Administratie | Alimentatie | Arta cultura | Asistenta sociala | Astronomie |
Biologie | Chimie | Comunicare | Constructii | Cosmetica |
Desen | Diverse | Drept | Economie | Engleza |
Filozofie | Fizica | Franceza | Geografie | Germana |
Informatica | Istorie | Latina | Management | Marketing |
Matematica | Mecanica | Medicina | Pedagogie | Psihologie |
Romana | Stiinte politice | Transporturi | Turism |
NOTIUNI DE TOXICINETICA
Toxixinetica reflecta evolutia in timp a unei substante toxice in organism in timpul proceselor de absortie , distributie , localizare , biotransformare si eliminare . In functie de doza administrata si de proprietatile toxicocinetice , substanta ( sau matabolitii sai active ) atinge o anumita concentratie la nivelul organului tinta , concentratie care determina natura si intesitatea efectelor toxice induse .
Pentru ca o molecula sa fie absorbita , distribuita si , in final , excretata , ea trebuie sa traverseze mai mute membrane biologice , care invelesc si protejeaza organele , tesuturile si celulele .
O membrana biologica este alcatuita in
general dintr-un strat bimolecular de fosfolipide , care au moleculele asezate
perpendicular pe planul membranei , orientate cu capatul polar spre cele doua
suprafete si cu lanturile hidrocarburice spre interior . Acest strat este
incadrat de doua straturi monomoleculare de proteine fibrilare . Proteinele
globulare si glicoproteinele sunt inglobate din loc in loc in masa lipidica si
formeaza sau marginesc
Membranele biologice se caracterizeaza prin permeabilitate selectiva , putand fi strabatute numai de anumite substante , dependent de marimea si forma moleculelor , de liposolubilitatea lor , de polaritate si de asemanarea structurala cu unele molecule endogene .
1. Mecanisme de traversare a membranelor biologice
1.1. Difuzia pasiva - substantele lipofile strabat membranele biologice prin dizolvare in componentele lor lipidice , fara consum de energie , in sensul gradientului de concentratie , adica din compartimentul in care se gasesc in concentratie mai mare spre compartimentul in care se gasesc in concentratie mai mica . Difuzia pasiva este cel mai important mechanism de transport al xenobioticelor , deci si al substantelor toxice . Pentru ca difuzia pasiva sa aiba loc , trebuie indeplinite urmatoarele conditii :
- sa existe un gradient de concentratie
- substanta toxica sa fie liposolubila
- moleculele sa fie in stare neionizata .
1.2. Filtrarea - substantele toxice
hidrofile difuzeaza prin porii membranei , in sensul gradientului de
concentratie . Procesul este limitat de marimea porilor . Majoritatea celulelor
au
1.3. Transportul activ :
Necesita un sistem de transport membranar specific ( care este reprezentat de obicei de o proteina ) ;
Are loc impotriva gradientului de concentratie ;
Se realizeaza cu consum de energie metabolica , fiind inhibit de substantele care interfera metabolismul cellular ;
Transportorul se satureaza la concentratii mari de substrat ;
Exista competitie intre substraturi pentru legare de transportor ( au afinitate diferita ) .
Molecula se substanta toxica se leaga de transportorul aflat de o parte a membranei , formand un complex capabil sa strabata membrana . Complexul difuzeaza de cealalta parte a membranei , unde molecula de substanta toxica este eliberata , iar transportorul isi reia pozitia initiala si procesul se poate repeta cu alta molecula de substanta toxica .
De regula , sistemul transportor este specific pentru o anumita substanta sau un grup de substante ( ex. Plumbul este absorbit din tubul digestiv prin transport activ , prin intermediul sistemului de transport al calciului ) .
1. Difuzia facilitata - se aseamana cu transportul activ , deoarece necesita o molecula proteica transportoare si se caracterizeaza prin posibilitatea de saturare a transportorului si prin inhibitie competitiva . Diferenta consta in faptul ca difuzia complexului substanta-transportor are loc in sensul gradientului de concentratie , fara sa necesite energie metabolica .
Transportorii proteici sunt enzime numite permeaze .
Traverseaza astfel membranele produsi fiziologici ca glucoza , aminoacizii , dar si xenobiotice cum ar fi cationii de tetrametilamoniu .
1.5. Endozitoza - membrana inglobeaza prin invaginare fie particule solide ( fagocitoza ) , fie particule lichide ( pinocitoza ) . Procesul necesita energie metabolica . Acest sistem transport este important la nivelul alveolelor pulmonare , unde particule insolubile de dioxid de uranium sau de azbest sunt absorbite prin fagocitoza , si la nivelul tractului digestiv , unde moleculele mari cum sunt cele de caragen ( M 40000 daltoni ) sunt absorbite prin endocitoza .
2. Absortia
Absortia reprezinta procesul de trecere a xenobioticelor din mediul extern organismului in lichidele biologice ( sange , limfa , lichid cerebrospinal ) . Principalele cai de absortie a substantelor toxice in organism sunt cai naturale : calea digestiva , calea respiratorie , calea cutanata . Calea parenterala ( intraperitoneala - i.p. , intramusculara - i.m. , subcutanata - s.c. , intravenoasa - i.v. ) se foloseste in experimentele toxicologice , intalnindu-se doar in cazuri particulare de intoxicatii .
Compusii absorbiti din tubul digestiv ajung intai in ficat , unde sunt metabolizati . Astfel , cantitatea de substanta care va ajunge la nivelul organului tinta va fi mai mica decat cea care a patruns in organism ( biodisponibilitate < 100% ) , dependent de intensitatea gradului de metabolizare . Fenomenul poarta numele de efectul primului pasaj hepatic . De aceea , toxicitatea unei substante dupa administrare orala va fi mai redusa decat dupa administrare intravenoasa . Morfina , de exemplu , sufera un intens effect al primului pasaj hepatic , biodisponibilitatea ei dupa administrare orala fiind de doar 25% .
2.1. Absortia pe cale digestiva
Multe substante toxice patrund in organism pe cale digestiva , prin intermediul alimentelor , ca medicamente sau ca substante otravitoare , ingerate accidental sau intentionat .
Unele substante toxice , cum sunt substantele caustice sau cele iritante , isi manifesta efectele locale , la nivelul tubului digestiv . Altele isi manifesta efectele abia dupa absortie .
Dupa ingerare , absortia poate avea loc de-a lungul intregului tub digestiv :
La nivelul cavitatii bucale - este o cale minora de absortie , datorita timpului scurt de contact al xenobioticelor cu mucoasa bucala . Se absorb la acest nivel alcoolii , cianurile , nicotina , cocaine , nitroglicerina etc.
La nivelul esofagului , absortia este foarte redusa pentru majoritatea substantelor datorita timpului de contact scurt cu mucoasa esofagiana , dar substantele caustice pot produce leziuni grave la acest nivel .
La nivelul stomacului ( pH 1-2 ) se absorb rapid si intens acizii slabi aflati in forma neionizata ( ex. Acidul benzoic ) .
La nivelul intestinului subtire ( pH 6 _ se absorb majoritatea compusilor ce patrund pe cale orala . Bazele slabe , care la pH-ul alcalin al sucului intestinal se gasesc sub forma neionizata ( ex. Aniline ) , sunt absorbite rapid . Absortia substantelor toxice din intestine este favorizata de :
grosimea redusa a mucoasei intestinale unistratificate
suprafata de contact mare oferita de prezenta vilozitatilor si a microvilozitatilor
timpul de contact lung dintre substanta toxica si mucoasa
vascularizatia intense de la acest nivel
prezenta substantelor emulgatoare ( saruruile acizilor biliari care imbunatatesc solubulizarea si dizolvarea in apa a substantelor insolubile )
prezenta la acest nivel a sistemelor de transport specializate .
la nivelul intestinului gros , absortia xenobioticelor este mai putin importanta din punct de vedere toxicologic .
Factori care influenteaza absortia la nivelul tubului digestiv :
pH-ul mediului . Unele toxine ca veninul de sarpe sunt inactivate in stomac deoarece hidrolizeaza la pH acid .
prezenta alimentelor in tubul digestiv . Grasimile prezente in alimente pot facilita absortia substantelor toxice liposolubile . Dar , in general , prezenta alimentelor in stomac intarzie absortia , efecte toxice mult mai intense observandu-se in cazul ingerarii pe stomacul gol .
motilitatea gastro-intestinala .
prezenta enzimelor si a florei microbiene . Unele bacterii din tubul digestiv reduce nitratii si nitrite , care sunt toxici producand methemoglobinemie . Tot sub actiunea unor bacterii din tubul digestiv , nitritii pot reactiona in mediu acid cu amine secundare formand nitroamine cancerigene .
integritatea mucoasei gastro-intestinale .
2.2. Absortia pe cale respiratorie
Se absorb pe cale respiratorie substante toxice gazoase , vaporii substantelor toxice volatile si particulele unor substante toxice lichide sau solide , aflate in atmosfera sub forma de aerosoli .
Absortia are loc in special la nivelul alveolelor pulmonare , fiind rapida si eficienta datorita suprafetei mari a alveolelor ( 100 m2 la om ) si a vascularizatiei foarte bogate la acest nivel .
Se absorb prin difuzie pasiva moleculele mici de gaze ( ex. Monoxidul de carbon ) si moleculele compusilor lipofili aflati sub forma de vapori ( solventii ) . Fiind sub forma neionizata , acestea trec rapid in sange prin epiteliul alveolar foarte fin .
In cazul substantelor toxice solide , absortia depinde de marimea particulelor :
particule mai mari ( 10-30 μm ) sunt retinute de mucoasa nazala , fiind eliminate prin stranut sau prin suflarea nasului .
particulele medii ( 1-10 μm ) sunt retinute in regiunea rino-faringiana sau de-a lungul traheelor , bronhiilor sau bronhiolelor . De aici fie sunt absorbite prin epiteliu , fie sunt dirijate inapoi prin mecanisme mucociliate si eliminate print use sau inghitire .
particulele foarte mici ( < 1 μm ) :
pot penetra prin peretele alveolar ( ex. Particulele de oxid de uranium trec in fluxul sanguine , producand ulterior lezare renala )
pot fi eliminate prin expiratie
se absorb prin fagocitoza ( ex. Fibrele de azbest sunt fagocitate in plaman unde raman si pot cauza fibroza pulmonara sau chiar tumori pulmonare ) .
2.3. Absortia pe cale cutanata
Pielea este o bariera fiziologica in calea patrunderii xenobioticelor in organism . Dar unele substante toxice pot , totusi sa patrunda prin tegumente . Astfel sunt :
unele gaze sau substante volatile ( ex. Monoxidul de carbon , acidul cianhidric )
unii compusi organici ( ex. Alcooli , solventi clorurati )
unele substante minerale , fie direct , fie in urma reactiei cu acizii grasi din sebum ( ex. Saruri de taliu , mercur , plumb , bismuth , ioduri alkaline ) .
Traversarea pielii se poate face :
a) prin epiderma
La nivelul epidermei se afla stratul cornos , alcatuit din celule moarte , aplatizate , ce contin proteine fibroase , cum este keratina , rezistente la actiunea compusilor chimici . Stratul cornos hidratat poate fi strabatut de cantitati mici de compusi polari . Compusii nepolari se pot dizolva si difuza prin matricea lipidica , aflata intre filamentele proteice . Grosimea stratului cornos difera de la o zona la alta a organismului , absortia realizandu-se mai usor la nivel abdominal , unde stratul cornos este mai subtire , decat prin pielea din regiunea palmara sau plantara .
b) prin derm
Dermul este mediul poros , neselectiv si apos . Distrugerea partiala sau totala a stratului cornos determina o crestere neta a absortiei cutanate ( ex. Acizii si bazele produc lezarea stratului cornos ; solventii , ca dimetilsulfoxidul , cresc permeabilitatea dermica ).
c) la nivelul foliculilor pilosi , al glandelor sudoripale sau glandelor sebacee
Aceasta este o cale minora de penetrare a toxinelor , datorita suprafetei mici a pielii care prezinta aceste structuri .
Factorii care influenteaza absortia cutanata sunt : pH-ul pielii , temperature masajului local , integritatea pielii .
2. Absortia pe cale parenterala
Interseaza cazurile de tentative de sinucidere sau supradozari . Viteza de absortie depinde de calea de administrare .
calea intravenoasa ( i.v. ) - substanta toxica este intodusa direct in fluxul sanguine , neexistand practic absortie .
calea intraperitoneala ( i.p. ) - se utilizeaza in experimentele toxicologice . Absortia este rapida datorita vascularizatiei bogate si a suprafetei mari a cavitatii peritoneale .
calea intramusculara ( i.m. ) si subcutanata ( s.c. ) - absortia este mai redusa . Viteza de absortie poate fi modificata influentand fluxul sanguine din zona respectiva . ( ex. Asocierea de substante vasoconstrictoare cum ar fi adrenalina scade viteza de absortie si prelungeste actiunea substantei ) .
3. Distributia
Dup ace este absorbita , substanta toxica este vehiculata de sange sau limfa spre lichidul interstitial si apoi spre celule .
Xenobioticele sunt transportate la nivel sanguine fie dizolvate in plasma , fie legate ( reversibil ) de transportori . Transportorii pot fi :
a) proteine plasmatice , in special albumina ( transporta ionii si moleculele mici ) ;
b) lipoproteine ( transporta moleculele liposolubile care se dizolva practic in componenta lipidica a transportorului ) ;
c) hematii ( ex. Plumbul ) ;
d) leucocite ( pot fagocita particulele insolubile ) .
Distributia xenobioticelor la nivelul tesuturilor si organelor se face diferit , dependent de legarea lor de proteinele plasmatice , de afinitatea lor pentru proteinele tisulare , de gradul de irigare sanguina a organelor si de barierele fiziologice existente .
Legarea de proteinele plasmatice face ca xenobioticul san u poate fi disponibil imediat pentru a trece din sange in spatial extravascular . Proteinele plasmatice au rol atat in transportul , cat si in stocarea xenobioticelor . Legaturile sunt reversibile , astfel ca , eliberat din aceste legaturi , xenobioticul poate sa strabata peretele vaselor sanguine sis a-si exercite actiunea .
Bariera hematoencefalica ( BHE ) este localizata la nivelul peretelui capilar din SNC , fiind constituita din celulele endoteliale capilare aranjate foarte strans unele langa altele , fara spatii intre ele . Aceste celule sunt lipsite de vacuole si au o concentratie scazuta in proteine . De aceea , transportul prin legare de proteine transportoare este minor la nivel cerebral . Penetrarea BHE este dependenta in principal de lipofilia moleculei . De exemplu , metilmercurul , care are character lipofil , patrunde usor in creier si aici isi manifesta actiunea toxica principala . In schimb , sarurile anorganice solubile ale mercurului ( HgCl2 ) , fiind hidrofile , nu pot strabate BHE sin u patrund in creier , manifestandu-si actiunea toxica principala la nivel renal .
Bariera placentara ( BP ) se opune trecerii toxinelor din sangele matern in sangele fetal , asigurand o oarecare protectie fatului , Dar nu este eficienta pentru toate substantele toxice , de aceea se recomanda ca mamele insarcinate sa evite utilizarea medicamentelor si expunerea la alte toxice ( fum de tigare , droguri etc. ) . In general , BP poate fi strabatuta usor de substantele liposolubile ( ex. Anestezice generale , compusi organometalici ) . Fatul , continand un procent mai mare de lipide in comparative cu adultul , poate sa retina aceste substante si , in consecinta , este mai susceptibil decat mama sa dezvolte intoxicatii cu aceste substante . De exemplu , BHE fetala este putin eficienta impotriva patrunderii metilmercurului , care se acumuleaza in creierul fatului .
Localizarea si acumularea ( stocarea ) substantelor toxice in organism
Tesuturile organismului , in functie de afinitatile lor fizico-chimice , pot sa retina o parte din cantitatea de xenobiotic difuzata de sange . Retinerea se numeste :
localizare , cand substanta isi manifesta actiunea toxica principala la nivelul tesutului unde este retinuta . De exemplu , monoxidul de carbon se fixeaza pe hemoglobina , pentru care are o afinitate mai mare decat oxigenul , impiedicand fixarea acestuia si transportul lui in organism ..
acumulare sau stocare , cand retinerea impiedica substanta toxica sa-si exercite actiunea principala . Astfel sunt insecticidele organoclorurate care se depoziteaza in tesutul adipos , dare le isi manifesta actiunea toxica la nivelul SNC . Un alt exemplu este fluorul care actioneaza in principal ca toxic enzimatic si cardiac . Acumulat in oase , el nu isi exercita actiunea principala aici , dar poate induce fragilitate osoasa.
Fractiunea de substanta toxica aflata in organul de stocare este in echilibru cu fractiunea de substanta aflata sub forma libera in plasma si , pe masura ce aceasta din urma este matabolizata sau excretata , din deposit este eliberata o alta cantitate , ceea ce poate mari foarte mult timpul de injumatatire biologica ( t1/2 - timpul in care jumatate din cantitatea de substanta absorbita este eliminate din organism ) .
Locurile majore de stocare sunt :
proteinele plasmatice ( PP ) - pot fixa atat constituienti fiziologici normali , cat si xenobiotice .
proteinele tisulare ( PT ) - afinitatea crescuta a xenobioticelor pentru anumite PT determina fixarea lor preferentiala in anumite organe .
tesutul adipos - poate stoca substante liposolubile ( ex. Insecticide organoclorurate , solventi organici ) prin dizolvare in grasimile neuter ,
tesutul osos - este locul major de stocare al fluorului si plumbului .
5. Eliminarea substantelor toxice din organism
Dupa absortie , distributie si eventual biotransformare , xenobioticele sunt excretate din organism ca atare sau sub forma de metabolite . Eliminarea include toate procesele care conduc la scaderea concentratiei xenobioticului in organism . Aceasta se poate realiza prin biotransformare ( metabolizare ) sau prin excretie .
Principalele cai de excretie a xenobioticelor sunt : calea renala , calea biliara si calea pulmonara . Cai minore de excretie sunt : calea digestiva ( prin fecale , saliva sau suc gastric ) , excretia prin transpiratie si excretia prin lapte .
5.1. Excretia renala se realizeaza prin procese fiziologice utilizate pentru excretia substantelor endogene :
a) filtrarea glomerurala - reprezinta mecanismul principal de eliminare . Capilarele glomerulului renal au pori cu diametrul relativ mare ( 70 nm ) , astfel ca majoritatea xenobioticelor se pot filtra la nivel glomerular , cu exceptia moleculelor cu M > 60000 daltoni sau a celor puternic legate de PP. Rezulta urina primara .
b) reabsortia tubulara - este un mecanism de difuzie pasiva prin celulele tubulare , din urina primara spre compartimentul sanguine . Acest mecanism este caracteristic substantelor cu coeficient de partitie octanol/apa mare ( liposolubile ) si formelor neionizate la pH-ul usor acid al urinei ( ex. Derivatii barbiturici , aspirina etc.) . Moleculele neionizate sunt partial reabsorbite dupa filtrarea glomerulara . Pentru grabirea eliminarii acestor substante se recomanda alcalinizarea urinei . Compusii polari , aflati sub forma ionizata la pH-ul urinei , raman in lumenul tubular si se elimina . Reabsortia tubulara se poate realize si prin transport activ pentru anumite substante toxice .
c) secretia tubulara - unele substante toxice sunt secretate de urina la nivel tubular prin mechanism de transport activ , cu consum de energie si implicarea unor transportori ( ex. Baze organice cu ar fi sarurile cuaternare de amoniu ) .
5.2. Excretia biliara - este calea principala de eliminare a compusilor puternic polari ( anioni sau cationic ) , a metabolitilor si a compusilor cu masa moleculara mai mare de 300 ( ex. Colorantii azoici , hidrocarburile aromatice polinucleare ) . Odata cu bila , acesti compusi se elimina in intestine si apoi sunt excretati prin fecale . Pentru unii dintre ei ( ex. Metabolitii glucuronoconjugati ) este characteristic fenomenul de circuit enterihepatic : sub actiunea florei intestinale , compusul conjugat este scindat si se elibereaza substanta initiala , care se reabsoarbe si ajunge din nou in circulatia sistemica . Circuitul enterohepatic impiedica sau intarzie excretia substantelor prin fecale , prelungind actiunea lor in organism .
5.3. Excretia pulmonara - se elimina preponderant prin plamani compusii care la temperatura corpului se gasesc in stare gazoasa ( monoxidul de carbon , acidul cianhidric ) si lichidele volatile ( alcoolul etilic ) . Eliminarea se face prin difuzie simpla , prin membranele alveolelor pulmonare .
5. Excretia pe cale digestiva
prin sucul gastric sic el intestinal se pot elimina , exclusiv prin difuzie , unele baze sau alcaloizi ( ex. Nicotina , stricnina ) ;
prin fecale se elimina substantele toxice neabsorbite sau care s-au transformat in organism in compusi insolubili , care nu se pot absorbi ( ex. Sulfuri ale metalelor grele ) ;
prin saliva se elimina unele substante hidrosolubile si unele metale . Unele metale formeaza cu hidrogenul sulfurat , rezultat din procesele de putrefactie a resturilor alimentare de la nivel bucal , sulfuri care se depun la nivelul cavitatii bucale sub forma de lizereu ( ex. Lizereul lui Burton din intoxicatia cu plumb ) . Si in acest caz poate sa apara un ciclu salivar , dar de mica importanta , prin reinghitirea substantei excretate in saliva .
5.5. Excretia prin lapte ( pH = 6,5 ) este importanta datorita sensibilitatii crescute a sugarului la actiunea substantelor toxice care se elimina prin lapte sin u liposolubile ( laptele are un continut ridicat in lipide ) , alcooli , nicotina , pesticide organice . Tind sa se concentreze in lapte bazele slabe , in timp ce acizii slabi , aflati in forma neionizata la pH-ul usor acid al laptelui , raman in plasma .
Acest document nu se poate descarca
E posibil sa te intereseze alte documente despre:
|
Copyright © 2024 - Toate drepturile rezervate QReferat.com | Folositi documentele afisate ca sursa de inspiratie. Va recomandam sa nu copiati textul, ci sa compuneti propriul document pe baza informatiilor de pe site. { Home } { Contact } { Termeni si conditii } |
Documente similare:
|
ComentariiCaracterizari
|
Cauta document |