Aminoglicozide

AMINOGLICOZIDE

Sunt antibiotice naturale sau de semisinteza cu caracter bazic, policationice,foarte polare. Molecula este formata dintr-o baza ciclica + componenta glucidica, care prezinta asemanari structurale cu unele polizaharide din capsula si peretele celulelor bacteriene.

Proprietati comune

nu se absorb din tubul digestiv decit 1-2 %, toate aminoglicozidele au absorbtie redusa, deoarece la pH-ul intestinal predomina forma ionizata neabsorbabila (concentratiile plasmatice atinse dupa administrare pe aceasta cale sunt ineficace terapeutic). Dupa administrare orala se elimina integral prin scaun

nu se administreaza oral pentru efecte sistemice

Absorbtia este completa dupa administrare i.m., cu realizarea unor concentratii plasmtice maxime dupa aproximativ o ora de la administrare.. legarea de proteinele plasmatice se face in procent mic. T1/2este scurt, aproximativ 2-3 ore.

- eliminarea se face pe cale renala, in parte activa, netransformata, ducind la o toxicitate crescuta in insuficienta renala.

Difuziunea in tesuturi este buna, mai putin in LCR (realizeaza concentratii inficiente). Difuzeaza in lichidele biologice: pleural, pericardic, ascitic, sinovial, in secretiile bransice.

Cea mai mare concentratie este atinsa in corticala rinichiului; 85% din cantitatea continuta in organism la sfarsitul tratamentului.

Trece prin placenta, realizand concentratii de 25 % din concentratia plasmatica a mamei.

Mecanismul de actiune este bactericid. Patrund in celulele bacteriene prin difuziune si transport activ si se fixeaza pe subunitatile ribozomale 30S, inhiband astfel sinteza proteica bacteriana.

De asemenea modifica formarea polipeptidica prin citirea gresita a codului genetic. Acest lucru determina lezarea membranelor citoplasmatice cu pierderea constituentilor intracelulari ducand la moartea celulei bacteriene.(efect bactericid ).

Au efect postantibiotic, ce se mentine cateva ore dupa scaderea concentratiilor plasmatice sub valoarea CMI. Acest efect este favorizat de prezenta leucocitelor si creste cu concentratia si durata expunerii la antibiotic.

Spectrul antimicrobian:

bacili gram negativ aerobi: Enterobacter, E. coli, Klepsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus indol pozitiv, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella, Seratia, Schigella.

Coci gram pozitiv: stafilococi (tulpinile rezistente la meticilina sunt rezistente si la gentamicina).

Mycobacterium tuberculozis- streptomicina si kanamicina.

bacili gram pozitiv- Lysteria

Actiunea antibacteriana scade in prezenta puroiului deoarece o parte din moleculele de antibiotic se leaga de acizii nucleici eliberati prin liza celulara; de asemenea, in conditiile anaerobiozei este inhibat mecanismul activ care transporta antibioticul in interiorul celulei bacteriene.

Mecanismul transportator activ este inhibat in mediul acid si prin asocierea cu cationi bivalenti (calciu si magneziu in cantitati mari).

Rezistenta bacteriana poate apare datorita unor mutatii ribozomale ceea ce modifica locul de legare la nivelul ribozomilor, sau apar unele enzime mediate plasmidic ce inactiveaza antibioticul.

Farmacotoxicologie

Sunt antibiotice cu indice terapeutic mic, cu concentratia plasmatica eficace terapeutic apropiata de cea toxica.

Principalele efecte adverse sunt oto- , nefro- si neurotoxicitatea.

Ototoxicitatea se manifesta prin leziuni cohleare si vestibulare. Aminoglicozidele realizeaza concentratii mari in perilimfa din urechea interna, producand distrugerea celulelor senzoriale si degenerescenta retrograda a nervului acustic. Ototoxicitatea este favorizata de folosirea unor doze mari, tratament prelungit, varsta inaintata, scaderea volumului intravascular; soc, deshidratare, febra prelungita, tratament cu diuretice.

Leziunile cohleare se manifesta prin tinitus, senzatie de infundare a urechilor, urmate de surditate.

Leziunile vestibulare se manifesta prin: cefalee, greata, voma, tulburari de echilibru, nistagmus, urmate de ataxie.

Nefrotoxicitatea apare datorita acumularii aminoglicozidelor in parenchimul renal si depide e concentratie. Este favorizata de prezenta leziunilor renale, varsta inaintata, scaderea volumului intravascular, asocierea cu alte medicamente nefrotoxice.

Scad filtrarea glomerulara prin inhibitia unei fosfolipaze implicata in sinteza prostaglandinelor vasodilatatoare. Se instaleaza astfel un deficit de prostaglandine, cresterea angiotensinei II, care produce vasoconstrictie, si scaderea filtrarii glomerulare.

Neurotoxicitatea se explica prin atingerea perechii VIII a nervilor cranieni cu tulburari de echilibru si ataxie.

Au efect pseudocurarizant prin inhibarea eliberarii acetilcolinei din terminatiile presinaptice. Produc bloc neuromuscular cu relaxarea musculaturii scheletice cu stare de oboseala a musculaturii scheletice si respiratorii (chiar apnee). De aceea hipocalcemia marcata sau asocierea cu curarizante creste riscul acestor accidente.

Reactiile alergice se produc cu frecventa redusa si se manifesta prin eozinofilie, eruptii cutanate, febra.

Rezistenta bacteriana

Poate apare usor - se datoreste unor enzime mediate plasmidic,care sunt situate in membrana celulelor bacteriene si inactiveaza aminoglicozidele prin acetilare, fosforilare..

imposibilitatea antibioticului de a patrunde prin membrana celulei bacteriene, datorita unor mutatii care modifica mecanismul transportor activ,

rezultatul unor mutatii ribozomiale,care modifica locul de legare a aminoglicozidelor,respectiv impiedica fixarea eficace pe ribozomi.

Indicatii

Sunt antibiotice indicate in infectii grave cu bacili gram negativ aerobi , rezistenti la alte antibiotice mai putin toxice.

Se folosesc frecvent asociate cu alte antibiotice pentru largirea spectrului antimicrobian si pentru efectul sinergic:

in infectii grave cu Pseudomonas se asociaza cu carbenicilina sau cu alte peniciline sau cefalosporine active pe acest germen;

in infectii cu enterococ se asociaza cu benzilpenicilina, ampicilina sau vancomicina;

in infectii grave cu stafilococii penicilinazo secretori se asociaza cu oxacilina;

in infectii grave cu Klepsiella si in infectii pneumococice nosocomiale se asociaza cu o cefalosporina;

in infectii cu Bacterioides fragilis se asociaza cu cloramfenicol, clindamicina, ticarcilina, metronidazol.

Nu se asociaza niciodata intre ele.

AMINOGLICOZIDE DIN GENERATIA I

Au toxicitate sistemica mare, utilizare terapeutica limitata.

Absorbtia dupa administrare orala este redusa (max 2%) datorita higroscopicitatii mari.

Streptomicina

Absorbtie digestiva redusa cu eliminare integrala prin scaun dupa administrare orala. Difuziune redusa in tesuturi si LCR. Dupa administrare i.m. concentratiile sanguie active se mentin 8-12 ore. Traverseaza placenta realizand la fat concentratii de 50% fata de concentratia mamei. Legarea de proteinele plasmatice se face in procent mic (aproximativ 30%).

T1/2 este de 2-4 ore si creste in insuficienta renala.

Spectrul antimicrobian cuprinde:

bacili G-: Klepsiella, Salmonella, Schigella, Haemophilus influenzae, Brucella, Pasteurella;:

bacilul Koch uman;

coci G+: stafilococi;

coci G-: meningococ.

Predomina oto- si nefrotoxicitatea

Poate da reactii alergice: eruptii cutanate insotite uneori de febra, prurit, eozinofilie.

Este indicata in general in tratamentul tuberculozei in asociatii polichimioterapice, tratamentul tularemiei, in combinatie cu penicilina se utilizeaza in tratamentul endocarditei bacteriene.

In infectii cu ceilalti germeni sensibili are utilizare limitata datorita reactiilor adverse .

Kanamicina

Proprietatile farmacocinetice sunt asemanatoare gentamicinei.

Spectrul antimicrobian contine:

bacili G-: E. coli, Salmonella, Schigella, Proteus, Klepsiella;

coci G+: streptococ;

bacilul tuberculos.

Este ineficace pe Pseudomonas, pneumococ, streptococ piogen, Enterococ, anaerobi.

Indicatii:

in infectii grave cu stafilococ (bronhopneumonie, abces pulmonar, endocardita, septicemie), infectii cu bacili G-.

Oral este utilizata pentru pregatirea interventiilor pe colon.

Local pentru profilaxia si tratamentul infectiilor oculare.

Produce ototoxicitate pina la surditate ireversibila, tulburari de echilibru, si nefrotoxicitate cu tulburari glomerulare si tubulare, are si actiune curarizanta.

Neomicina

Absorbtia orala este redusa, cu actiune limitata la nivel intestinal.

Spectrul antimicrobian este asemanator cu cel al streptomicinei.

Prezinta oto- si nefrotoxicitate mare, care nu permit administrarea sistemica.

La folosire locala produce reactii alergice manifestate prin eruptii pruriginoase.

Administrata oral in tratamente prelungite poate duce la aparitia unui sindrom de malabsorbtie intestinala.

Este utilizata in infectii digestive cu germeni sensibili, pentru pregatirea interventiilor pe colon, coma hepatica (datorita reducerii florei intestinale micsoreaza productia de amoniac).

Local in pielodermite , impetigo, furunculi, eczeme infectate, arsuri si plagi infectate.

Preparatele topice asociaza neomicina, bacitracina si polimixina B.

Spectinomicina

Este un antibiotic produs de -Streptomyces spectabilis- iar din punct de vedere structural este un aminocyclitol, se recomanda pacientilor care sunt alergici la betalactamine,sau chinolonele sunt contraindicate.

Nu se absoarbe dupa administrare orala. Se administreaza i.m. in doza de 2g.

Spectrul antimicrobian cuprinde germeni gram pozitiv si gram negativ pe care actioneaza bacteriostatic. Rezistenta germenilor se instaleaza rapid.

Se utilizeaza exclusiv in tratamentul gonoreei la bolnavii alergici la penicilina si in cazul gonococilor penicilinazo-secretori.

AMINOGLICOZIDE DIN GENERATIA A II-A

Prezinta toxicitate sistemica mijlocie, eficacitate mai buna,

Sunt mai active pe gram negativ-fiind utilizate in infectii sistemice cu gram negavi, au un spectru mai larg.

Gentamicina

Absorbtia din tubul digestiv este neglijabila. Dupa administrare i.m. realizeaza concentratii plasmatice eficiente in 60-90 minute. Circula in sange nelegata de proteinele plasmatice. Concentratia activa se mentine 8 ore.

T1/2 este variabil; la adultii normali este intre 1-4 ore, in insuficienta renala creste in functie de cearance-ul creatininei, putand ajunge in caz de anurie pana la 70 ore.

Eliminarea se face renal prin filtrare glomerulara, nemodificata.

Spectrul antimicrobian cuprinde:

bacili G-: Seratia, Proteus, Pseudomonas, Klepsiella, E. coli, Enterobacter;

coci G+: stafilococi (stafilococii rezistenti la meticilina sunt rezistenti si la gentamicina).

Rezistenta bacteriana este mediata plasmidic si se instaleaza prin sinteza unor enzime care inactiveaza antibioticul.

Este ototoxica, producand mai ales afectare vestibulara, si nefrotoxica. Nu se asociaza cu alte substante oto-, nefro-toxice sau cu curarizante.

Se asociaza cu:

carbenicilina in infectii cu Pseudomonas;

ampicilina in infectii cu colibacili sau Proteus;

cefalosporine in infectii cu Klepsiella;

cu benzilpenicilina sau ampicilina in endocardita cu enterococi rezistenti la streptomicina.

In meningite cu bacili G- sensibili se administreaza sistemic si pe cale intrarahidiana.

Doze: 40-8mg de 2 ori /zi. In cazuri grave se poate creste doza la 240 mg/zi in 3 prize. La bolnavii care au primit curarizante poate cauza apnee toxica.

Tobramicina

Spectrul antimicrobian este asemantor gentamicinei, dar cu activitate mai intensa pe Pseudomonas si Serratia si mai redusa pe ceilalti germeni G-. Efectul este sinergic cu benzilpenicilina sau ampicilina pe enterococ.

Reactiile adverse sunt comune cu ale gentamicinei dar de intensitate mai scazuta.,nefrotoxicitate mai redusa.

Se administreaza i.m.sau i.v. la 8 ore.

Pentru efect local, in infectii ale ochiului cu bacterii sensibile, se utilizeaza sub forma de solutie oftalmica 0,3%, sau unguent oftalmic 0,3%.

Sisomicina - spectru antibacterian asemanator

AMINOGLICOZIDE DIN ENERATIA A III-A

Se caracterizeaza prin toxicitate sistemica mult mai redusa,

Spectrul de activitate mai larg,- iar rezistenta bacteriana se instaleaza greu.

Amikacina

Este un derivat sintetic al kanamicinei eficace pe multe tulpini de enterobacteriacee rezistente la gentamicina si tobramicina deoarece are molecula invulnerabila la enzimele ce inactiveaza aceste substante. Potentialul de dezvoltatre al rezistentei este redus.

Ototoxicitatea este mare, prodicand mai ales leziuni cohleare; nefrotoxicitaea este redusa.

Se foloseste in infectii cu germeni G- rezistenti la gentamicina si tobramicina; ca tratament empiric in infectiile nosocomiale.

Se asociaza cu chimioterapice specifice in infectii cu Mycobacterium tuberculosis, M.avium si in noocardioza.

Netilmicina

Are proprietati asemanatoare gentamicinei cu deosebirea ca este rezistenta la enzimele ce o descompun pe aceasta.

Este activa pe tulpinile rezistente la gentamicina si tobramicina.

Este mai putin oto- si nefrotoxica decat celelalte aminoglicozide.

Administrarea se face oral, in infectii nosocomiale cu germeni G- si in infectiile bolnavilor imunodeprimati.

Local se utilizeaza in infectii cu germeni sensibili, ale ochiului si anexelor sale, sub forma de solutie oftalmica 0,3 %.

Isepamicina

Derivat al gentamicine irezistent la majoritatea enzimelor bacteriene inactivatoare pentru celelalte aminoglicozide.

Spectrul antimicrobian cuprinde:

Coci G+: stafilococi meticilinosesibili;

Bacili G-: Haemophyllus influenzae, Lysteria monocytogenes, campylobacter, Salmonella, Schigella, E. coli, Proteus, Yersinia.