lizozomii din PMN ). Fosfplipaza A₂ este stimulata de cresterea calciului in citoplasma celulelor din focarul inflamator.

Sunt doua cai de metabolizare:

calea ciclooxigenazei in care se formeaza initial produsii finali PGE₂, PGD₂, PGF_2a, PGI₂, tromboxan(TXA₂ ) prin actiunea unei enzime specifice). THA₂ are efect vasoconstrictor, favorizeaza agregarea plachetara, dar trece rapid in forma inactiva THB₂. PGI₂ (prostaciclina)se formeaza in EV sub actiunea prostaciclin sintetazei, are efect vasodilatator si inhiba agregarea plachetara. PGD₂ se formeaza in mastocite, are efect vasodilatator si potenteaza formarea edemului(ca si PGE₂, PGF₂). Aspirina si antiinflamatoarele nesteroide inhiband ciclooxigenaza, inhiba si sinteza PG.

calea lipooxiganazei in care se formeaza compusi numiti leucotriene: LTA₄, LTB₄, LTD₄, LTC₄. LTB₄ este chemotactic(neutrofile, monocite si macrofage) si determina agregarea plachetara. Celelalte produc: vasoconstrictie, bronhospasm si cresterea permeabilitatii vasculare(de 1000 ori mai mult decat histamina).

Glucocorticoizii sintetizeaza o proteina cu efect inhibitor pe fosfolipaza A₂ blocand sinteza acidului arahidonic si deci a PG si leucotrienelor.

6. Citokinele. Sunt produse de limfocite si macrofage activate. Cele mai importante sunt: IL-1, TNF,IL-8.

IL- 1 si TNF au urmatoarele efecte sistemice in raspunsul de faza acuta: febra, somnolenta, cresc proteinele de faza acuta, efecte hemodinamice, cresc IL-1, IL-8, IL-6, PDGF;

7. Compusi adenilici: acid adenilic, ATP, ADP, cAMP cu efectele: cresc permeabilitatea vasculara; intensifica migrarea leucocitelor; stimuleaza fagocitoza si destabilizeaza membrana lizozomala si intensifica procesele metabolice.

Factorul activator plachetar FAP

Este un mediator derivat din fosfolipide, prin stimularea antigenica a bazofilelor sensibilizate cu IgE. Actioneaza direct sau prin eliberarea unor mediatori ca PG si leucotriene. Efecte: agregare plachetara, cresterea permeabilitatii vasculare, chemotaxie, aderare si agregare leucocitara, modificari hemodinamice sistemice.

9. Produsii leucocitelor

PMN, neutrofilele si macrofagele activate elibereaza radicali liberi de oxigen ce sunt implicati in: lezarea CE si cresterea permeabilitatii vasculare, inactivarea antiproteazelor ca alfa₁ antitripsina, lezarea altor celule(tumorale, eritrocite), peroxidarea lipidelor si enzime lizozomale cum ar fi proteazele neutre ca : elastaza, colagenaza, catepsina, kalicreina, proteine cationice cu efecte biologice de: degranulare mastocitara,cresterea permeabilitatii vasculare, efect chemotactic pentru monocite, imobilizarea neutrofilelor la locul inflamatiei.

Participarea vasculara in inflamatie

Modificarile vasculare se refera la :

Calibrul vascular

Initial se produce un spasm(vasoconstrictie) de scurta durata(sec, min) urmat apoi de vasodilatatie arteriolo-capilara. In aceasta perioada creste viteza de circulatie si debitul sanguin de10 ori. Local se produce hiperemie. Dupa cateva ore circulatia locala incetineste. Clinic, zona de hiperemie se manifesta prin cresterea temperaturii, eritem si pulsatie. Presiunea hidrostatica intracapilara creste ducand la cresterea presiunii de filtrare cu extravazarea fluidului in tesut (transudat) si aparitia edemului. Dupa cateva ore circulatia locala incetineste. Fluxul limfatic in zona este crescut.

Permeabilitatea vasculara

Permeabilitatea vasculara creste datorita eliberarii unor mediatori chimici in special histamina care determina trecerea plasmei in spatiul interstitial prin cresterea jonctiunilor intercelulare in endoteliul vascular. Pierderea de proteine din capilare duce la scaderea presiunii coloidosmotice si imposibilitatea readucerii apei in vas aparitia edemului. Lichidul extravazat este un exudat datorita continutului mare in proteine si leucocite. Exudatul este format din apa, saruri, proteine, leucocite, celule distruse.

Modificari ale vitezei de circulatie a sangelui

Dupa faza de vasodilatatie activa cand debitul este mult crescut, urmeaza o faza de scadere a vitezei sangelui datorita vasodilatatiei paralitice urmare acumulari unor produsi locali de catabolism ce scad tonusul vascular si ingreunarii circulatiei sanguine datorita comprimarii venulelor de catre exudat, tumefierea endoteliului datorita acidozei locale si cresterea vascozitatii sangelui prin agregarea trombocitelor si a hematiilor. Staza sanguina are urmatoarele efecte: favorizeaza CIVD, contribuie la formarea exudatului inflamator, favorizeaza marginatia leucocitelor la EV, hipoxie, cu acumularea unor produsi de catabolism, blocarea microcirculatiei si leziuni ale EV care vor creste permeabilitatea vasculara.

Din modificarile vasculare rezulta semnele inflamatiei: calor(T crescuta), tumor(tumefiere), dolor(durere), functio laesa(pierderea functiei).

Modificari sistemice

Procesul inflamator prin mediatorii sai (citokine) determina raspunsuri la distanta: hepatice, nervoase, endocrine, metabolice, imunologice, hematologice. Sunt incluse in " raspunsul de faza acuta". Semnele cele mai studiate sunt: febra, leucocitoza, cresterea metabolismului, cresterea VSH, scaderea Fe plasmatic.

hipotalamus maduva osoasa ficat sist imun tesut adipos muschi

febra    leucocitoza ↓Fe seric rasp. Imun lipoliza catab↑

↓ greutate

Fig.3. Modificari sistemice in inflamatie

Clasificarea procesului inflamator

I Inflamatia acuta implica existenta proceselor vasculare si celulare.

a) Forma hiperergico hemoragica este o forma grava, caracterizata de dezorganizarea rapida a vaselor cu hemoragii si microtrombusuri capilare, anoxia tesuturilor, necroza lor si afectarea starii generale.

b) Forma acuta exudativa cu vasodilatatie, eritem si caldura locala, cresterea permeabilitatii vasculare, edem si tumefiere, influx de neutrofile, influx de monocite -macrofage si fagocitoza.

Semnele cardinale ale inflamatiei sunt: calor(caldura locala); dolor(durere); rubor(eritem); tumor(tumefiere); functio-laesa(impotenta functionala).

Procesul inflamator se caracterizeaza prin formarea de exudat, un amestec de lichid, celule, proteine>3g/dl cu greutate specifica>1,015 si de transudat un lichid neinflamator, proteine<3g/dl, greutate specifica<1,015, implica doar o presiune hidrostatica crescuta in capilare.

Dupa compozitie exudatul poate fi:

purulent cu neutrofile in cantitate mare, proteine si resturi tisulare,

fibrinos cu cantitati mari de proteine plasmatice (albumine, fibrinogen) ce vor forma reteaua de fibrina; formeaza un terci gros si lipicios, se formeaza in cavitatile seroase ale organismului.

seros in inflamatii usoare

cataral pe mucoasele tractului respirator si gastrointestinal;

membranos se dezvolta pe suprafetele mucoase prin inclavarea celulelor necrozate intr-un exudat fibrino-purulent ce acopera suprafata mucoasa(difterie, candidoze, enterocolita membranoasa);

hemoragic, apare in traumatismele severe cu distrugeri vasculare si diapedeza hematiilor din capilare( insoteste si alte forme de exudate).

II. Inflamatia cronica, este autointretinuta si poate dura saptamani sau ani cu caracter patologic; apare in vindecarile incomplete cand stimulii nocivi persista sau sunt implicate in proces reactiile imune; implica sistemele celulare: monocite macrofage, limfocite, plasmocite; prezenta tesutului de granulatie format prin inmugurirea capilarelor, proliferarea de fibroblasti si formarea de colagen(tesut fibros ce tinde sa inlocuiasca tesutul normal); cauze frecvente: corpi straini(talc, azbest, materiale de sutura), virusuri, bacterii, fungi, paraziti; se finalizeaza prin vindecarea procesului si formarea de cicatrici.

Inflamatia cronica se prezinta ca:

Inflamatie cronica nespecifica in care sunt prezente limfocitele si macrofagele ce stimuleaza proliferarea fibroblastilor si formarea de tesut cicatricial(ciroza hepatica);

Inflamatie granulomatoasa caracterizata prin existenta granuloamelor, agregate de celule epiteloide, limfocite si celule gigante multinucleate, cazeum (TBC). Apare in TBC, sifilis, lepra.

Vindecarea procesului inflamator

Vindecare prin regenerarea celulelor, doar in tesuturile cu capacitate de diviziune pastrata. Poate fi cu:

celule labile, cu capacitate de regenerare constanta(celule limfoide, din epiteliile tractului intestinal, respirator, urinar, genital, piele),

stabile, nu se divid decat pentru inlocuirea tesutului distrus(ficat, pancreas, vase sanguine, rinichi, glande);

permanente, nu se multiplica(celule nervoase, muschi cardiac).

Vindecare prin formarea tesutului de granulatie. Poate fi: per primam, per secundam. Acest ultim proces include aparitia capilarelor de neoformatie si proliferarea fibroblastilor( apar dupa 36 h de la injurie) si formarea tesutului de granulatie dupa 100h.

In conditiile in care sinteza de colagen este deficitara prin tratamente cu corticoizi, unor deficite de vitamina C se formeaza tesut cicatricial care poate genera tulburari functionale(aderente postoperatorii, tulburari de vedere prin leziuni pe cornee) sau probleme cosmetice. Uneori tesutul cicatricial se poate hipertrofia formand keloide.

Atunci cand inflamatia nu poate fi localizata se poate propaga pe cale limfatica generand stari septicemice.

Fig.4.  Evolutia unui proces inflamator