COMPLEXUL MAJOR DE HISTOCOMPATIBILITATE  (CMH)

Complexul major de histocompatibilitate a fost descris pentru prima data de catre Dansset in anul 1958..

In 1974 la International Histocompatibility Workshop se propune utilizarea termenului de HLA (de la 'Human Leucocyte Antigen').

Apoi s-a demonstrat ca exista doua categorii de complexe genice: una incadrata in complexul major de histocompatibilitate (MHC) si alta in complexul minor de histocompatibilitate (mHC).

La toate speciile exista un singur MHC si mai multe mHC situate pe diferiti cromozomi, care controleaza sinteza unor molecule proteice.

MHC in general, sau HLA (la om) este localizat pe bratul scurt al cromozomului 6, iar genele sale sunt dispuse in trei regiuni: HLA-A, HLA-B, HLA-C, care codifica moleculele MHC de clasa I (fig. 10).

HLA-D  codifica moleculele MHC de clasa II si are trei loci: DP, DQ si DR.

Regiunea MHC de clasa III este situata intre regiunea MHC-I si II, cuprinde gene care codifica sinteza unor proteine cu functii imune:

proteine ale sistemului complement: C2, factor B, C4a, C4b;

gene implicate in sinteza hormonilor steroizi;

gene implicate in sinteza a doua citochine: TNF-alfa si TNF-beta;

doua proteine de soc caloric HSP 70.2 si HSP 70.1 care se asociaza cu moleculele celulare alterate de stress, caldura, oxidare si au rol in transportul si eliminarea lor.

HLA de clasa I

Moleculele MHC clasa I sunt glicoproteine membranare, codificate de genele HLA de clasa I si ele reprezinta antigenele clasice de transplant.

Principalele caracteristici ale antigen HLA de clasa I sunt:

apar la toate celulele nucleate si pe trombocite,

prezinta la suprafata antigene endogene ale limfocitelor CD8 pozitive,

intervin in aparare prin intermediul LTc.

Rolul biologic al MHC clasa I a fost elucidat pornind de la constatarea ca rezistenta la o anumita boala se realizeaza in functie de competitia intre multiplicarea agentului etiologic si capacitatea organismului de a  impiedica aceasta multiplicare.

LTc au cel mai important rol intr-o infectie cu un microorganism cu multiplicare intracelulara.

In prima faza LTc recunoaste celula infectata viral, datorita exprimarii la suprafata celulei a unor antigene. In acest fel se realizeaza recunoasterea celulei infectate viral de catre LTc, atat prin recunoasterea 'self-ului'- adica a MCH I prezente in mod normal pe celule inclusiv pe cele infectate viral, cat si prin receptorii specifici care se cupleaza cu determinantul antigenic al proteinei straine-virale. Aceasta dubla recunoastere are drept scop eliminarea celulelor proprii alterate prin infectare cu un microorganism intracelular inainte ca acesta sa se inmulteasca prea mult si sa atace alte celule.

HLA de clasa a II-a

Genele care apartin MHC clasa II codifica proteine care se gasesc doar pe celulele prezentatoare de antigene, pe LB si LT activate.

Caracteristicile moleculelor MHC clasa II sunt:

aceste antigene apar doar la celulele  implicate in raspunsul imun;

unele gene care le codifica sunt polimorfe, altele sunt monomorfe;

MHC clasa II controleaza raspunsul imun prin implicarea lor in cooperarea LT - Macrofage, LT - LB, intre subseturi LT(LTh- LTs), avand drept rezultat liza celulelor tumorale sau infectate viral prin cooperarea cu LTc si intervin in cresterea/suprimarea raspunsului imun.

Principala functie a antigenelor MHC este preluarea si prezentarea fragmentelor cu rol antigenic (polipeptide, polizaharide).

Moleculele MHC clasa II de pe celulele prezentatoare de antigen se leaga de fanta dintre domeniile alfa1 si beta1 ale lanturilor extracelulare ale antigenelor exogene.

Celulele prezentatoare de antigen (macrofage, celule dendritice, celule Langerhans, celule Kupffer, LB, astrocite) endociteaza Ag, il proceseaza si formeaza complexul Ag-MHC clasa II care este recunoscut de TCR de pe CD4+, si se declanseaza astfel semnalul care duce la activarea CD4+.

Deci, recunoasterea antigenului se face numai dupa ce se formeaza complexul MHC-Ag. Practic, sistemul MHC limiteaza (restrictioneaza) recunoasterea antigenului si declansarea unui raspuns imun.

Exprimarea moleculelor MHC este reglata de sisteme complexe.

Unele citochine  cresc exprimarea moleculelor MHC si anume:

IFN - alfa

IFN - beta (clasa I)

IFN - gama (clasa II)

TNF

IL - 4 creste expresia moleculelor MHC clasa II, dar numai la nivelul LB.

De asemenea unele boli determina cresterea sau scaderea exprimarii moleculelor MHC.

De exemplu tumorile maligne exprima foarte putine Ag MHC clasa I, ceea ce face ca LTc sa nu recunoasca aceste Ag si sa nu distruga celulele tumorale. Acest procedeu de ascundere a Ag clasa I de pe celulele tumorale reprezinta un procedeu de "scapare" a acestor celule de actiunea LTc.

Un alt exemplu il constituie bolile autoimune, unde se produce o adevarata alterare a selfului.

Astfel, in LES sunt exprimate frecvent HLA de tipul DR2 si DR3, in PAR-HLA B27. In LLA, HLA - A2 si HLA - B12 indica o evolutie mai buna si o rata  de supravietuire mai mare.

Privit in ansamblu, MHC are o importanta deosebita in desfasurarea raspunsului imun.

In lipsa acestui sistem, raspunsul imun fie nu ar avea loc, fie s-ar desfasura haotic.