Prepararea si caracterizarea fizico-chimica a emulsiilor farmaceutice

Prepararea si caracterizarea fizico-chimica a emulsiilor farmaceutice

Emulsiile sunt sisteme disperse microeterogene obtinute prin amestecarea a doua lichide nemiscibile, numite in mod obisnuit Ulei (component nepolar) si Apa (component polar), in prezenta unui al treilea component numit emulgator.

Prin amestecare, unul din lichide se transforma in picaturi mici, cu dimensiunea cuprinsa intre 0,1 - 100 μm. Aceste picaturi formeaza faza discontinua sau faza interna a emulsiei. Lichidul in care plutesc picaturile se numeste faza continua sau faza externa. Emulgatorul favorizeaza emulsionarea si decide care din cele doua lichide se transforma in faza discontinua si care ramane in faza continua.

In functie de natura fazelor, se cunosc urmatoarele tipuri de emulsie:

Emulsii simple:

emulsii directe, sau emulsii Ulei-in-Apa, simbolizate prin U/A, in care faza discontinua o reprezinta globulele de ulei dispersate in faza apoasa;

emulsii inverse, sau emulsii Apa-in-Ulei, simbolizate prin A/U, in care faza discontinua o reprezinta picaturile de apa dispersata in faza nepolara (uleioasa).

Emulsii multiple (duble, triple etc.). Acest tip de emulsii se formeaza prin dispersarea unei emulsii simple intr-un lichid nemiscibil cu faza continua. De exemplu, prin dispersarea emulsiei simple U/A intr-o faza uleiosa, se obtine o emulsie dubla de tipul Ulei-in-Apa-in-Ulei, simbolizata prin U/A/U, iar prin dispersarea emulsiei inverse A/U in apa se obtine emulsia dubla Apa-in-Ulei-in-Apa, simbolizata prin A/U/A. Emulsiile multiple se obtin destul de greu datorita instabilitatii lor avansate

In functie de modul de aplicare, emulsiile farmaceutice pot fi:

a) emulsii farmaceutice de uz intern, administrate oral sau parenteral.

Conform F.R.X sunt admise ca emulsii de uz intern numai emulsiile de tip U/A.

Avantajele folosirii emulsiilor in comparatie cu solutiile uleioase corespunzatoare sunt:

se poate masca gustul neplacut al substantelor medicamentoase liposolubile prin folosirea de edulcoranti si aromatizanti in faza externa;

prezinta o biodisponibilitate mai mare decat solutiile uleiose, datorita suprafetei de contact mult mai mare decat tubul digestiv;

se pot formula in acelasi preparat substante lipofile impreuna cu substante hidrofile;

faza apoasa poate fi apa sau o solutie apoasa de substante medicamentoase, sau o solutie extractiva apoasa, iar faza uleioasa poate fi: uleiul de ricin, uleiul de parafina, uleiul de floarea soarelui, solutie uleioasa de vitamine liposolubile, de timol, de camfor sau de mentol.

b) Emulsii farmaceutice de uz extern, pot fi atat emulsii U/A, cat si A/U

Exemple de emulsii de uz extern:

emulsiile destinate aplicarii locale pe piele, care pot fi emulsii medicamentoase si emulsii cosmetice

emulsiile destinate aplicarii pe mucoase, cum ar fi picaturile de nas

Emulsiile au aspect laptos si omogen. Culoarea, mirosul si gustul sunt caracteristice substantelor auxiliare folosite. La diluarea cu faza externa, in proportie de 1:10, emulsiile trebuie sa ramana omogene. Omogenitatea unei emulsii se analizeaza prin observare cu ochiul liber si prin vizualizare la microscopul optic.

Componentele unei emulsii farmaceutice:

1. faza interna (faza dispersata) sau faza discontinua, este alcatuita din picaturi cu dimensiuni cuprinse intre 0,1-10 μm pana la 50 μm (in cazul emulsiilor preparate la mojar)
2. faza externa (mediul de dispersie) sau faza continua a sistemului eterogen
3. emulgatorul, care poate fi o singura substanta tensioactiva sau un amestec de substante tensioactive
4. substanta sau substantele medicamentoase, care, de regula sunt solubile in faza interna
5. alte substante auxiliare (coloranti, edulcoranti, conservanti, agenti de viscofiere)

Emulgatori

Sunt substante tensioactive care se adsorb la interfata U/A si care au ca rol principal scaderea tensiunii interfaciale si favorizarea amestecarii celor doua lichide nemiscibile.

Clasificarea emulgatorilor

I. In functie de modul de obtinere :

a) substante naturale: gumele , lecitinele, lanolina

b) substante de semisinteza: derivati ai celulozei ( metilceluloza, carboximetil celuloza, hidroxietil celuloza etc.)

c) substante de sinteza: polivinilpirolidona (polividona), alcool polivinilic, esteri ai sorbitanului cu acizi grasi (SPAN-uri), esteri polioxietilenici ai sorbitanului (polisorbati sau TWEEN-uri) etc.

II. In functie de structura chimica:

a) emulgatori ionici: oleatul de sodiu, oleatul de calciu

b) emulgatori neionici: lanolina, parafina lichida, TWEEN-uri, SPAN-uri etc.

c) emulgatori amfoteri: lecitinele

III. In functie de modul de folosire:

a) emulgatori primari, sau emulgatori propriu zisi, sunt emulgatorii care pot favoriza singuri formarea unei emulsii, ex.guma arabica

b) emulgatori secundari (pseudoemulgatori sau cvasiemulgatori), care se folosesc numai in asociere cu emulgatorii primari, ex. guma tragacanta

IV. In functie de solubilitate:

a) emulgatori hidrofili, solubili in apa sau solventi polari

b) emulgatori lipofili, solubili in faza uleiosa (nepolara)

Solubilitatea diferita a emulgatorilor este evaluata cu ajutorul unei marimi empirice, numita HLB (Hydrophilic Lypophilic Balnce).

HLB exprima raportul dintre caracterul hidrofil si cel lipofil al emulgatorului. Conventional, acest raport se cuantifica prin valori numerice cuprinse intre 1- 40.

Cu cat valoarea HLB este mai mica, cu atat emulgatorul are un caracter hidrofob mai pronuntat si invers.

Un emulgator trebuie sa aiba afinitate pentru ambele faze, pentru a se acumula la interfata Ulei/Apa. Daca emulgatorul are o afinitate prea mare fata de una dintre faze (puternic hidrofob sau puternic hidrofil), atunci moleculele sale nu se mai adsorb la interfata, ci se disperseaza sau se dizolva in faza cu polaritate apropiata.

Emulgatorii cu HLB = 3 - 6, sunt solubili in solvent nepolar si favorizeaza formarea emulsiilor inverse A/U, ex. SPAN 60 (HLB = 4,7)

Emulgatorii cu HLB = 8 - 18, sunt solubili in solvent polar (apa) si favorizeaza formarea emulsiilor directe U/A, ex. TWEEN 80 (HLB = 15)  

Tabelul 1

Valori HLB ale unor emulgatori folositi in formularea emulsiilor farmaceutice

Pe langa rolul de agent tensioactiv, emulgatorii pot avea si rol de stabilizatori, agenti de viscofiere etc.

A. Prepararea emulsiilor directe

La prepararea emulsiilor directe U/A, emulgatorul se dizolva in faza apoasa (faza externa). In aceasta se disperseaza printr-o metoda adecvata faza interna (uleiul). Emulsia se completeaza cu apa pana la masa prevazuta (m/m). In fiecare din cele doua faze se pot dizolva una sau mai multe substante active alaturi de substantele auxiliare necesare formularii (stabilizanti, agenti pentru cresterea vascozitatii, conservanti antimicrobieni etc.).

Prepararea emulsiei uleioase (Emulsio uleiosa )

Atentie !!

Se lucreaza cu jumatate din cantitatile prezentate in protocoul de mai jos.

Conform F.R.X emulsia uleioasa se prepara prin triturarea la mojar a 10 parti (g) de ulei de floarea soarelui cu 5 (g) parti guma arabica dezenzimata pulverizata si 7,5 parti (g) de apa. Se obtine emulsia primara la care se adauga apa treptat si in portiuni mici pana la 100 parti (g)

a) Metoda gumei umede, numita si metoda solutiei sau metoda engleza:

Guma arabica se pulverizeaza la mojar, se adauga apa necesara obtinerii emulsiei primare si se tritureaza pana la obtinerea unui mucilag cu aspect omogen. Uleiul de floarea soarelui se adauga treptat in mici portiuni sub triturare continua; se continua triturarea pana la obtinerea emulsiei primare. Aceasta se dilueaza apoi cu restul de apa.

Din emulsia obtinuta se ia cu pipeta Pasteur un volum mic, se trece pe o sticla de ceas si se coloreaza prin triturare cu un colorant hidrofil.

Emulsia primara colorata se depune in strat subtire pe o lama de microscop si se observa cu obiectivul x40.

Concluzii

i. Care faza este colorata

ii. Ce tip de emulsie este emulsia preparata

Determinari fizice

i. Se observa si se explica forma unei picaturi de emulsie preparata (sferica, deformata, aplatizata),  depusa pe:

suprafata unei lame de microscop

suprafata plana a unei bucati de parafina

ii. Se determina conductanta solutiei preparate

b) Metoda gumei uscate, numita si metoda suspensiei sau metoda continentala:

Guma arabica se pulverizeaza la mojar, se adauga uleiul de floarea soarelui si se tritureaza usor. Se adauga dintr-o data cantitatea de apa necesara prepararii emulsiei primare si se lasa 2-3 minute in repaus pentru imbibare, dupa care se tritureaza energic pana la obtinerea emulsiei primare.

Din emulsia primara se ia un varf de spatula, se trece pe o sticla de ceas si se coloreaza prin triturare cu un colorant lipofil.

Emulsia primara colorata se depune in strat subtire pe o lama de microscop si se observa cu obiectivul x40.

Observatii:

i. Care faza este colorata 

ii. Ce tip de emulsie este emulsia primara

Se dilueaza emulsia primara prin adaugare treptata sub triturare continua a restului de apa , pana la 50 parti (g).

Din emulsia secundara (1a) se ia un varf de spatula, se trece pe o sticla de ceas si se coloreaza prin triturare cu un colorant hidrofil.

Emulsia secundara colorata se depune in strat subtire pe o lama de microscop si se observa cu obiectivul x40.

Concluzii

i. Care faza este colorata

ii. Ce tip de emulsie este emulsia secundara

Determinari fizice

i. Se observa si se explica forma unei picaturi de emulsie secundara (sferica, deformata, aplatizata),  depusa pe:

suprafata unei lame de microscop

suprafata plana a unei bucati de parafina

ii. Se determina conductanta solutiei secundare

B. Prepararea emulsiilor inverse A/U

La prepararea emulsiilor inverse A/U, emulgatorul, cu valoarea mica a HLB, se dizolva in faza uleioasa (faza externa). In aceasta se disperseaza printr-o metoda adecvata faza interna (solutia apoasa). Emulsia se completeaza cu ulei pana la masa prevazuta (m/m). In fiecare din cele doua faze se pot dizolva una sau mai multe substante active alaturi de substantele auxiliare necesare formularii (stabilizanti, agenti pentru cresterea vascozitatii, conservanti antimicrobieni etc.).

Emulsia amoniacala (Linimentum ammonii)

Ulei de floarea soarelui .37 g

Stearina..0,5 g

Solutie amoniacala (10%)..12,5g

Preparare

Uleiul de floarea soarelui si stearina se incalzesc pe baia de apa pana la obtinerea unui amestec lichid care se aduce in eprubeta si dupa racire i se adauga solutia de hidroxid de amoniu. Se agita pana la emulsionare.

Din emulsia preparata se ia un volum mic cu pipeta Pasteur, se trece pe o sticla de ceas si se coloreaza prin triturare cu un colorant hidrofil.

Emulsia colorata se depune in strat subtire pe o lama de microscop si se observa cu obiectivul x40.

Concluzii

i. Care faza este colorata

ii. Ce tip de emulsie este emulsia secundara

Determinari fizice

i. Se observa si se explica forma unei picaturi de emulsie preparataa (sferica, deformata, aplatizata),  depusa pe:

suprafata unei lame de microscop

suprafata plana a unei bucati de parafina

Se determina conductanta emulsiei preparate si se compara cu valoarea emulsiei 1a.

Explicati diferenta de conductibilitate in cazul celor doua emulsii.

Nota

• Emulsiile amoniacale de tip A/U fac parte din clasa de formule farmaceutice numite linimente Acestea pot contin sapun, alcool, amoniac, uleiuri grase sau eterice. Linimentele au actiune emolienta, analgezica, revulsiva sau de stimulare a epitelizarii.
• Uleiul de floarea soarelui folosit in preparatele farmaceutice au un indice de aciditate de maxim 2, cu un continut mic de acizi grasi liberi. Acestia reactioneaza cu amoniacul si formeaza sapunuri de amoniu (care sunt emulgatori U/A). Deoarece cantitatea de emulgator formata "in situ" este prea mica pentru a stabiliza sistemul, se adauga stearina.
• Stearina este un amestec de acizi grasi superiori cu o pondere mai mare de acizi stearic si palmitic.

C. Inversarea emulsiilor

Trecerea unei emulsii directe in emulsie inversa se numeste inversarea emulsiiei. Aceasta are loc ca urmare a modificarii solubilitatii emulgatorului care scade in faza apoasa si creste in cea uleioasa.

Inversarea emulsiei este determinata de urmatorii factori:

a) cresterea cantitatii fazei interne in raport cu cea externa

b) modificarea solubilitatii emulgatorului prin schimbarea cationului

c) cresterea temperaturii

Se prepara urmatoarea emulsie

Intr-o eprubeta se iau 1 g acid oleic , 5 ml NaOH 0,1 N si 5 g (ml) ulei de floarea soarelui . Amestecul se agita timp de 5 minute, pana se formeaza o emulsie (3a). Se diluaza cu apa pana la 15 ml.

Emulsia finala se divizeaza in trei portii a cate 5 ml:

emulsia 3a ramane neschimbata

emulsia 3b se obtine prin adagarea a 3 ml CaOH 0,15% urmata de agitare

emulsia 3c se incalzeste pe baie de apa

o  Din emulsiile preparate se iau volume mici cu pipeta Pasteur, se trec pe o sticla de ceas si se coloreaza prin triturare cu un colorant hidrofil (3a), si hidrofob (3b si 3c).

o  Emulsiile colorate se depune in strat subtire pe o lama de microscop si se observa cu obiectivul x40.

o  Concluzii

Ce tip de emulsie este emulsia 3a

Ce tip de emulsii sunt 3b si 3c. Explicati fenomenul aparut.

o  Determinari fizice

Se observa si se explica forma unei picaturi de emulsie preparata (sferica, deformata, aplatizata),  depusa pe:

suprafata unei lame de microscop

suprafata plana a unei bucati de parafina