QReferate - referate pentru educatia ta.
Cercetarile noastre - sursa ta de inspiratie! Te ajutam gratuit, documente cu imagini si grafice. Fiecare document sau comentariu il poti downloada rapid si il poti folosi pentru temele tale de acasa.



AdministratieAlimentatieArta culturaAsistenta socialaAstronomie
BiologieChimieComunicareConstructiiCosmetica
DesenDiverseDreptEconomieEngleza
FilozofieFizicaFrancezaGeografieGermana
InformaticaIstorieLatinaManagementMarketing
MatematicaMecanicaMedicinaPedagogiePsihologie
RomanaStiinte politiceTransporturiTurism
Esti aici: Qreferat » Documente medicina

Notiuni de toxicinetica



NOTIUNI DE TOXICINETICA


Toxixinetica reflecta evolutia in timp a unei substante toxice in organism in timpul proceselor de absortie , distributie , localizare , biotransformare si eliminare . In functie de doza administrata si de proprietatile toxicocinetice , substanta ( sau matabolitii sai active ) atinge o anumita concentratie la nivelul organului tinta , concentratie care determina natura si intesitatea efectelor toxice induse .

Pentru ca o molecula sa fie absorbita , distribuita si , in final , excretata , ea trebuie sa traverseze mai mute membrane biologice , care invelesc si protejeaza organele , tesuturile si celulele .



O membrana biologica este alcatuita in general dintr-un strat bimolecular de fosfolipide , care au moleculele asezate perpendicular pe planul membranei , orientate cu capatul polar spre cele doua suprafete si cu lanturile hidrocarburice spre interior . Acest strat este incadrat de doua straturi monomoleculare de proteine fibrilare . Proteinele globulare si glicoproteinele sunt inglobate din loc in loc in masa lipidica si formeaza sau marginesc pori umpluti cu apa sau indeplinesc rol de transportori .

Membranele biologice se caracterizeaza prin permeabilitate selectiva , putand fi strabatute numai de anumite substante , dependent de marimea si forma moleculelor , de liposolubilitatea lor , de polaritate si de asemanarea structurala cu unele molecule endogene .


1. Mecanisme de traversare a membranelor biologice

1.1. Difuzia pasiva - substantele lipofile strabat membranele biologice prin dizolvare in componentele lor lipidice , fara consum de energie , in sensul gradientului de concentratie , adica din compartimentul in care se gasesc in concentratie mai mare spre compartimentul in care se gasesc in concentratie mai mica . Difuzia pasiva este cel mai important mechanism de transport al xenobioticelor , deci si al substantelor toxice . Pentru ca difuzia pasiva sa aiba loc , trebuie indeplinite urmatoarele conditii :

- sa existe un gradient de concentratie

- substanta toxica sa fie liposolubila

- moleculele sa fie in stare neionizata .


1.2. Filtrarea - substantele toxice hidrofile difuzeaza prin porii membranei , in sensul gradientului de concentratie . Procesul este limitat de marimea porilor . Majoritatea celulelor au pori relativ mici ( 4 nm ) si permit trecerea numai a unor compusi cu masa moleculara maxima de 100-200 daltoni . Membranele capilarelor si ale glomerurilor au pori relativ mari , in jur de 70 nm , si permit trecerea moleculelor mai mici decat albumina ( M < 60000 daltoni ) . Aceste molecule pot trece din plasma prin membranele capilare in spatial extracelular si invers , fara sa patrunda in spatial din interiorul celulei ( intracelular ) . Acest mecanism este important in eliminarea xenobioticelor , mai ales pe cale renala ( filtrarea glomerulara ) .

1.3. Transportul activ :

Necesita un sistem de transport membranar specific ( care este reprezentat de obicei de o proteina ) ;

Are loc impotriva gradientului de concentratie ;

Se realizeaza cu consum de energie metabolica , fiind inhibit de substantele care interfera metabolismul cellular ;

Transportorul se satureaza la concentratii mari de substrat ;

Exista competitie intre substraturi pentru legare de transportor ( au afinitate diferita ) .


Molecula se substanta toxica se leaga de transportorul aflat de o parte a membranei , formand un complex capabil sa strabata membrana . Complexul difuzeaza de cealalta parte a membranei , unde molecula de substanta toxica este eliberata , iar transportorul isi reia pozitia initiala si procesul se poate repeta cu alta molecula de substanta toxica .

De regula , sistemul transportor este specific pentru o anumita substanta sau un grup de substante ( ex. Plumbul este absorbit din tubul digestiv prin transport activ , prin intermediul sistemului de transport al calciului ) .


1. Difuzia facilitata - se aseamana cu transportul activ , deoarece necesita o molecula proteica transportoare si se caracterizeaza prin posibilitatea de saturare a transportorului si prin inhibitie competitiva . Diferenta consta in faptul ca difuzia complexului substanta-transportor are loc in sensul gradientului de concentratie , fara sa necesite energie metabolica .

Transportorii proteici sunt enzime numite permeaze .

Traverseaza astfel membranele produsi fiziologici ca glucoza , aminoacizii , dar si xenobiotice cum ar fi cationii de tetrametilamoniu .


1.5. Endozitoza - membrana inglobeaza prin invaginare fie particule solide ( fagocitoza ) , fie particule lichide ( pinocitoza ) . Procesul necesita energie metabolica . Acest sistem transport este important la nivelul alveolelor pulmonare , unde particule insolubile de dioxid de uranium sau de azbest sunt absorbite prin fagocitoza , si la nivelul tractului digestiv , unde moleculele mari cum sunt cele de caragen ( M 40000 daltoni ) sunt absorbite prin endocitoza .


2. Absortia

Absortia reprezinta procesul de trecere a xenobioticelor din mediul extern organismului in lichidele biologice ( sange , limfa , lichid cerebrospinal ) . Principalele cai de absortie a substantelor toxice in organism sunt cai naturale : calea digestiva , calea respiratorie , calea cutanata . Calea parenterala ( intraperitoneala - i.p. , intramusculara - i.m. , subcutanata - s.c. , intravenoasa - i.v. ) se foloseste in experimentele toxicologice , intalnindu-se doar in cazuri particulare de intoxicatii .

Compusii absorbiti din tubul digestiv ajung intai in ficat , unde sunt metabolizati . Astfel , cantitatea de substanta care va ajunge la nivelul organului tinta va fi mai mica decat cea care a patruns in organism ( biodisponibilitate < 100% ) , dependent de intensitatea gradului de metabolizare . Fenomenul poarta numele de efectul primului pasaj hepatic . De aceea , toxicitatea unei substante dupa administrare orala va fi mai redusa decat dupa administrare intravenoasa . Morfina , de exemplu , sufera un intens effect al primului pasaj hepatic , biodisponibilitatea ei dupa administrare orala fiind de doar 25% .


2.1. Absortia pe cale digestiva

Multe substante toxice patrund in organism pe cale digestiva , prin intermediul alimentelor , ca medicamente sau ca substante otravitoare , ingerate accidental sau intentionat .

Unele substante toxice , cum sunt substantele caustice sau cele iritante , isi manifesta efectele locale , la nivelul tubului digestiv . Altele isi manifesta efectele abia dupa absortie .

Dupa ingerare , absortia poate avea loc de-a lungul intregului tub digestiv :

La nivelul cavitatii bucale - este o cale minora de absortie , datorita timpului scurt de contact al xenobioticelor cu mucoasa bucala . Se absorb la acest nivel alcoolii , cianurile , nicotina , cocaine , nitroglicerina etc.

La nivelul esofagului , absortia este foarte redusa pentru majoritatea substantelor datorita timpului de contact scurt cu mucoasa esofagiana , dar substantele caustice pot produce leziuni grave la acest nivel .

La nivelul stomacului ( pH 1-2 ) se absorb rapid si intens acizii slabi aflati in forma neionizata ( ex. Acidul benzoic ) .

La nivelul intestinului subtire ( pH 6 _ se absorb majoritatea compusilor ce patrund pe cale orala . Bazele slabe , care la pH-ul alcalin al sucului intestinal se gasesc sub forma neionizata ( ex. Aniline ) , sunt absorbite rapid . Absortia substantelor toxice din intestine este favorizata de :

grosimea redusa a mucoasei intestinale unistratificate

suprafata de contact mare oferita de prezenta vilozitatilor si a microvilozitatilor

timpul de contact lung dintre substanta toxica si mucoasa

vascularizatia intense de la acest nivel

prezenta substantelor emulgatoare ( saruruile acizilor biliari care imbunatatesc solubulizarea si dizolvarea in apa a substantelor insolubile )

prezenta la acest nivel a sistemelor de transport specializate .

la nivelul intestinului gros , absortia xenobioticelor este mai putin importanta din punct de vedere toxicologic .


Factori care influenteaza absortia la nivelul tubului digestiv :

pH-ul mediului . Unele toxine ca veninul de sarpe sunt inactivate in stomac deoarece hidrolizeaza la pH acid .

prezenta alimentelor in tubul digestiv . Grasimile prezente in alimente pot facilita absortia substantelor toxice liposolubile . Dar , in general , prezenta alimentelor in stomac intarzie absortia , efecte toxice mult mai intense observandu-se in cazul ingerarii pe stomacul gol .

motilitatea gastro-intestinala .

prezenta enzimelor si a florei microbiene . Unele bacterii din tubul digestiv reduce nitratii si nitrite , care sunt toxici producand methemoglobinemie . Tot sub actiunea unor bacterii din tubul digestiv , nitritii pot reactiona in mediu acid cu amine secundare formand nitroamine cancerigene .

integritatea mucoasei gastro-intestinale .



2.2. Absortia pe cale respiratorie

Se absorb pe cale respiratorie substante toxice gazoase , vaporii substantelor toxice volatile si particulele unor substante toxice lichide sau solide , aflate in atmosfera sub forma de aerosoli .

Absortia are loc in special la nivelul alveolelor pulmonare , fiind rapida si eficienta datorita suprafetei mari a alveolelor ( 100 m2 la om ) si a vascularizatiei foarte bogate la acest nivel .

Se absorb prin difuzie pasiva moleculele mici de gaze ( ex. Monoxidul de carbon ) si moleculele compusilor lipofili aflati sub forma de vapori ( solventii ) . Fiind sub forma neionizata , acestea trec rapid in sange prin epiteliul alveolar foarte fin .

In cazul substantelor toxice solide , absortia depinde de marimea particulelor :

particule mai mari ( 10-30 μm ) sunt retinute de mucoasa nazala , fiind eliminate prin stranut sau prin suflarea nasului .

particulele medii ( 1-10 μm ) sunt retinute in regiunea rino-faringiana sau de-a lungul traheelor , bronhiilor sau bronhiolelor . De aici fie sunt absorbite prin epiteliu , fie sunt dirijate inapoi prin mecanisme mucociliate si eliminate print use sau inghitire .

particulele foarte mici ( < 1 μm ) :

pot penetra prin peretele alveolar ( ex. Particulele de oxid de uranium trec in fluxul sanguine , producand ulterior lezare renala )

pot fi eliminate prin expiratie

se absorb prin fagocitoza ( ex. Fibrele de azbest sunt fagocitate in plaman unde raman si pot cauza fibroza pulmonara sau chiar tumori pulmonare ) .


2.3. Absortia pe cale cutanata

Pielea este o bariera fiziologica in calea patrunderii xenobioticelor in organism . Dar unele substante toxice pot , totusi sa patrunda prin tegumente . Astfel sunt :

unele gaze sau substante volatile ( ex. Monoxidul de carbon , acidul cianhidric )

unii compusi organici ( ex. Alcooli , solventi clorurati )

unele substante minerale , fie direct , fie in urma reactiei cu acizii grasi din sebum ( ex. Saruri de taliu , mercur , plumb , bismuth , ioduri alkaline ) .


Traversarea pielii se poate face :

a) prin epiderma

La nivelul epidermei se afla stratul cornos , alcatuit din celule moarte , aplatizate , ce contin proteine fibroase , cum este keratina , rezistente la actiunea compusilor chimici . Stratul cornos hidratat poate fi strabatut de cantitati mici de compusi polari . Compusii nepolari se pot dizolva si difuza prin matricea lipidica , aflata intre filamentele proteice . Grosimea stratului cornos difera de la o zona la alta a organismului , absortia realizandu-se mai usor la nivel abdominal , unde stratul cornos este mai subtire , decat prin pielea din regiunea palmara sau plantara .

b) prin derm

Dermul este mediul poros , neselectiv si apos . Distrugerea partiala sau totala a stratului cornos determina o crestere neta a absortiei cutanate ( ex. Acizii si bazele produc lezarea stratului cornos ; solventii , ca dimetilsulfoxidul , cresc permeabilitatea dermica ).

c) la nivelul foliculilor pilosi , al glandelor sudoripale sau glandelor sebacee

Aceasta este o cale minora de penetrare a toxinelor , datorita suprafetei mici a pielii care prezinta aceste structuri .

Factorii care influenteaza absortia cutanata sunt : pH-ul pielii , temperature masajului local , integritatea pielii .


2. Absortia pe cale parenterala

Interseaza cazurile de tentative de sinucidere sau supradozari . Viteza de absortie depinde de calea de administrare .

calea intravenoasa ( i.v. ) - substanta toxica este intodusa direct in fluxul sanguine , neexistand practic absortie .

calea intraperitoneala ( i.p. ) - se utilizeaza in experimentele toxicologice . Absortia este rapida datorita vascularizatiei bogate si a suprafetei mari a cavitatii peritoneale .

calea intramusculara ( i.m. ) si subcutanata ( s.c. ) - absortia este mai redusa . Viteza de absortie poate fi modificata influentand fluxul sanguine din zona respectiva . ( ex. Asocierea de substante vasoconstrictoare cum ar fi adrenalina scade viteza de absortie si prelungeste actiunea substantei ) .


3. Distributia

Dup ace este absorbita , substanta toxica este vehiculata de sange sau limfa spre lichidul interstitial si apoi spre celule .

Xenobioticele sunt transportate la nivel sanguine fie dizolvate in plasma , fie legate ( reversibil ) de transportori . Transportorii pot fi :

a) proteine plasmatice , in special albumina ( transporta ionii si moleculele mici ) ;

b) lipoproteine ( transporta moleculele liposolubile care se dizolva practic in componenta lipidica a transportorului ) ;

c) hematii ( ex. Plumbul ) ;

d) leucocite ( pot fagocita particulele insolubile ) .

Distributia xenobioticelor la nivelul tesuturilor si organelor se face diferit , dependent de legarea lor de proteinele plasmatice , de afinitatea lor pentru proteinele tisulare , de gradul de irigare sanguina a organelor si de barierele fiziologice existente .

Legarea de proteinele plasmatice face ca xenobioticul san u poate fi disponibil imediat pentru a trece din sange in spatial extravascular . Proteinele plasmatice au rol atat in transportul , cat si in stocarea xenobioticelor . Legaturile sunt reversibile , astfel ca , eliberat din aceste legaturi , xenobioticul poate sa strabata peretele vaselor sanguine sis a-si exercite actiunea .


Bariera hematoencefalica ( BHE ) este localizata la nivelul peretelui capilar din SNC , fiind constituita din celulele endoteliale capilare aranjate foarte strans unele langa altele , fara spatii intre ele . Aceste celule sunt lipsite de vacuole si au o concentratie scazuta in proteine . De aceea , transportul prin legare de proteine transportoare este minor la nivel cerebral . Penetrarea BHE este dependenta in principal de lipofilia moleculei . De exemplu , metilmercurul , care are character lipofil , patrunde usor in creier si aici isi manifesta actiunea toxica principala . In schimb , sarurile anorganice solubile ale mercurului ( HgCl2 ) , fiind hidrofile , nu pot strabate BHE sin u patrund in creier , manifestandu-si actiunea toxica principala la nivel renal .


Bariera placentara ( BP ) se opune trecerii toxinelor din sangele matern in sangele fetal , asigurand o oarecare protectie fatului , Dar nu este eficienta pentru toate substantele toxice , de aceea se recomanda ca mamele insarcinate sa evite utilizarea medicamentelor si expunerea la alte toxice ( fum de tigare , droguri etc. ) . In general , BP poate fi strabatuta usor de substantele liposolubile ( ex. Anestezice generale , compusi organometalici ) . Fatul , continand un procent mai mare de lipide in comparative cu adultul , poate sa retina aceste substante si , in consecinta , este mai susceptibil decat mama sa dezvolte intoxicatii cu aceste substante . De exemplu , BHE fetala este putin eficienta impotriva patrunderii metilmercurului , care se acumuleaza in creierul fatului .


Localizarea si acumularea ( stocarea ) substantelor toxice in organism

Tesuturile organismului , in functie de afinitatile lor fizico-chimice , pot sa retina o parte din cantitatea de xenobiotic difuzata de sange . Retinerea se numeste :

localizare , cand substanta isi manifesta actiunea toxica principala la nivelul tesutului unde este retinuta . De exemplu , monoxidul de carbon se fixeaza pe hemoglobina , pentru care are o afinitate mai mare decat oxigenul , impiedicand fixarea acestuia si transportul lui in organism ..

acumulare sau stocare , cand retinerea impiedica substanta toxica sa-si exercite actiunea principala . Astfel sunt insecticidele organoclorurate care se depoziteaza in tesutul adipos , dare le isi manifesta actiunea toxica la nivelul SNC . Un alt exemplu este fluorul care actioneaza in principal ca toxic enzimatic si cardiac . Acumulat in oase , el nu isi exercita actiunea principala aici , dar poate induce fragilitate osoasa.

Fractiunea de substanta toxica aflata in organul de stocare este in echilibru cu fractiunea de substanta aflata sub forma libera in plasma si , pe masura ce aceasta din urma este matabolizata sau excretata , din deposit este eliberata o alta cantitate , ceea ce poate mari foarte mult timpul de injumatatire biologica ( t1/2 - timpul in care jumatate din cantitatea de substanta absorbita este eliminate din organism ) .

Locurile majore de stocare sunt :

proteinele plasmatice ( PP ) - pot fixa atat constituienti fiziologici normali , cat si xenobiotice .

proteinele tisulare ( PT ) - afinitatea crescuta a xenobioticelor pentru anumite PT determina fixarea lor preferentiala in anumite organe .

tesutul adipos - poate stoca substante liposolubile ( ex. Insecticide organoclorurate , solventi organici ) prin dizolvare in grasimile neuter ,

tesutul osos - este locul major de stocare al fluorului si plumbului .



5. Eliminarea substantelor toxice din organism

Dupa absortie , distributie si eventual biotransformare , xenobioticele sunt excretate din organism ca atare sau sub forma de metabolite . Eliminarea include toate procesele care conduc la scaderea concentratiei xenobioticului in organism . Aceasta se poate realiza prin biotransformare ( metabolizare ) sau prin excretie .

Principalele cai de excretie a xenobioticelor sunt : calea renala , calea biliara si calea pulmonara . Cai minore de excretie sunt : calea digestiva ( prin fecale , saliva sau suc gastric ) , excretia prin transpiratie si excretia prin lapte .


5.1. Excretia renala se realizeaza prin procese fiziologice utilizate pentru excretia substantelor endogene :

a) filtrarea glomerurala - reprezinta mecanismul principal de eliminare . Capilarele glomerulului renal au pori cu diametrul relativ mare ( 70 nm ) , astfel ca majoritatea xenobioticelor se pot filtra la nivel glomerular , cu exceptia moleculelor cu M > 60000 daltoni sau a celor puternic legate de PP. Rezulta urina primara .

b) reabsortia tubulara - este un mecanism de difuzie pasiva prin celulele tubulare , din urina primara spre compartimentul sanguine . Acest mecanism este caracteristic substantelor cu coeficient de partitie octanol/apa mare ( liposolubile ) si formelor neionizate la pH-ul usor acid al urinei ( ex. Derivatii barbiturici , aspirina etc.) . Moleculele neionizate sunt partial reabsorbite dupa filtrarea glomerulara . Pentru grabirea eliminarii acestor substante se recomanda alcalinizarea urinei . Compusii polari , aflati sub forma ionizata la pH-ul urinei , raman in lumenul tubular si se elimina . Reabsortia tubulara se poate realize si prin transport activ pentru anumite substante toxice .

c) secretia tubulara - unele substante toxice sunt secretate de urina la nivel tubular prin mechanism de transport activ , cu consum de energie si implicarea unor transportori ( ex. Baze organice cu ar fi sarurile cuaternare de amoniu ) .


5.2. Excretia biliara - este calea principala de eliminare a compusilor puternic polari ( anioni sau cationic ) , a metabolitilor si a compusilor cu masa moleculara mai mare de 300 ( ex. Colorantii azoici , hidrocarburile aromatice polinucleare ) . Odata cu bila , acesti compusi se elimina in intestine si apoi sunt excretati prin fecale . Pentru unii dintre ei ( ex. Metabolitii glucuronoconjugati ) este characteristic fenomenul de circuit enterihepatic : sub actiunea florei intestinale , compusul conjugat este scindat si se elibereaza substanta initiala , care se reabsoarbe si ajunge din nou in circulatia sistemica . Circuitul enterohepatic impiedica sau intarzie excretia substantelor prin fecale , prelungind actiunea lor in organism .


5.3. Excretia pulmonara - se elimina preponderant prin plamani compusii care la temperatura corpului se gasesc in stare gazoasa ( monoxidul de carbon , acidul cianhidric ) si lichidele volatile ( alcoolul etilic ) . Eliminarea se face prin difuzie simpla , prin membranele alveolelor pulmonare .


5. Excretia pe cale digestiva

prin sucul gastric sic el intestinal se pot elimina , exclusiv prin difuzie , unele baze sau alcaloizi ( ex. Nicotina , stricnina ) ;

prin fecale se elimina substantele toxice neabsorbite sau care s-au transformat in organism in compusi insolubili , care nu se pot absorbi ( ex. Sulfuri ale metalelor grele ) ;

prin saliva se elimina unele substante hidrosolubile si unele metale . Unele metale formeaza cu hidrogenul sulfurat , rezultat din procesele de putrefactie a resturilor alimentare de la nivel bucal , sulfuri care se depun la nivelul cavitatii bucale sub forma de lizereu ( ex. Lizereul lui Burton din intoxicatia cu plumb ) . Si in acest caz poate sa apara un ciclu salivar , dar de mica importanta , prin reinghitirea substantei excretate in saliva .


5.5. Excretia prin lapte ( pH = 6,5 ) este importanta datorita sensibilitatii crescute a sugarului la actiunea substantelor toxice care se elimina prin lapte sin u liposolubile ( laptele are un continut ridicat in lipide ) , alcooli , nicotina , pesticide organice . Tind sa se concentreze in lapte bazele slabe , in timp ce acizii slabi , aflati in forma neionizata la pH-ul usor acid al laptelui , raman in plasma .



Nu se poate descarca referatul
Acest document nu se poate descarca

E posibil sa te intereseze alte documente despre:


Copyright © 2024 - Toate drepturile rezervate QReferat.com Folositi documentele afisate ca sursa de inspiratie. Va recomandam sa nu copiati textul, ci sa compuneti propriul document pe baza informatiilor de pe site.
{ Home } { Contact } { Termeni si conditii }