Agentii chimici selectivi (chimioterapice)

1. Clasificarea chimioterapicelor

Chimioterapicele sunt substante cu efect negativ asupra bacteriilor. Pentru clasificarea lor s-a utilizat un numar mare de criterii.

1) Dupa originea lor, se pot distinge

Chimioterapice naturale, "antibiotice propriu-zise", produse de fungi sau bacterii (Penicilina, Polimixina, Streptomicina, Bacitracina);

Chimioterapice semisintetice - substante sintetizate in laborator pe un nucleu elaborat de un microorganism viu: Penicilina V, Penicilina G, Ampicilina, Meticilina;

Chimioterapice sintetice - substante obtinute in laborator prin sinteze chimice integral: Sulfamidele, Acidul nalidixic (Negram), Trimetoprin (Biseptolul), Acid izonicotinic (HIN), Acid Paraaminosalicilic (PAS), Nitrofurantoinul.

2) Dupa structura chimica exista urmatoarele categorii de chimioterapice

a) Beta-lactamine:

Peniciline: Penicilina G, Penicilina V, Penicilina de depozit (Moldamin), Ampicilina, Oxacilina, Cloxacilina, Carbenicilina, Amoxicilina, Carboxipeniciline, Ticarcilina, Imipenem.

Cefalosporine (CEFEME): prima generatie (Cefalexin, Cefalothin, Cefapirin, Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor); a doua generatie (Cefuroxim, Cefonicid, Ceforamid, Cefoxitin, Cefotetan, Cefotiam, Cefamandol, Ceftibuten);    a treia generatie (Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Cefoperazona, Moxalactam); a patra generatie (Cefepima, Carbacefema);

Carbapenemi;

Monobactami;

Inhibitori de beta-lactamza (IBL);

b) Aminoglicozide: Streptomicina, Kanamicina, Gentamicina, Neomicina, Spectinomicina, Amikacin, Tobramicina, Netilmicin;

c) Glicopeptide: Vancomicina, Teicoplamina;

d) Polimixine: Polimixina B, Polimixina E (Colistin);

e) Alte antibiotice: Cloramfenicol, Tetracicline, Macrolide (Eritromicina, Oleandomicina, Spiramicina), Lincosamide (Lincomicina, Clindamicina, Novobiocina), Rifampicine (Rifampicina);

f) Chimioterapice antibacteriene considerate "Non-Antibiotice":

Sulfamide, Trimetroprin (Biseptol), Acid nalixidic (Negram), Nitrofurantoin (Nitrofuran), Tiosemicarbazona, Isoniazida, Acid paraaminosalicilic (PAS), Quinolone (Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin).

3) Dupa spectrul de activitate

Substante antibacteriene cu spectru de actiune larg: Cloramfenicol, Tetraciclinele, Cefalosporinele;

Cu spectru ingust de actiune:

pentru germeni Gram + : Peniciline, Eritromicina, Oxacilina, Lincomicina, Clindamicina, Oleandomicina, Vancomicina;

pentru germeni Gram - :

coci: Probencid

bacili: Streptomicina (S), Kanamicina (K), Polimixine (Po), Amikacin (Ak), Colimicina (Co), Acid Nalixidic (Nx)

Tuberculostatice: HIN, PAS, Streptomicina

4) Dupa modul de actiune

Bactericide: efect letal asupra celulelor bacteriene; glicopeptide (Vancomicina, Teicoplamina); betalactamine (cefalosporine); fluorochinolone (norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, ciprofloxacin), Metronidazol si derivatii; aminoglicozide (Gentamicina, Kanamicina, Tobramicina, Neomicina, Amikacina).

Bacteriostatice: impiedica multiplicarea germenilor bacterieni fara a-i omori: macrolide (Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina); lincozamide (Lincomicina, Clindamicina), tetracicline, cloramfenicoli.

2. Mecanismul de actiune al agentilor antimicrobieni

Antagonisti metabolici competitivi: Sulfamidele, PAS.

Acesti agenti au o structura asemanatoare cu PAB (acidul paraaminohidroxibenzoic); reactioneaza cu enzime sau catalizeaza producerea acidului folic. In final, apar substante asemanatoare structural cu acidul folic, dar nu identice, neutilizabile in metabolismul proteic.

Inhibitori ai sintezei peretelui bacterian

Peniciline

intervin tardiv

Cefalosporine   in procesul de formare

Cicloserina a peptidoglicanilor

intervin

Vancomicina   timpuriu

Bacitracina  

Alterarea functiei membranei citoplasmatice: Polimixine B,F, (Colistin, Nistatina), Amfotericina B. Acestea produc o dezorganizare celulara a membranei; bacteria pierde apa, aminoacizi, purine si pirimidine. Poate fi folosita si in tratamentul micozelor sistemice.

In practica se folosesc ca agenti antibacterieni locali. Amfotericina B actioneaza mai ales asupra fungilor, producand rupturi celulare, cu scurgeri de citoplasma si ioni.

Inhibitori ai sintezelor proteice: Streptomicina (S), Neomicina (Ne), Kanamicina (K), Tetraciclina (T), Eritromicina (E), Lincomicina, Clindamicina, Gentamicina si Tobramicina. 

Streptomicina, Kanamicina, Neomicina, Gentamicina, Tobramicina actioneaza pe unitatile 30S ribozomiale, determinand o citire incorecta a mesajului, perturba legarea ARNt la complexul ribozom - ARNm, genereaza poducerea de proteine anormale.

Tetraciclina - blocheaza legarea ARNt pe unitatile ribozomale 30S, impiedica inducerea de noi aminoacizi in lantul polipeptidic.

Eritromicina - inhiba legarea aminoacizilor in lantul de polipeptide.

Clindamicina - blocheaza enzima polipeptidiltransferaza, impiedica formarea legaturilor polipeptidice.

Lincomicina si Clindamicina prezinta activitate similara Eritromicinei.

Inhibitia sintezei de acizi nucleici:

- Rifampicina - inhiba selectiv sinteza de ADN celular prin formarea unui complex cu unul din lanturile de ADN nuclear impiedicand actiunea ARN polimerazei ADN dependente pentru catalizarea sintezei de ARNm complementar.

- Chinolonele (acid nalidixic) si fluorochinolonele (norfloxocina, ofloxacina, ciprofoxacina, difloxacina) inhiba rapid ADN bacterian, in timp ce sinteza de ARN continua prin inhibarea ADNtopoizomerazelor.

3. Rezistenta la chimioterapice

Rezistenta la chimioterapice se poate defini prin proprietatea unor microorganisme patogene de a deveni insensibile la efectul toxic al acestora.

Rezistenta bacteriana poate fi naturala (de specie) sau dobandita ( prin aparitia de tulpini rezistente in cadrul speciilor initial sensibile):

Rezistenta naturala: - reprezinta rezistenta tuturor speciilor din cadrul unei   familii, fata de unul sau mai multe chimioterapice;

- este de tip genetic si totala. Prezenta chimioterapicului determina activarea unor gene responsabile de rezistenta la chimioterapice.

In acest grup s-au identificat: micobacteriile (B. Koch) pentru penicilina, anaerobi la aminoglicozide sau pseudomonodaceae pentru majoritatea chimioterapicelor.

Rezistenta dobandita: - reprezinta rezistenta aparuta in mod spontan in prezenta unui chimioterapic.

In prezenta acestuia apar mutante rezistente formand populatii bacteriene eterogene. Chimioterapicul prin multiplicare joaca rol de "presor de selectie" - distrugand tulpinile sensibile si selectand pe cele rezistente.

Rezistenta dobandita poate fi realizata prin transfer cromozomial (genotipic) sau extracromozomial (plasmide in procent de 90%).

Rezistenta bacteriana se poate manifesta fata de un singur antibiotic (monovalenta) sau fata de mai multe antibiotice (polivalenta). Rezistenta dobandita poate fi adaptativa sau definitiva.

Transferul rezistentei genotipe de la o celula donoare la o celula receptoare se poate realiza prin:

a. Transfer cromozomial: transferul unei parti a ADN care contine gene capabile sa transfere rezistenta la chimioterapice. Se poate realiza prin trei mecanisme:

transformare: preluarea de molecule ADN de la o tulpina donor catre celule receptoare care se gasesc intr-o stare de competenta;

transductie: transferul de material genetic prin intermediul unui bacteriofag;

conjugare cromozomiala: transfer de material genetic prin mijlocirea unei legaturi intercelulare directe, in prezenta factorului F in celula donatoare.

b. Transfer plasmidic

La unele celule bacteriene pot exista in citoplasma complexe genetice (fragmente de ADN) "plasmide R" responsabile de rezistenta la chimioterapice. Transferul acestor plasmide de la alte celule bacteriene se face prin mecanisme de conjugare, transductie sau transformare. Acest transfer este controlat de un factor RTF (factorul de transfer al rezistentei).

Aceasta modalitate de aparitie a rezistentei a fost semnalata la enterobacterii (prin conjugare) si la stafilococi (transductie).

Mecanisme biochimice ale rezistentei

Dupa transferul rezistentei la chimioterapice intervin mecanisme metabolice ce favorizeaza realizarea rezistentei:

-scaderea permeabilitatii membranei plasmatice la chimioterapice (betalactamine, cloramfenicoli);

-elaborarea de enzime care denatureaza antibioticul (betalactamine, aminoglicoside);

- producerea in exces de metabolit (PAB) analog structural cu antibioticul cu al carui metabolism interfera: inhibitia competitiva cu antibioticul (sulfamide, betalactamine, cloramfenicoli).

- dezvoltarea unei cai metabolice secundare (shunt): scoaterea antibioticului din "circuitul metabolic";

- modificarea structurii proteinelor ribozomale (tetraciclina, aminoglicoside, streptomicina).

Toate aceste transformari metabolice au ca urmare si aparitia de modificari in morfologia bacteriana, cu precadere, in patogenitatea bacteriana (cresterea capacitatii de virulenta sau toxinogeneza).

Aspecte clinice si epidemiologice ale fenomenului de rezistenta

Rezistenta la chimioterapice a fost semnalata la o serie de microorganisme.

Astfel putem exemplifica pentru:

Peniciline: stafilococ, gonococ, meningococ, enterococ;

Tetracicline: stafilococ, bacterii intestinale (Klebsiella);

Cloramfenicoli: bacterii intestinale, hemofili;

Streptomicine: bacterii intestinale, B. Koch.

Aparitia rezistentei la chimioterapice uzuale a avut ca urmare imediata cresterea ratei infectiilor intraspitalicesti (infectii determinate de E. coli, Proteus, Klebsiella, Piocianic) si aparitia fenomenului dependentei fata de antibiotic. Chimioterapicul reprezinta un factor de crestere pentru unele microorganisme, de exemplu tulpini streptomicino-dependente: meningococ, Salmonella, E. coli.

Variantele microbiene dependente de un anumit chimioterapic sufera modificari minore in ceea ce priveste morfologia si scaderea virulentei.

In cazul unei conduite terapeutice incorecte, chimioterapicul va avea o influenta negativa.

Chimioterapicul va juca rol de "presor selectiv" grabind multiplicarea populatiei bacteriene minoritare rezistente la chimioterapice.

Chimioterapicul va putea declansa aparitia: socului endotoxic prin distrugerea, intr-un interval scurt de timp, a unui numar mare de germeni Gram negativi, cu eliberare masiva de endotoxine. In plus atacul masiv si rapid al antibioticului nu permite instalarea imunitatii (ex. Penicilina).

Dismicrobismul este o stare patologica ce apare prin distrugerea florei microbiene normale de la nivelul anumitor "nise ecologice" (cavitatea orala, intestin, vagin). Distrugerea florei microbiene autohtone duce la selectarea anumitor tulpini cu potential ridicat de patogenitate, determinand eneterocolite postantibiotice, angina ulcero-necrotica, etc.

Avitaminozele pot apare ca urmare a distrugerii masive a florei saprofite intestinale, ce sintetizeaza vitamine din complexul B si K (ex. cicline).

Afectarea functiilor rinichiului poate avea loc dupa tratament cu polimixine, aminoglicozide.

Afectarea functiilor hepatice dupa administrarea de sulfamide si Rifampicina.

Leziuni medulare (aplazii) pot fi semnalate dupa tratamentul cu Cloramfenicol.

Afectarea nervului acustic dupa administrarea indelungata de Streptomicina cu predilectie la copii mici.

Efect teratogen dupa administrarea de Cloramfenicol la gravide.

Conduita corecta in tratamentul cu antibiotice

In dirijarea administrarii unui chimioterapic trebuie respectate anumite principii:

- cunoasterea sensibilitatii bacteriilor prin intermediul anitbiogramei, principalii indicatori fiind: concentratia minima inhibitorie  (CMI) si concentratia minima bactericida (CMB);

- testarea la doze de atac si intretinere de antibiotic sa asigure o concentratie optima in umori si tesuturi cu efect inhibitor asupra microorganismului infectant;

- schimbarea periodica a asociatiilor de antibiotice (bacteriostatic + bactericid).

Pentru a se stabili calitatea unui antibiotic se face necesara stabilirea "in vivo" a ratei de absorbtie, a ratei de eliminare si capacitatea medicamentului de a penetra zona infectanta prin:

Indicele terapeutic - reprezinta raportul dintre doza minima toxica pentru organismul uman si doza minima activa antibacteriana;

Nivelul seric - se cerceteaza concentratia unui chimioterapic in umorile bolnavului caruia i se aplica tratamentul. Depinde de doza administrata, greutatea organismului, modul de administrare si rata de eliminare.

Conditiile pe care trebuie sa le indeplineasca un chimioterapic

Spectru larg de actiune;

Sa nu creeze rezistenta rapida;

Sa nu modifice flora ecologica;

Sa nu fie distrus de aciditatea sucului gastric cand se administreaza oral sau de proteinele plasmatice cand se administreaza parenteral;

Sa fie solubil in lichidele biologice;

Sa atinga in scurt timp o concentratie optima de actiune in umori si tesuturi, iar catabolizarea lui sa se faca incet.

Exemple de principalele clase de agenti terapeutici antibacterieni cu spectru de actiune asupra bacteriilor implicate in afectiuni ale cavitatii orale.